JPH10512877A

JPH10512877A - ビスマス化合物

Info

Publication number: JPH10512877A
Application number: JP8522739A
Authority: JP
Inventors: クレイヴネス，ジョー; バーグ，アルネ; アルメン，トルステン; ゴルマン，クラエス; ドローグ，マイケル; ユー，シー−バオ
Original assignee: ニコムドイメージングエイ／エス
Priority date: 1995-01-26
Filing date: 1996-01-26
Publication date: 1998-12-08
Also published as: FI973117A7; US6117412A; NO973459L; DE69620582T2; FI973117L; FI973117A0; EP0805815A1; EP0805815B1; AU4493796A; CA2211873A1; WO1996022994A1; DE69620582D1; CN1177357A; HUP9900428A2; NO973459D0; MX9705609A

Abstract

(57)【要約】ビスマスクラスターおよび／または有機ビスマス化合物からなるコントラスト剤の、診断イメージング、特にＸ線、MRI、超音波およびシンチグラフィーにおける使用。これらのビスマス化合物は、治療において、特に抗微生物剤および抗潰瘍剤としても有用である。新規ビスマス化合物も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】ビスマス化合物本発明は、ビスマスクラスターおよび／または有機ビスマス化合物からなるコントラスト剤の診断イメージング、特にＸ線、MRI、超音波およびシンチグラフィー診断イメージングにおける使用、およびこのようなビスマス化合物を含むコントラスト媒体に関する。また、本発明の他の観点は、これらビスマス化合物の治療における使用、特に抗潰瘍剤としての使用に関する。全ての診断イメージングは、体内の異なる構造からの異なる信号レベルを達成することに基づいている。したがって例えば、Ｘ線イメージングにおいて、所定の身体構造をイメージ中で目視できるようにするには、その構造によるＸ線減衰が、周囲の組織のものと異なる必要がある。身体構造およびその周囲間の信号における違いはしばしばコントラストと称され、身体構造およびその周囲間のコントラストが大きくなればなるほど、イメージの品質が向上し、診断を行なう技術者にとってその価値が高くなるため、診断イメージにおけるコントラスト増強手段に多くの努力がはらわれてきた。さらに、コントラストが大きくなれば、イメージング手法において目視可能にできる身体構造が小さくなり、即ち、増強されたコントラストは、増強された空間的解像度を導くことができる。イメージの診断上の品質は、イメージング手法の固有ノイズレベルに強く依存し、したがって、ノイズレベルに対するコントラストレベルの比が診断イメージングのための効果的な診断上の品質因子を表すことが判る。このような診断上の品質因子における改善を達成することは、長年存在し、かつ未だ重要な目的を残している。Ｘ線および超音波などの技術において、診断上の品質因子を向上させる１つのアプローチは、コントラスト増強材料（コントラスト剤）を造影される身体領域に導入することである。したがって例えば、Ｘ線において、コントラスト剤の初期の例は、それらが分布する身体領域におけるＸ線減衰を増強する不溶性無機バリウム塩であった。より近年、Ｘ線コントラスト剤の分野では、可溶性ヨウ素含有化合物、例えばNyco med AS によって、商品名 Omnipaque（商標）および Visipaque（商標）で市販される化合物等が優勢となってきている。Ｘ線コントラスト剤に関するより最近の研究は、重金属イオンのアミノポリカルボン酸（APCA）キレートに集中しており、多くの身体部位の効果的イメージングにおいて、その身体部位で金属イオンを相対的に高濃度で局在化させることが必要なことが認識され、これを達成するために、２つ以上の分離したキレート化部分を有する物質であるポリキレート化剤を用い得ることが示唆された。従来の技術において、種々のビスマス化合物が、Ｘ線吸収剤として示唆されてきた。他の従来の文献は、診断イメージング、主に MRI における金属キレートの使用に焦点を当てていた。加えて、ビスマス化合物は、治療剤、特に潰瘍などの胃腸疾患の治療において、長い歴史を持っている。H₂-拮抗剤、シメチジンおよびラニチジン等の抗腫瘍剤、より最近にはオメプラゾール、(omeprazole)などのプロトンポンプ阻害剤が開発されたが、腫瘍処置においては未だビスマス化合物が使用されている。今日、胃腸薬として最もしばしば使用されるビスマス化合物は、次硝酸ビスマスおよび次サリチル酸ビスマスである。次硝酸ビスマスまたは水酸化酸化ビスマス硝酸塩 (Bi₅O(OH)₉(NO₃)₄ は、硝酸ビスマスの加水分解によって調製され、特に水に不溶である。これは、通常サスペンジョン（ビスマスのミルク）として使用される。次硝酸ビスマスはまた、ローションおよび軟膏剤として局所に用いられる。次サリチル酸ビスマスまたは塩基性サリチル酸ビスマス (C₇H₅BiO₄)も実際的に水に不溶であり、サスペンジョンまたはタブレットの形態で投与される。次サリチル酸ビスマスを含む製品は、消化不良、吐き気および下痢に対して使用される。抗下痢剤として、これは大腸菌に対して活性が低く、サルモネラ菌に対して良好な活性を示す。幾つかのビスマス化合物は、生物学的に活性であることが知られており、様々な薬剤処方において活性成分として示唆されてきた。有機ビスマス化合物は抗バクテリア剤として、例えば高耐性グラム陰性バクテリアによって起こされる感染（M&T Chem Inc の US 3,466,366）に用いることができ；US 4,153,685（Scheri ng Corp）では、タンパク質型ビスマス錯体が胃腸系内における炎症および感染の処置のために示唆され；BE 809388（Aries R）では、潰瘍制御のためのビスムチルプロスタノエート（bismuthyl prostanoate）誘導体が示唆され；us 3,824, 307（Proceter & Gamble Co）では、抗バクテリア剤および抗菌剤として、フェニルビスマスビス（2-ピリジンチオール）1-オキシドが開示され；ZA 8107456（ Schering Corp）では、３価ビスマス・水可溶性タンパク質、有機酸アニオンおよびアルカリの混合物を含む、抗炎症性および抗潰瘍性ビスマス組成物が開示され；US 4,588,589（Richardson Vicks）では、下痢の処置のために、相乗的処方において他の薬剤と組み合わせる次サリチル酸ビスマスが開示され；WO 89/0321 9（Borody T.J.）では、ジクエン酸トリカリウム-ビスムセート（tripotassium dicitrato-bismuthate）などのビスマス塩を用いた、カンピロバクター・ピロリジス（Campylobacterpyloridis ）感染に伴う非潰瘍性消化不良の処置が開示され；J63225391(Nitto Kasei and Shionogi)では、家禽類の抗コクシジウム剤および殺虫剤として有用な有機ビスマス化合物が開示され；Ep 439453（Capability Services et al.）では、薬理学上許容されるビスマス化合物、および第一および第二の抗生剤または抗細菌剤からなる、Campylobacter pylori 感染に伴う胃腸不全の処置のための薬剤処方が開示され；us 5,008,256（Glaxo）では、ランチジンとビスマスカルボン酸錯体との間で形成される、胃腸不全の処置のための塩が開示され；us 5,273,984（Glaxo）では、H₂-レセプター拮抗剤およびビスマスとカルボン酸との錯体から形成され、胃腸状態およびCampylobacte r pylori に対する活性を有するさらなる塩が開示され；us 5,013,560（Procter & Gamble）では、ビスマス含有薬剤、安息香酸およびソルビン酸、重合体および水からなる、種々の胃腸不全のための経口投薬用サスペンジョンが開示され； US 5,229,418（Glaxo）では、ヘリオバクター・ピロリ（Heliobacter pylori）に対する活性を含む様々な胃腸不全の処置のための、ビスマスカルボン酸錯体を用いたフラン誘導体が開示され；WO 92/01457(Evans B.K.et al.)では、炎症性腸疾患または Heliobacter pylori 感染などの胃腸不全を処置するためのビスマスポリアクレリレート錯体が開示され；GB 2248185（Glaxo）では、様々な胃腸不全を処置するための、ビスマスカルボキシレート錯体を用いたラニチジンの塩およびアルカリ塩が開示され；EP 533281（Glaxo）では、Heliobacter pylori を阻害するための、ランチジンクエン酸ビスマス（rantidine bismuth citrate ）および抗菌剤の使用が開示され；かつ GB 2262036（Glaxo）では、ラニチジンクエン酸ビスマス(ranitidine bismuth citrate)および非ステロイド抗炎症剤の、炎症疾患治療のための処置が開示されている。最後に、WO 95/06053 は、Ｘ線コントラスト剤としての或る置換トリフェニルビスマス化合物を開示している。ここに我々は、或るビスマス化合物が、コントラスト剤として用いた時に特に効果的なコントラスト増強を与えることを発見した。これら化合物の幾つかは、種々の胃腸不全の処置に使用することができる。したがって、本発明の１つの観点は、共有結合性非クラスター型ビスマス化合物を含み、ただしこのビスマス化合物がトリフェニルビスマス化合物である場合には、少なくとも１種の更なる重原子を含むか、または少なくとも１個のフェニル基がそのオルト位の両方において置換されていないか、または少なくとも１個のフェニル基がそのオルト、メタおよびパラ位の少なくとも４つにおいて置換されている、イメージングコントラスト媒体である。このような媒体は、診断イメージング、特にＸ線、MRI、超音波イメージング、およびシンチグラフィーにおけるコントラスト増強に使用することができる。Ｘ線または超音波イメージングのためには、ビスマス化合物は、２個以上の重原子を含み、その少なくとも１個の重原子がビスマスであることが好ましい。明確にするために、用語「重原子」は、ヨウ素原子または49以上の原子番号を有する原子を意味する。 NRI のためには、化合物はビスマスと１個以上の MR 活性原子とを含むであろう。明確にするために、用語「MR活性原子」は、MR 信号に直接的または間接的に影響を与える原子を意味する。典型的な MR 活性原子としては、例えばマンガン、ガドリニウム、ジスプロシウム、鉄およびフッ素などを挙げることができる。本発明は、例えば以下の式 I〜IV: の何れかの生理学的に許容される分子を含む診断イメージコントラスト媒体を提供する。これらの式中、R₁〜R₅は同一であっても異なっていてもよく、ビスマスと、加水分解に対して安定な結合を形成する基として定義される。典型的な R_1- ₅ は、好ましくは１個以上の重原子、好ましくは Bi および I で置換されたアリール基である。ＸはＯ、Ｓまたは NR₆であり、ここに R₆は低級アルキル基、例えば C₁-₄アルキル基、置換低級アルキル基、またはアリール基である。他の観点から見て、本発明は、非共有結合性非クラスター型ビスマス化合物を含み、ただしビスマス化合物が少なくとも１個の更なる重原子を含む診断イメージングコントラスト媒体を提供する。このような非共有結合性非クラスター型ビスマス化合物における更なる重原子は、共有結合または非共有結合で結合していてもよく、例えば、ヨウ素原子であってもよい。この化合物は２個以上の非共有結合ビスマス原子、例えば２または３個のこのような原子、あるいは 10 以上のこのような原子を含んでいてもよい。さらに他の観点から見て、本発明は、式V: (M_mB_nA_p)_xL_y (V) （式中、M_mB_nA_pは多核本体（multinuclear entity）であり、同一であっっても異なっていてもよい各^M はコントラスト増強重金属原子であり、少なくとも１個の M は Bi（好ましくは各 M が Bi）であり、n がゼロでない場合、各 M は少なくとも１個の原子 B に共有結合しており；同一であっても異なっていてもよい各 B は、少なくとも２個の M 原子に、および任意に更なる原子に共有結合しており；同一であっても異なっていてもよい各 A は、M 原子に共有結合した非金属非架橋原子であり；同一であっても異なっていてもよい各 L は、少なくとも１個の Bi 原子に配位結合したリガンドであり； m は２以上の値の正の整数であり； n、p および y は各々ゼロまたは正の整数であり、ただし n および p は同時にゼロではなく； x は正の整数である）の生理学的に許容される多核ビスマス錯体、または生理学的に許容されるその塩を、少なくとも１種の薬理学上の賦形剤とともに含む診断イメージングコントラスト媒体を提供する。更に他の観点から、本発明はまた、ヒトまたはヒト以外の身体のイメージングにおいて使用するコントラスト媒体の製造のための、上記で定義されるようなビスマス化合物の使用を提供する。更に他の観点から、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物、好ましくは哺乳類の身体のイメージを作成する方法であって、上記身体に、生理学的に許容されるコントラスト増強量の上記で定義したビスマス化合物を投与すること、および例えばＸ線、MRI または超音波イメージングまたはシンチグラフィーによって、上記剤が分布する上記身体の少なくともその部分のイメージを生成させることからなるヒトまたはヒト以外の動物の身体のイメージの作成方法を提供する。更に他の観点から、本発明は、上記で定義したビスマス化合物を、少なくとも１種の無菌の薬理学上キャリアおよび賦形剤とともに含む診断イメージングコントラスト媒体を提供する。更なる他の観点から、本発明は、例えば Heliobacter pylori によって引き起こされる胃腸不全を処置する治療剤の製造のための、上記で定義されるようなクラスターおよび共役結合性非クラスタービスマス化合物の使用を提供する。更なる他の観点から、本発明は、例えば Heliobacter pylori によって引き起こされる、ヒトまたはヒト以外の動物、好ましくは哺乳類の胃腸不全を処置する方法であって、上記身体に、生理学的に許容される投薬量の上記で定義したクラスターまたは共有結合性非クラスタービスマス化合物を投与することからなるヒトまたはヒト以外の動物の胃腸不全を処置する方法を提供する。上記で定義したビスマス化合物は、ビスマスを含む重元素を比較的高い濃度で有しているため、コントラスト剤として特に可能性がある。これら化合物の使用により、全体の構造体積に対して高い比率のコントラスト増強原子を達成することができる。したがって、このようにしてコントラスト増強原子の相対的含有量を増加させることによって、同じコントラスト効果を達成するために必要なコントラスト剤の全体的量を減少させ、ひいてはコントラスト剤の可溶性、毒性またはオスモラリティーに伴うか、或いはコントラスト媒体の粘度に伴う問題を減少させることができる。上述したように、本発明のビスマス化合物は２以上のコントラスト増強原子を含むことが好ましい。共有ビスマス分子およびマルチクラスターキレートは、両方とも、コントラスト増強効果を少ししか或いは全く持たずかつコントラスト増強原子をクラスター中に一緒に架橋する架橋原子として作用する更なる原子を含んでいる（これらタイプの構造の更なる例として WO 92/17215 参照）。コントラスト剤中の他の非コントラスト活性原子は、例えば、問題の領域に対するビスマス原子および他のコントラスト活性原子のターゲッティングのための基において、解毒基、可溶化基として作用し、または非コントラスト活性基は、加水分解および代謝に対して共有結合分子またはキレートを安定化するのに役立つ。以上説明したビスマス化合物は、上記で指摘したように、医療イメージングおよびある特定の治療分野において、様々な様式で使用できる。あるビスマス化合物は２以上の様式において活性である。様式の選択は剤のデザインにおいて注意深く考慮されるべきである。例えば、剤を MRI で用いる予定であれば、フッ素などの MR 活性元素および／またはマンガン、ガドリニウムなどの常磁性元素が分子の一部を形成することが好ましい。しかしながら、これらビスマス含有化合物の最も興味深い適用は、Ｘ線イメージングにおけるものである。Ｘ線コントラスト剤として用いるためには、化合物は、ビスマスと、少なくとももう１個の重原子とを含むことが好ましい。好ましいビスマス化合物は、ビスマスに加えて、臭素、ヨウ素、ランタニド、遷移金属または他の金属原子を含んでいてもよい。その例としては、Gd、Ce、Sr、Y、Zr 、Ru、Rh、In、Ta、Nb、Dy、Hf、W、I、Mo、Re、Os、Pb、Ba、Ga、Sn、Hgおよび Tl を挙げることができる。幾つかのビスマス原子および／または幾つかのヨウ素原子を含むビスマス化合物が最も好ましい。各ユニット中の重原子および重原子数の選択は、分子またはクラスター錯体全体の毒性、ユニットのインビトロまたはインビボ（貯蔵寿命）安定性および重原子のＸ線吸収特性などの様々な要因によって決定される。これに関し、原子のＸ線吸収断面積が一般的に原子番号の増加に伴って増加する一方、吸収断面積はそれ自体Ｘ線波長に依存し、かつ光子エネルギーの増加に伴ってＫエッジと称される値（その後減衰が減少する）の少し上まで増加することを記憶しておくべきである。したがって、１つの元素が第二の元素よりも良好なＸ線減衰元素である光子エネルギー範囲があるが、これは、これら範囲外において第二の元素がより良い減衰元素であったとしてもそうである。したがって、本発明に係るビスマス化合物は各々最適光子エネルギー範囲を有し、最適光子エネルギー範囲は、ビスマス化合物を、このような光子エネルギー範囲のＸ線を用いたＸ線イメージング装置による操作に特に適したものとする。しかしながら、２個以上の重元素の原子を含むビスマス化合物を選択することにより、２つ以上の光子エネルギーバンドまたはより広いバンド全体で最適機能を有するＸ線コントラスト剤を作成することができる。本発明に従って使用される化合物は、そのＸ線減衰プロフィールを特定のＸ線源のＸ線照射プロフィールと合致させるように選択できるために、特に興味深い。事実上、本発明は、「調節可能」なＸ線コントラスト媒体を提供する。効率の観点から、ビスマスおよびウラニウムは、全てのＸ線様式（CT、平面Ｘ線および DSA）において、原子当り最高の効率を有する重原子である。上記式 I 〜 IV において、R₁〜R₅は同一であっても異なっていてもよく、ビスマスに対して加水分解に安定な結合を形成する如何なる基であってもよい。典型的な R₁〜R₅基は、例えば、任意に１個以上の重原子、例えば Bi および I で置換されていてもよいアリール基である。細胞外Ｘ線コントラスト剤のためには、R_1-5基は、通常１個以上（好ましくは２個以上）の親水性基で置換されている。このような化合物は、通常低電荷または好ましくは無電荷であるべきである。ビスマスから R_1-5基の１つへの結合は、例えば以下のタイプ：Bi-C、Bi-O、B i-S および Bi-N、であってもよい。これらの結合の幾つかは他のものよりも安定であり、ビスマスの化学に関する文献において、ビスマス分子の安定性はこの結合および置換基の化学的性質に非常によく依存することが知られている（例えば、G．Wilkinson（ed）Comprehensive Coordination Chemistryにおける第28章；Gmelin Handbuch der Anorganischen Chemie第47巻；L.D.Freedman and G．O ．DoakのChem．Rev（1982）82 15-57；Methoden der Organischen Chemie（Houb en-Weyl）第XIII/8巻；Comprehensive Organometallic Chemistry 第13章；Kir k-Othmer: Encyclopedia of Chemical Technology 第３巻p 921-936 参照）。或るトリアルキルビスマス化合物は、加水分解に非常に不安定であることが知られているが、我々は、トリアリールビスマス化合物が加水分解に対して驚くほど安定であることを示した：水性（25%）テトラヒドロフランに溶解したトリフェニルビスマスは、還流下多くの日数の間安定である。R_1-5基が Bi-c 結合を形成する場合、一般的にはアリール基が好ましい。少なくとも１個の R_1-5基がアリール基または置換アリール基であるべきである。ここで、用語「アリール基」は、全ての芳香族炭化水素環系または芳香族復素環系を意味する。典型的な環系としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インデン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、フルオランテン、アセフェナントリレン、アセアントリレン、トリフェニレン、ピレン、クリセン、ナフタセン、プレイアデン、ピセン、ペリレン、ペンタフェン、ペンタセン、テトラフェニレン、ヘキサフェン、ヘキサセン、ルビセン、コロネン、トリナフチレン、ヘプタフェン、ルビセン、コロネン、ヘプタセン、ピラントレン、オバレン、フラン、チオフェン、チアントレン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピラジジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリジン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサキン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、β_- カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、イソクロマン、クロマン、インドリンおよびイソインドリンなどを挙げることができる。可能性のあるアルキル基は、置換または非置換両方の低級および高級アルキル基、アルコキシ基、ポリアルコキシ基およびアルキルアリール基、または他の如何なる基をも包含する。 R_1-5基は、コントラスト活性元素またはコントラスト活性基および他の非コントラスト活性元素または基で置換されていてもよい。典型的なコントラスト活性元素は前に挙げられている。Ｘ線イメージングに最も好ましいコントラスト活性元素は、ヨウ素およびビスマスである。他の置換としては、フッ素、塩素、臭素、アルキル、アルコキシを例示でき、置換アルキル基としては、例えばヒドロキシアルキル基またはポリヒドロキシアルキル基を例示でき、置換アルコキシ基としては、例えばヒドロキシアルコキシ基またはポリヒドロキシアルコキシ基を例示でき、アミドとしては、置換アミド、例えば-NAcR₆および-CONR₇ R₈（式中、Ac はアシル基であり、同一であっても異なっていてもよい R₆〜R₈は、低級アルキル、C_1-4ヒドロキシアルキル基、カルボキシ-またはアミノ-C_1-4- アルキル基を表すか、または R₇および R₈の両方が一緒に、-CH₂CH₂NR₉CH₂CH₂- （式中、R₉は、例えば任意にヒドロキシル基、カルボニル基、アリール基またはアミノ基で置換された C_1-4アルキル基である）などの環状基を表す）などを例示できる。特に便利には、多核ビスマス錯体は、EDTA または他の APCA を含むそのキレート錯体として存在する。このようなキレート錯体は、重金属イオンの放出に関して極めて安定である。錯化部分が持つ電荷は、もし完全でなければ実質的に、錯化された全体のそれとバランスしていることが特に好ましく、APCA キレート化剤のためには、これは、例えば１以上のカルボキシル部分の省略、入替えまたは不活性化（例えば、エステルまたはアミド形成による）にて容易に達成できる。多くの好適なキレート化剤が広く知られており、文献、特に重金属解毒剤、二機能キレート化剤およびキレート由来コントラスト剤に関する文献で説明されており、例えば、WO-A-89/00557（Berg）およびこれで言及される書類およびこれに添付されるサーチレポートで言及される書類、US-A-4647447(Gries)、US-A-48 26673(Dean)、EP-A-230893(Felder)、EP-A-217577(Frincke)、US-A-4652519(War shawsky)、US-A-4687659(Quay)、および多くの Nycomed AS、Salutar Inc、Sche ring AG、Squibb、Bracco、Mallinckrodt、Dow および Guerbet による他の最近の特許公開公報で説明される化合物を例示できる。ポリアミン、特に直鎖状または環状ポリアミン、例えばエチレンジアミン、1, 4,7-トリアザシクロノナンおよびシクレンなどをキレート化剤として用いることができ、一般的に、APCA、特に DTPA、EDTA およびこれらの誘導体、および WO- A-89/00557 で定義されるような他の環状または非環状 APCA が好ましい。適切なキレート化剤の例としては、下記式の化合物：およびこれら窒素ドナー由来リガンドのリン類似体を挙げることができる。 NTA、IDA、EDTA、HEDTA、DTPA、DTPA-BMA、HEDDA、TTDA、EDTA-BMA、TBEDDA、 MEEDDA、TTHA、EDDA、EHPG、PDTA、CHDTA、HPDTA およびトリアザシクロノナンモノ酢酸などのキレート化剤を例示でき、特に PDTA および EDTAが興味深い。特に好ましいキレート化剤としては、シクレン、EDTA、DTPA、DOTA、DO3A、HP -DO3A、DTPA の6-オキサおよび6-チア類似体、およびこれらのアミド、例えば D TPA-BMA および DTPA-BMO（6-カルボキシメチル-3,9-ビス（モルフォリノカルボニルメチル）-3,6,9-トリアザウンデカンジオイックアシド（そのGd(III)キレートはときどきガドペナミドと称される）を例示できる。キレート化剤が巨大分子に結合される場合、これは便利には如何なる組織、器官または細胞ターゲッティング巨大分子、例えばタンパク質、抗体または抗体フラグメントであってもよく、あるいは生物学的に比較的不活性な材料、ポリサッカライドまたはポリ糖アルコール、例えばデキストランまたはスターチなどであってもよい。このような巨大分子は、コントラスト剤に関する最近の文献に、広範に議論されている。本発明で用いられるビスマス化合物は、イオン性であってもよく、またはより好ましくは合計電荷を持っていなくてもよく、最も好ましくは化合物は非イオン性である。さらに、これらは水可溶性であってもよく、さほど好ましくはないが、水不溶性であってもよい。水中で低い可溶性を示す化合物は、肝臓、腎臓、リッパ管血液プールおよび胃腸系のイメージングに用いることができる。水可溶性巨大分子ビスマス化合物（mw〉20000）は、血液プールＸ線コントラスト剤として用いることができる。何れの必要な対イオンも、生理学的に許容されることが勿論最も好ましい。治療上活性なビスマス剤に対する生理学的に許容される対イオンの範囲は、勿論薬学者にとって公知である。好適な対イオンとしては、例えば、プロトン、アルカリおよびアルカリ土類金属イオン、例えばナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムなど、および亜鉛、アンモニウムおよび有機陽イオン（例えば、有機アミン陽イオン、ヨウ素化有機アミン陽イオン、四級アンモニウム、ピリジニウム、メグルミン、アルキルアンモニウム、ポリヒドロキシ-アルキルアンモニウム、塩基性プロトン化アミノ酸等）、遷移金属錯体陽イオンおよび有機金属陽イオンなどを例示できる。また、好適な対イオンとして、例えばハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物および I₃ ^-など）も例示できる。本発明は、また新規な共有結合性非クラスター型ビスマス化合物を提供し、ただしこのビスマス化合物はトリフェニルビスマス化合物である場合には、少なくとも１種の更なる重原子を含むか、または少なくとも１個のフェニル基がオルト、メタおよびパラ位の少なくとも４つにおいて置換されており、分子が全体として少なくとも１個のヒドロキシ基またはカルボキシル基を含んでいる。好ましくは、この化合物は、更に少なくとも１個の共有結合ビスマス原子または少なくとも１個の供給結合ヨウ素原子を含んでいる。このように本発明は、式Ｉの新規ビスマス化合物を提供し、この式Ｉは以下のように表すことができる。式(Ia)〜(Ih)中の R_A-Kは、同一であっても異なっていてもよい。典型的な R_A-K 基は、例えば -COOH、-NHCOCH₃、-N(Me)COCH₃、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₂OH、-CON HCH₂CONHCH₃、-NHCOCHOHCH₃、-NHCOCH₂OCH₃、-CONHCH₂CHOHCH₂OH、-CON(Me)CH₂C HOHCH₂OH、-CONHCH(CH₂CH₂OH)₂、-CONHCH(CH₂OH)₂CHOHCH₂OH、-CONHCH(CH₂OH).C HOH.CHOH.CH₂OH、-OCH₂CH₂OH、-NHCOCH₂OH、-CH₂OH および N(COCH₂OH)(CH₂CH₂O H)であってもよい。本発明は、また式 II の新規ビスマス化合物を提供し、この式 II は以下のように表すことができる。式(IIa)〜(IIb)中の R_A-R_Dは、同一であっても異なっていてもよく、典型的な R_A -R_D基は、前に挙げられている。BG は如何なる架橋基であってもよい。本発明の化合物において、リンカー基 BG は、便利には、炭素、窒素、酸素またはイオウ原子を含む１、２または３員鎖、例えば O、S、Nまたは C の一個原子鎖、 NN、NC、NS、CC または CO の二個原子鎖、または NCN、OCN、CNC、OCO、NSN、CSN、COC、OCC または CCC の三個原子鎖であり、例えば：酸素原子、または NR¹、CO、SO₂または CR₂ ¹基； COCO、CONR¹、COCR₂ ¹、SOCR₂ ¹、SO₂NR¹、CR₂ ¹CR₂ ¹、CR₂ ¹NR¹または CR¹ ₂O基； NR¹CONR¹、OCONR¹、CONR¹CO、CONR¹CR¹ ₂、OCOO、CR¹ ₂OCR¹ ₂、OCR¹ ₂CO、CR¹ ₂CONR¹ 、CR¹ ₂CR¹ ₂CR¹ ₂、COCR¹R¹CO、CR¹ ₂NR¹CR¹ ₂、CR¹ ₂SO₂NR¹、CR¹ ₂OCO、または NR¹ SO₂NR¹基であり；式中、R¹は、水素または任意にヒドロキシ、アルコキシ、オキサまたはオキソ基で置換された C_1-6アルキルまたはアルコキシ基（例えばポリヒドロキシアルキル、ホルミル、アセチル、ヒドロキシル、アルコキシまたはヒドキシアルコキシ基等）であり、炭素に結合する R¹はヒドロキシル基であってもよい。有利には、BG 基は対称形ではない。これは、例えば対称形鎖の非対称置換（例えば、NHCONR¹のように置換された N-C-N 等）、または非対称鎖の選択（例えば、OCONR¹のように置換された OCN 等）によって達成することができる。特に、リンカー基 BG が極性であること、および親水性であることが好ましい。架橋基の他の例としては、-NHCO(CH₂)_nCONH-、-NHCO-(CH₂OCH₂)_n-CONH-、 NHCOCH₂(CH₂OCH₂)_nCH₂CONH-、-CONHCH₂-(CHOH)_nCH₂NHCO-、-NH(AC)CH₂(CHOH)_nCH₂ N(AC)- および -NHCOCH₂CH₂SCH₂CH₂CONH-（式中、ｎは１〜６の整数である）を例示できる。本発明は、更に式 III の新規ビスマス化合物を提供し、この式 III は以下のように表すことができる。各分子中（例えば IIIa 中）のR_A-Rc基は、同一であっても異なっていてもよく、典型的な R_A-R_c 基は上述した通りである。本発明は、また式 IV の新規ビスマス化合物を提供し、この式 IV は以下のように表すことができる。各分子中（例えば IVa 中）の R_A-R_c基は、同一であっても異なっていてもよく、典型的な R_A-R_c基は上述した通りである。式Ｖのビスマス化合物は、例えば以下のコアによって表すことができる。ビスマス化合物は、安価かつ容易に入手しうるビスマス塩から調製することができる。共有結合ビスマス化合物の一般的な合成は、ビスマス化学に関する上記引用文献に詳しく説明されている。したがって例えば、式Ｉのビスマス化合物は、塩化ビスマス（III）から以下のように合成できる。式 II のビスマス化合物は、例えばトリヨウ化Ｘ線コントラスト剤誘導体およびビスマスオキシクロライドから以下のようにして合成できる。式 III のビスマス化合物（ビスマス酸化数５を有する）は、式Ｉのビスマス化合物をハロゲン化し、続いてグリニアル反応で、または他の有機金属試薬、例えばリチウム塩を用いて、以下に示すように調製できる。式 IV のビスマス化合物は、ジクロライドから、以下のように調製することができる。ヒトまたは動物の患者に投与するために、ビスマス化合物は、便利には、薬理学上または動物学上の担体または賦形剤とともに処方される。本発明のコントラスト媒体は、便利には、薬理学上または動物学上の処方助剤、例えば安定剤、酸化防止剤、オスモラリティー調節剤、緩衝液、pH調節剤、着色剤、香料、粘度調節剤などを含むことができる。これらは、非経口または小腸内投与、例えば、注射または注入または外部排泄管を有する体腔、例えば胃腸管、膀胱および子宮等内への直接的投与などに適した形態であり得る。したがって、本発明の媒体は、注射用水などの生理学的に許容されるキャリヤ媒体中のディスパージョンが一般的には好ましいものの、従来の薬理学上の投与形態、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル、粉末、溶液およびサスペンジョンであり得る。媒体が非経口投与のために処方される場合、ビスマス化合物を組み入れるキャリア媒体は、好ましくは等張性または幾らか高張性であることが好ましい。さらに、非経口投与のための媒体は、少量、例えばビスマス化合物に対して0.01〜10モル% の遊離キレート化剤または弱キレート錯体を、生理学的に許容されるキレート化種（例えば Ca⁺）とともに含んでいてもよく；またナトリウム塩またはカルシウム塩を少量加えることも有利である。Ｘ線イメージングに用いるためには、本発明の媒体は、一般的に１ミリモル／リットル〜５モル／リットル、好ましくは 0.1〜２モル／リットルの重原子含有量を有している。一般的に、0.05〜2.0 ミリモル／kg、例えば 0.5〜1.5 ミリモル／kgの投与量は十分なコントラストを提供するのに十分であるが、通常 0.8〜 1.2 ミリモル／kgが好ましい。シンチグラフィーのためには、放射性種の投与量は、一般的には、非常に低いであろう。ビスマス化合物が組み込まれた重合体（例えば、ビスマス化合物が重合体分子に結合している）は、医療カテーテルにおいて使用できる。したがって、要約すれば、本発明は、コントラスト増強重金属原子または常磁性金属原子で占められる分子体積の相対的比率を増加させることによって、コントラスト媒体効率を増強できる特に効果的な手段を提供する。このことは、特にＸ線コントラスト媒体のために、現在では普通のＸ線コントラスト媒体のヨウ素よりも高いＫエッジ値の原子を効果的に使用することを可能とする。以下の非限定的実施例（特に断らないかぎり、全ての比率およびパーセントは重量であり、全ての温度はセシウス度である）によって、本発明をさらに説明する。中間体１ 4- ブロモ-1-(2,5-ジメチルピロロ）ベンゼン表題化合物は、J ．Chem Soc Perkin Trans I（1984）2801 中のBruekelman et al に従って製造した。中間体２ 2-(4- ブロモフェニル)-4,4-ジメチル-2-オキサゾリン 4-ブロモ安息香酸（25.32 g，126 mmol）および塩化チオニル（54 ml）を、ベンゼン（250 ml）中還流下で24時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、形成された生成物、4-ブロモベンゾイルクロリドを蒸留により精製した。収量23.30 g( 88%)、b.p．82〜84℃（1 mmHg）。 4-ブロモベンゾイルクロリド（20.02 g，91 mmol）を、ジクロロメタン(180 m l)中で溶解し、ジクロロメタン（90 ml）中の2-アミノ-2- メチル-1- プロパノール（19.20 g，216 mmol）溶液を周囲温度にて滴下して加えた。混合物を24時間周囲温度で攪拌した後、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。塩化チオニル（90 ml）を滴下して加え、混合物を30分間周囲温度で攪拌した。過剰の塩化チオニルを減圧下で除去し、残留物を水性 HCl溶液（5%，500 ml）に添加した。この溶液をエーテル（2 x 100 ml）で洗浄し、水性 NaOH（50%）を pH ⁹まで添加した。この塩基性溶液をエーテル（3 x 100 ml）で抽出し、集めたエーテル溶液を水（50 ml）および飽和水性 NaCl 溶液で洗浄した。乾燥（MgSO₄）させたエーテル溶液を蒸発させて、蒸留により表題化合物を単離した。収量 14.14 g(61%)、b.p ．128〜130 ℃（1 mmHg）。中間体３ 1,2- ビス（ジメチルシリル）ベンゼン乾燥テトラヒドロフラン（25 ml）中の1,2-ジブロモベンゼン（9.37 g，40mmo l）を、乾燥テトラヒドロフラン（150 ml）中のジメチルクロロシラン(7.67 g， 81 mmol)、マグネシウム（2.00 g，82 mmol）およびヨウ素の結晶１箇の攪拌溶液に滴下して加えた。この混合物を4 時間還流下で加熱し、水性HCl(100 ml，2 M)、それから水（3 x 50 ml）で洗浄した。有機溶液を乾燥(MgSO₄)し、溶媒を蒸発し、蒸留により表題化合物を単離した。収量 3.87g（50%）、b.p．54〜56℃、 Rf: 0.69（シリカ、ヘキサン：エーテル = 1:1）、 MS(EI)：194（M⁺）。中間体４ 4- ブロモ-N,N-(1,2-ビス（ジメチルシリル）ベンゼン）アニリンフッ化セシウム（2.19 g，14.4 mmol）を、1,3-ジメチル-3,4,5,6- テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン(60 ml)中の1,2-ビス（ジメチルシリル）ベンゼン（中間体３）（3.90 g，20 mmol）の攪拌溶液に周囲温度で添加した。この混合物を4 時間 120℃で攪拌した。冷却した反応混合物をヘキサン/エーテル（60 ml，1:1 ）に注ぎ、pH 7 のリン酸緩衝液（3 x 10 ml）で洗浄し、乾燥(MgSO₄)した。溶媒を減圧下で蒸発し、残留物をメタノール/エーテルより再結晶した。収量：1.5 8 g（27%）、MS(EI): 361/363。中間体５ 4- ブロモ- ベンジルアルコールのジメチル-t- ブチルシリルエーテルジメチル-t- ブチルシリルクロリド（9.58 g，65 mmol）を、乾燥ジメチルホルムアミド(50 ml)中の4-ブロモベンジルアルコール（10.0 g，53 mmol）およびイミダゾール（9.02 g，133 mmol）溶液に添加した。この混合物を周囲温度で10 時間攪拌した。エーテル（25 ml）および水（25 ml）を添加し、相の分離後、有機相を水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発させた。収量 14.3g（90%）。実施例１トリフェニルビスマス懸濁物ヒト血清アルブミン（HSA）（3 g）を蒸留水（150 ml）中で溶解させる。この溶液を、孔径 0.45 ミクロンのメンブランフィルタを通してろ過する。96%エタノール（25.0 ml）中のトリフェニルビスマス（Fluka）（1.0 g）のろ過溶液（0 .22 ミクロン）を、激しく攪拌しながら、長時間かけて HSA溶液にゆっくりと添加する。形成したミクロ粒子を遠心分離し、繰り返し洗浄する。この粒子を、滅菌ろ過した注射液用の等張性 0.9% 塩化ナトリウム/水（100ml）中で、均一の懸濁が達成されるまで激しく攪拌しながら分散させる。実施例２注射前に水に溶解させるためのトリス(4- カルボキシフェニル)ビスマス三ナトリウム塩を含有する凍結乾燥粉末トリス(4- カルボキシフェニル)ビスマスは、Supniewski，J．in RocnikiChem 6 （1926）97 に従って製造し、この化合物（5.0 ｇ）を三当量の水酸化ナトリウムを添加することで水に溶解させる。この溶液を50 ml バイアルに満たし、凍結乾燥する。テトラヒドロフラン(20.0 ml)中のドデカフルオロジビスマトリプチセン(0.6 g)のろ過溶液を、水性 HSA/プロピレングリコール溶液に、激しく均一化しながら、ゆっくりと添加する。形成された微粒子を遠心分離し、繰り返し洗浄した後、この粒子を塩水(5.3 m l)中の 0.05% ポリソルベート 80 の滅菌溶液中で分散させる。 (二つのビスマス原子を含む安定化合物)実施例４トリス(4- ヒドロキシメチルフェニル)ビスムチントリメチルシリルクロリド（1.9 ml，15 mmol）を、トルエン（25 ml）およびピリジン（2 ml）中の4-ブロモベンジルアルコール（2.0 g，11 mmol）の攪拌溶液に 0℃で滴加した。この攪拌混合物を、３時間かけて周囲温度まで加熱した。反応混合物をろ過し、有機溶液を蒸発し、純粋な4-ブロモベンジルトリメチルシリルエーテルを得た。このシリルエーテルは、蒸留によりさらに精製することができる(b.p．73℃、0.1 mmHg)。蒸留後の収量：1.49 g(50%)。実施例４トリス(4- ヒドロキシメチルフェニル)ビスムチントリメチルシリルクロリド（1.9 ml，15 mmol）を、トルエン（25 ml）およびピリジン（2 ml）中の4-ブロモベンジルアルコール（2.0 g，11 mmol）の攪拌溶液に 0℃で滴加した。この攪拌混合物を、３時間かけて周囲温度まで加熱した。反応混合物をろ過し、有機溶液を蒸発し、純粋な4-ブロモベンジルトリメチルシリルエーテルを得た。このシリルエーテルは、蒸留によりさらに精製することができる（b.p．73 ℃、0.1 mmHg）。蒸留後の収量：1.49 g(50%)。テトラヒドロフラン(10 ml)中の上記シリルエーテル（1.49 g，5.5 mmol）を、数箇のヨウ素結晶を含んだテトラヒドロフラン(20 ml)中のマグネシウム切削粉（0.13 g，5.5 mmol）の攪拌混合物に滴加した。この混合物を全てのマグネシウムが溶解するまで還流下加熱した。臭化ビスマス（III）（0.62 g，1.4 mmol ）を除々に添加し、反応混合物を2 時間加熱・還流した。冷却した混合物をセライト栓を通してろ過した後、乾燥フッ化テトラブチルアンモニウム(1.46 g，5.6 mmol)を0 ℃で添加した。この攪拌反応混合物を2 時間かけて室温まで加熱した後、溶媒を蒸発させた。クロロホルム（20 ml）および水(10 ml)をこの残留物に添加し、表題化合物を白色結晶性物質として沈澱した。生成物をクロロホルムで洗浄した。収量 0.22ｇ（30%）、m.p．> 300℃。実施例５トリス(4- ヒドロキシフェニル)ビスムチントリメチルシリルクロリド（11 ml，87 mmol）を、トルエン（25 ml）およびピリジン(20 ml)中の4-ブロモフェノール（10.0 g，58 mmol）の攪拌溶液に0 ℃ で滴加した。この攪拌混合物を3 時間かけて周囲温度まで加熱した。反応混合物をろ過し、有機溶液を蒸発させ、純粋な4-ブロモフェニルトリメチルシリルエーテルを得た。このシリルエーテルは、蒸留によりさらに精製することができる（b.p．122℃，20 mmHg）。蒸留後の収量：13.70 g（75%）。テトラヒドロフラン(25 ml)中の上記シリルエーテル（13.70 g，43 mmol）を、数箇のヨウ素結晶を含んだテトラヒドロフラン(25 ml)中のマグネシウム切削粉(1.06 g，43 mmol)の攪拌混合物に滴加した。この混合物を全てのマグネシウムが溶解するまで還流下加熱した。臭化ビスマス（III）（4.82 g，11mmol）を除々に添加し、反応混合物を２〜３時間加熱・還流した。冷却した混合物をセライト栓を通してろ過した後、乾燥フッ化テトラブチルアンモニウム(11.5 g，44m mol)を0 ℃で添加した。この攪拌反応混合物を2 時間かけて室温まで加熱した後、溶媒を蒸発させた。クロロホルム（20 ml）および水(10 ml)をこの残留物に添加し、表題化合物を白色結晶性物質として沈澱させた。生成物を冷クロロホルムで洗浄した。収量 1.59ｇ（22.5%）、mp〉300℃。実施例６トリス(4-(2,5-ジメチルピロロ)フェニル)ビスムチンヘキサン中のn-ブチルリチウム（13.5 ml，1.5 M，20 mmol）を、テトラヒドロフラン(75 ml)中の4-ブロモ-1-(2,5-ジメチルピロロ)ベンゼン（中間体１）（ 5.0 g，20 mmol）の攪拌溶液に、-78 ℃で乾燥アルゴン雰囲気下で滴加した。10 分後、溶液を-30 ℃まで加熱した後、テトラヒドロフラン（10 ml）中の臭化ビスマス（III）（2.15 g）の溶液を滴下して加えた。この混合物を室温まで加熱する間2.5 時間攪拌し、ろ過し、有機溶液を蒸発させた。残留物をベンゼンより再結晶した。収量 2.40 ｇ（70%）、白色結晶性物質、m.p．〉300℃（分解した）。実施例７トリス(4-(4,4-ジメチル-2- オキサゾリン)フェニル)ビスムチン乾燥テトラヒドロフラン(75 ml)中に溶解した2-(4- ブロモフェニル)-4-ジメチル-2- オキサゾリン（中間体２）（13.93 g，55 mmol）を、テトラヒドロフラン（100 ml）中のマグネシウム切削粉（1.34 g，55 mmol）および１箇のヨウ素結晶の懸濁物に滴下して加えた。この反応混合物を、全てのマグネシウム切削粉が溶解するまで攪拌した。この混合物を周囲温度でもう１時間攪拌した後、乾燥テトラヒドロフラン（10 ml）中の臭化ビスマス（III）（6.34 g，13.8 mmol）を滴下して加えた。反応混合物を55℃でアルゴン雰囲気下で終夜攪拌した後、セライト栓を通してろ過し、氷水（200 ml）に添加した。この混合物を酢酸エチル（3 x 100 ml）で抽出し、集めた有機相を乾燥（MgSO₄）し、蒸発し、残留物質を酢酸エチルを用いたシリカのフラッシュクロマトグラフィにかけた：収量 7.4 8 g（72%）、Rf: 0.25（シリカ、酢酸エチル）、白色結晶性物質 m.p．233〜 23 4℃。実施例８トリス(4- ブロモフェニル)ビスムチンヘプタン中の n- ブチルリチウム（2.7 M，9.25 ml，50 mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン（250 ml）中の1,4-ジブロモベンゼン（5.90 g，50 mmol）の溶液に、乾燥アルゴン雰囲気下-78 ℃で滴加した。この混合物を1 時間-78℃で攪拌した。乾燥テトラヒドロフラン(20 ml)中の臭化ビスマス（III）（2.92 g， 12.5 mmol）溶液をゆっくりと添加し、混合物を終夜攪拌した。セライト栓を通してろ過した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン :ヘキサン（ 20:80）を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけた: 収量: 3.0 5 g(72%)、Rf: 0.40（シリカ、ジクロロメタン :ヘキサン(20:80)。実施例９トリス(4- エチルオキシカルボニルフェニル)ビスムチンヘプタン中の n- ブチルリチウム（4.89 ml，2.7 M，13.2 mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン(40 ml)中のトリス(4- ブロモフェニル)ビスムチン（実施例８から）（2.71 g，4 mmol）溶液にアルゴン雰囲気下-78 ℃で滴下して加えた。この混合物を終夜攪拌した後、セライト栓を通してろ過し、水（50 ml）に注いだ。混合物を酢酸エチル（3 x 50 mｌ）で抽出し、集めた有機溶液を乾燥（MgSO₄ ）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。白色粉末をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、1.03 g（52%）の表題化合物を白色結晶性粉末として得た。実施例１０トリス(4- ヒドロキシフェニル)ビスムチンジブロミド臭素（3 mmol，0.16 ml）を、メタノール(25 ml)中のトリス(4- ヒドロキシフェニル)ビスムチン（実施例５）（1.5 g，3 mmol）の攪拌混合物に0 ℃で滴下して加えた。この混合物を1 時間周囲温度で攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロロホルムで洗浄し、表題化合物を白色結晶性物質として単離した。収量 1.20 g（62%）。実施例１１トリス(3,5- ジヨード-4- ヒドロキシフェニル)ビスムチンジブロミドベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨーデート（Kajigaeshi et al.,Ch em Lett ．（1987）2109 に従って製造した）（3.49 g，10 mmol）および炭酸水素ナトリウムを、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（30 ml，2:1）中のトリス(4- ヒドロキシフェニル)ビスムチンジブロミド（実施例１０）（1.0 g， 1.54 mmol）溶液に周囲温度にて添加した。この混合物を24時間室温で攪拌した。エーテル（100 ml）を添加し、沈澱物を有する有機溶液を水で洗浄し、表題化合物を白色結晶性粉末として単離した。収量 0.43 g（20%）。MSは m/e 209（Bi ）のピークを示した。実施例１２Ｘ線血液プールイメージング用の BiDTPA-アミノエチルデキストラン DTPA のビスアンヒドリド（3.25 g）（DTPA から J ．Pharm．Sci．64（1975）70 4 の Eckelman に従って製造した）を、乾燥ジメチルスルホキシド（400ml）中のアミノエチルデキストラン（MW 80,000，5.0g）に周囲温度で除々に添加した。この混合物を20時間同じ温度で攪拌した後、水（700 ml）を添加した。pH値を 5.5 に調節し、水（50 ml）中の硝酸ビスマス（III）五水和物(4.58g，10 mmol )溶液を添加し、pH値を 4.8 に調節し、溶液を 0.9 %(w/v)NaCl に対して一週間透析した。水溶液を蒸発させ、生成物を真空下50℃で乾燥した。収量：7.2ｇ、6 .0 % のビスマスを含む白色固体物質。実施例１３ 18-[ ｛3-(2- カルボキシブチル)-2,4,6-トリヨードフェニル｝アミノ]-3,6,9-トリス(カルボキシメチル)-11,18-ジオキソ-3,6,9,12-テトラアザオクタデカン酸のビスマス（III）キレート上記のキレート剤（WO94/27644に従って製造される）（20.3 g，0.02 mol）を水（800 ml）に溶解する。沈澱してすぐの水酸化ビスマス（0.02 mol）（硝酸ビスマス五水和物および水酸化ナトリウムより製造される）を添加し、この混合物を100 ℃で24時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を白色結晶性物質として単離する。実施例１４トリス(2,4,6- トリメチルフェニル)ビスムチン化合物は、 Matano et al. ， Bull Chem Soc ．Jpn，65 3504（1992）に従って製造した。収量：77% 。実施例１５トリス(2,4,6- トリメチルフェニル)ビスムチンジクロリド塩化チオニル（1.48 g，11 mmol）を、ヘキサン（100 ml）中のトリス(2,4,6- トリメチルフェニル)ビスムチン（実施例１４）（5.66 g，10 mmol）溶液に周囲温度で添加した。この混合物を１時間攪拌し、沈澱した生成物を単離し、エタノールより再結晶した。収量：5.70 g(90%)。実施例１６トリフェニルビスムチンジフロリド化合物は、 Challenger および Wilkinson, J. Chem Soc ．121: 91（1922）に従って製造した。収量：75% 。実施例１７トリ(2,6- ジメチルフェニル)ビスムチンエーテル（15 ml）中の2-ブロモ-m- キシレン（9.25 g，50 mmol）を、エーテル（20 ml）中のマグネシウム（1.22 g，50 mmol）および数箇のヨウ素結晶の攪拌懸濁物に0 ℃で滴加した。グリニャール試薬が形成されたとき（4時間）、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。塩化ビスマス（3.15 g，10mmol）を添加し、この混合物を10時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、エーテル（3 x 20ml）で抽出した。集めた有機相を乾燥（ MgSO₄）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。表題化合物をエタノールより再結晶した。白色固体、収量：1.81 g(35%)。実施例１８ 1,2- ビス(ジメチルシリル)ベンゼンで保護したトリス(4- アミノフェニル)ビスムチンヘキサン中のn-ブチルリチウム（2.50 ml，1.6 M，4 mmol）を、テトラヒドロフラン中の4-ブロモ-N,N-(1,2-ビス(ジメチルシリル)ベンゼン)アニリン(中間体４)（1.45 g，4 mmol）の攪拌溶液に-78 ℃で滴下して加えた。この混合物を1 時間攪拌し、テトラヒドロフラン（10 ml）中の臭化ビスマス(0.45 g，1 mmol) 溶液を添加し、反応混合物を終夜攪拌した。この混合物をリン酸緩衝液 pH 7（5 0 ml）に注ぎ、水相をクロロホルム（3 x 50 ml）で抽出し、集めた有機相（テトラヒドロフランおよびクロロホルム）を乾燥(MgSO₄)し、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をヘキサン/エーテルから再結晶し、白色結晶性物質として単離した。収量：0.60 g(57%)。実施例１９ビストリメチル-t- ブチルエーテルとしてのビス(4- ヒドロキシメチルフェニル )ビスマスブロミド三臭化ビスマス（0.95 g，2.1 mmol）を、テトラヒドロフラン（25 ml）中のシリルエーテル（中間体５）（5.62g，6.4mmol）の溶液に周囲温度で添加した。この攪拌混合物を終夜還流し、溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル 8:1）で精製した。収量 1 .59 g（35%）。実施例２０ジメチル-t- ブチルシリルエーテルとしてのp-フェニレン-ビス(ジ(4- ヒドロキシメチルフェニルビスムチン) ヘキサン中のn-ブチルリチウム（1.51 ml，1.6 M，2.4 mmol）を、テトラヒドロフラン（15 ml）中の1,4-ジブロモベンゼン（0.26 g，1.1 mmol）の攪拌溶液に-78 ℃で滴加した。この混合物を1.5 時間攪拌し、テトラヒドロフラン(10 ml )中の実施例１９からのシリルエーテル（1.59 g，2.2 mmol）を添加し、混合物を1 時間かけて還流温度まで加温した。10時間の還流後、混合物を水性塩化ナトリウム溶液（40 ml，5 %）で抽出し、水（2 x 10 ml）で抽出した。乾燥（MgSO₄ ）した有機溶液を蒸発させて、表題化合物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン/酢酸エチル 8:2）により精製した。収量： 0.67 g(22%)。実施例２１実施例２０からのテトラベンジルアルコールの製造シリルエーテル（実施例２０から）を、テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフロリドを用いて切断する。実施例２２実施例１８からのトリス(4- アミノフェニル)ビスムチンの製造シリル誘導体（実施例１８から）を、有機化学における標準的な方法に従って、テトラブチルアンモニウムフロリドを用いて切断する。実施例２３ Helicobacter pylori に対するビスマス化合物の活性種々のビスマス化合物を、寒天プレート上のHelicobacter pylori に対し、異なる濃度で試験した。最小抑制濃度（MIC値）が、リットル毎の mg 基質で与えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者アルメン，トルステンスウェーデンエス−239 40 ファルステルボ，リブスカヴァーゲン 10 (72)発明者ゴルマン，クラエスデンマークディーケイ−2960 ルングステッドキスト，ルングステッドフェイ５ (72)発明者ドローグ，マイケル米国カリフォルニア州 94550，リヴァーモア，ヴィーナスウェイ 977 (72)発明者ユー，シー−バオ米国カリフォルニア州 95008，キャンプベル，ヴァイオレットウェイ 2125

Claims

【特許請求の範囲】１．共有結合性非クラスター型ビスマス化合物を含み、ただしこのビスマス化合物がトリフェニルビスマス化合物である場合には、少なくとも１種の更なる重原子を含むか、または少なくとも１個のフェニル基がそのオルト位の両方において置換されていないか、または少なくとも１個のフェニル基がオルト、メタおよびパラ位の少なくとも４つにおいて置換されている診断イメージングコントラスト媒体。２．ビスマス化合物が少なくとも１個の更なる重原子を含む請求項１記載の診断イメージングコントラスト媒体。３．少なくとも１個の更なる重原子が、ヨウ素、ビスマス、ランタニド、遷移金属および他の診断上効果的な金属原子から選択される請求項１記載の診断イメージングコントラスト媒体。４．下記式Ｉ〜IV: （式中、基 R₁〜R₅は同一であっても異なっていてもよく、かつビスマスと、加水分解に対して安定な結合を形成する基である）から選択される生理学的に許容される分子を含む請求項１記載の診断イメージングコントラスト媒体。５． R₁〜R₅が、１個以上の重原子で置換されたアリール基から選択され、ＸがＯ、Ｓまたは NR₆（式中 R₆は低級アルキル基、置換低級アルキル基、またはアリール基である）である請求項４記載の診断イメージングコントラスト媒体。６．式 V: (M_mB_nA_p)_xL_y (V) （式中、M_mB_nA_pは多核本体であり、同一であっても異なっていてもよい各 M はコントラスト増強重金属原子であり、少なくとも１個の M は Bi であり、n がゼロでない場合、各 M は少なくとも１個の原子 B に共有結合しており；同一であっても異なっていてもよい各 B は、少なくとも２個の M 原子に、および任意に更なる原子に共有結合しており；同一であっても異なっていてもよい各 A は、M 原子に共有結合した非金属非架橋原子であり；同一であっても異なっていてもよい各 L は、少なくとも１個の Bi 原子に配位結合したリガンドであり； m は２以上の値の正の整数であり； n、p および y は各々ゼロまたは正の整数であり、ただし n および p は同時にゼロではなく； x は正の整数である）の生理学的に許容される多核ビスマス錯体、または生理学的に許容されるその塩を、少なくとも１種の薬理学上の賦形剤とともに含む診断イメージングコントラスト媒体。７．式（V）中の各 M が Bi である請求項６記載の診断イメージングコントラスト媒体。８．非共有結合性非クラスター型ビスマス化合物からなり、ただしこのビスマス化合物が少なくとも１種の更なる重原子を含む診断イメージングコントラスト媒体。９．ヒトまたはヒト以外の身体のイメージングに用いるためのコントラスト媒体の製造に、請求項１〜８の何れか１項に記載のビスマス化合物を使用する方法。 10．ヒトまたはヒト以外の動物の身体のイメージを作成する方法であって、上記身体に、生理学的に許容されるコントラスト増強量の請求項１〜８の何れか１項に記載のビスマス化合物を投与すること、および上記身体のなくとも上記剤が分布する部分のイメージを生成させることからなるヒトまたはヒト以外の動物の身体のイメージの作成方法。 11．少なくとも１種の無菌の薬理学上のキャリアおよび賦形剤とともに、請求項１〜８の何れか１項に記載のビスマス化合物を含む診断イメージングコントラスト媒体。 12．胃腸不全の処置のための治療薬の製造に、請求項１〜８の何れか１項に記載のビスマス化合物を使用する方法。 13．前記不全がヘリオバクター・ピロリ（Heliobacter pylori）によって起こされる、請求項 12 に記載の使用方法。 14．ヒトまたはヒト以外の動物の胃腸不全を処置する方法であって、上記身体に、生理学的に許容される投薬量の請求項１〜７の何れか１項に記載のビスマス化合物を投与することからなるヒトまたはヒト以外の動物の胃腸不全を処置する方法。 15．前記不全がヘリオバクター・ピロリ（Heliobacter pylori）によって起こされる、請求項 14 に記載の方法。 16．共有結合性非クラスター型ビスマス化合物であって、ただしこのビスマス化合物がトリフェニルビスマス化合物である場合には、少なくとも１種の更なる重原子を含むか、または少なくとも１個のフェニル基がオルト、メタおよびパラ位の少なくとも４つにおいて置換されており、分子が全体として少なくとも１個のヒドロキシ基またはカルボキシル基を含んでいる共有結合性非クラスター型ビスマス化合物。 17．少なくとも１個の更なる共有結合ビスマス原子を含んでいる請求項 16 記載のビスマス化合物。 18．少なくとも１個の共有結合ヨウ素原子を含んでいる請求項 16 記載のビスマス化合物。 19．式：（式中、R_A-Kは、-COOH、-NHCOCH₃、-N(Me)COCH₃、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₂OH、- CONHCH₂CONHCH₃、-NHCOCHOHCH₃、-NHCOCH₂OCH₃、-CONHCH₂CHOHCH₂OH 、-CON(Me) CH₂CHOHCH₂OH、-CONHCH(CH₂CH₂OH)₂、-CONHCH(CH₂OH)₂CHOHCH₂OH、-CONHCH(CH₂O H).CHOH.CHOH.CH₂OH、-OCH₂CH₂OH、-NHCOCH₂OH、-CH₂OH および N(COCH₂OH)(CH₂ CH₂OH)から選択される）の請求項 16 記載のビスマス化合物。 20．式：（式中、RA-R_Dは、-COOH、-NHCOCH₃、-N(Me)COCH₃、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₂OH、 -CONHCH₂CONHCH₃、-NHCOCHOHCH₃、-NHCOCH₂OCH₃、-CONHCH₂CHOHCH₂OH、-CON(Me) CH₂CHOHCH₂OH、-CONHCH(CH₂CH₂OH)₂、-CONHCH(CH₂OH)₂CHOHCH₂OH、-CONHCH(CH₂O H).CHOH.CHOH.CH₂OH、-OCH₂CH₂OH、-NHCOCH₂OH、-CH₂OH および N(COCH₂OH)(CH₂ CH₂OH)から選択され、かつ BGは架橋基である）の請求項 16 記載のビスマス化合物。 21． BG が、炭素、窒素、酸素またはイオウ原子を含む１、２または３員鎖、即ち、 O、S、N または C の一個原子鎖、 NN、NC、NS、CC または CO の二個原子鎖、またはNCN、OCN、CNC、OCO、NSN、CSN、COC、OCC または CCC の三個原子鎖である請求項 20 記載の式（IIc）のビスマス化合物。 22． BGが、酸素原子、または NR¹、CO、SO₂または CR₂ ¹基； COCO、CONR¹、COCR₂ ¹、SOCR₂ ¹、SO₂NR¹、CR₂ ¹CR₂ ¹、CR₂ ¹NR¹または CR¹ ₂O基； NR¹CONR¹、OCONR¹、CONR¹CO、CONR¹CR¹ ₂、OCOO、CR¹ ₂OCR¹ ₂、OCR¹ ₂CO、CR¹ ₂CO NR¹、CR¹ ₂CR¹ ₂CR¹ ₂、COCR¹R¹CO、CR¹ ₂NR¹CR¹ ₂、CR¹ ₂SO₂NR¹、CR¹ ₂OCO、または N R¹SO₂NR¹基であり；式中、R¹は、水素または任意にヒドロキシ、アルコキシ、オキサまたはオキソ基で置換された C_1-6アルキルまたはアルコキシ基であり、炭素に結合する R¹はヒドロキシル基であってもよい）である請求項 21 記載のビスマス化合物。 23．式：（式中、R_A〜R_Cは、-COOH、-NHCOCH₃、-N(Me)COCH₃、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₂OH 、-CONHCH₂CONHCH₃、-NHCOCHOHCH₃、-NHCOCH₂OCH₃、-CONHCH₂CHOHCH₂OH、-CON(M e)CH₂CHOHCH₂OH、-CONHCH(CH₂CH₂OH)₂、-CONHCH(CH₂OH)₂CHOHCH₂OH、-CONHCH(CH₂ OH).CHOH.CHOH.CH₂OH、-OCH₂CH₂OH、-NHCOCH₂OH、-CH₂OH および N(COCH₂OH)(C H₂CH₂OH)から選択される）の請求項 16 記載のビスマス化合物。 24．式：（式中、R_A〜R_Cは、-COOH、-NHCOCH₃、-N(Me)COCH₃、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₂OH 、-CONHCH₂CONHCH₃、-NHCOCHOHCH₃、-NHCOCH₂OCH₃、-CONHCH₂CHOHCH₂OH、-CON(M e)CH₂CHOHCH₂OH、-CONHCH(CH₂CH₂OH)₂、-CONHCH(CH₂OH)₂CHOHCH₂OH、-CONHCH(CH₂ OH).CHOH.CHOH.CH₂OH、-OCH₂CH₂OH、-NHCOCH₂OH、-CH₂OH および N(COCH₂0H)(C H₂CH₂OH)から選択される）の請求項 16 記載のビスマス化合物。