BE1006718A3

BE1006718A3 - Composition pharmaceutique ayant une activite analgesique contenant du naproxene.

Info

Publication number: BE1006718A3
Application number: BE9400290A
Authority: BE
Inventors: Federico Stroppolo; Daniele Bonadeo; Luigi Vigano; Annibale Gazzaniga
Original assignee: Zambon Spa
Priority date: 1993-03-26
Filing date: 1994-03-17
Publication date: 1994-11-22
Also published as: FR2703249B1; JPH06321777A; FR2703249A1; CA2120048A1; ES2109131B1; ES2109131A1; IT1272149B; GB2276545B; US5693312A; ITMI930582A0; GB2276545A; SE9401005D0; SE517006C2; NL194390B; NL9400481A; CH686403A5; ITMI930582A1; JP3784843B2; SE9401005L; DE4410470A1

Abstract

De uitvinding betreft een mengtoestel voor het beluchten en mengen van verpompbare, half-vloeibare produkten zoals deze geproduceerd worden in de levensmiddelenindustrie, de farmaceutische en/of de cosmetische industrie, gekenmerkt doordat het een mengkamer (2) bevat met de daarin axiaal gemonteerde rotor (3) en rotoras (4) die zich de werkstand van het mengtoestel verticaal uitstrekken.

Description


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 EMI1.1 
 



  "Composition pharmaceutique ayant une activité analgésique omp p q ayan ge que contenant du naproxène" 
La présente invention concerne une composition pharmaceutique ayant une activité analgésique et, plus particulièrement, elle concerne une composition pharmaceutique contenant comme ingrédient actif de l'acide   (S) -2- (6-méthoxy-2-naphtyl) propionique,   utilisable pour la préparation de formulations pharmaceutiques pour usage oral. 



   L'acide   (S)-2- (6-méthoxy-2-naphtyl) propionique   et ses sels avec des bases organiques ou minérales acceptables sur le plan pharmaceutique ont été décrits pour la première fois dans le brevet US   N* 3 904 682 < Syntex   Corporation). 



   Par la suite, les sels de certains medicaments antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) avec des aminoacides basiques ont été décrits dans le brevet US N- 4 279 926 < SPA-Società Prodotti Antibiotic    S. p. A. ) comme étant particulièrement utiles pour la   préparation de formulations pharmaceutiques injectables en raison de leur solubilité dans l'eau donnant des solutions aqueuses neutres. 



   Depuis quelques années, l'acide (S)-2- < 6-méthoxy-2naphtyl) propionique, désigné ci-après par sa dénomination commune internationale (DCI) naproxène, est utilisé en thérapie sous forme d'acide libre ou sous forme d'un sel, en particulier le sel de sodium ou le sel de pipérazine, pour ses propriétés analgésiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques   (Merck   Index, XI   ed.,   No. 6337, page 1014). 



   Le naproxène est utilisé par voie orale à des doses quotidiennes de 500-1500 mg. La concentration plasmatique maximale est généralement comprise entre 49 

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 et 90 mol et elle est atteinte en environ deux heures   [Verbruggen   et Moll, Nonclassical oral formulations of 
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 NSAIDs, page 391-"Therapeutic Applications of NSAIDs", publié par J. P. Famaey, Harold E. Paulus, Marcel Dekker Inc., New York, zu Il est clair que le besoin de compositions pharmaceutiques pouvant anticiper l'apparition de l'effet pharmacologique des anti-inflammatoires non stéroïdiens est largement ressenti, en particulier dans la thérapie analgésique. 



   Le brevet US   N.   4 587 249 (Analgesic Associates) décrit une composition analgésique et anti-inflammatoire contenant une association de caféine et d'un antiinflammatoire non stéroïdien pouvant augmenter l'effet analgésique et anti-inflammatoire et anticiper son apparition. 



   Tant la caféine que les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont couramment utilisés en thérapie analgésique. 



    Le brevet US N. 4 834 966 (Zambon S. p. A. ) décrit des   compositions hydrosolubles d'ibuprofène contenant 33-46% en poids d'ibuprofène, 34-51% en poids de L-arginine et 9-29% en poids de bicarbonate de sodium, qui permettent d'obtenir une augmentation de la concentration plasmatique maximale d'ibuprofène et une anticipation remarquable du moment d'apparition de l'effet analgésique. 



   Le rapport molaire entre l'arginine et   l'ibuprofène   doit être de 1, 1 à 1, 5 alors que le rapport pondéral entre le bicarbonate de sodium et   l'ibuprofène   est de 0,25 à 0, 75. 



   Il a maintenant été trouvé de manière surprenante une composition pharmaceutique contenant du naproxène et de l'arginine, pouvant anticiper de façon significative le début de l'effet analgésique après administration par voie orale. 

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   Le but de la présente invention est donc une composition pharmaceutique utilisable pour la préparation de formulations pharmaceutiques pour usage oral, consistant en un mélange de naproxène et d'arginine dans un rapport molaire de 1 : 0, 8 à 1 : 1,5 et d'une substance basique auxiliaire, pharmaceutiquement compatible, optionnelle, dans un rapport molaire allant jusqu'à 0,7 par rapport au naproxène, de sorte qu'après dissolution dans l'eau, la solution aqueuse résultante ait un pH de 7,5 à 9,0. Le naproxène est utilisé dans le mélange sous forme de l'acide libre. L'arginine est de préférence la L-arginine. 



   Le rapport molaire entre le naproxène et l'arginine est de préférence entre 1 : 0,8 et 1 : 1,2, mieux encore il est de 1 : 1, 1. 



   Des exemples spécifiques de substances basiques auxiliaires pharmaceutiquement compatibles sont les bases inorganiques comme le bicarbonate de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium, le phosphate disodique ou dipotassique, le phosphate tripotassique   (Na3P04) ou   le phosphate tripotassique    < K3PO.)   ou des bases organiques comme le citrate de sodium ou de potassium, le tartrate de sodium ou de potassium, la    N-méthylglucamine,   la D-glucamine ou la glucosamin, et leurs mélanges. 



   On préfère utiliser le bicarbonate de sodium ou de potassium, mais exclusivement pour des raisons pratiques et économiques. 



   De préférence, le rapport molaire entre le naproxène et la substance basique auxiliaire pharmaceutiquement compatible, lorsqu'elle est présente, est compris entre 1 : 0,2 et 1 : 0,4. 



   La composition pharmaceutique, objet de la présente invention, permet d'obtenir une anticipation remarquable de l'apparition de l'effet analgésique après administration orale et elle est particulièrement 

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 utilisable pour la préparation de formulations pharmaceutiques pour usage oral comme des comprimés, des comprimés effervescents, des granulés, des poudres, des sirops et des solutions. 



   La caractéristique essentielle de la composition objet de la présente invention est l'arginine. 



   Il est utile de souligner que l'arginine peut également être présente en défaut stoechiométique par rapport à la quantité molaire de naproxène. En outre, la composition pharmaceutique de la présente invention est hydrosoluble et donne des solutions aqueuses avec un pH de 7,5 à 9, 0. 



   Il est évident pour l'homme de métier que le pH de la solution aqueuse est essentiellement dû à la présence de l'arginine et en conséquence, quand l'arginine est en excès molaire, l'addition de la substance basique auxiliaire peut ne pas être nécessaire. 



   Le choix de la substance basique auxiliaire pharmaceutiquement compatible éventuelle a également pour fonction d'améliorer la caractéristique de la formulation pharmaceutique finie. 



   Par exemple, l'utilisation d'une base inorganique comme le bicarbonate de sodium ou de potassium améliore les caractéristiques rhéologiques du mélange le rendant particulièrement approprié à la granulation et à la compression. 



   La préparation des compositions pharmaceutiques objet de la présente invention est effectuée par mélange selon les techniques classiques. 



   Comme déjà souligné, les compositions objet de la présente invention permettent d'obtenir une anticipation significative de l'apparition de l'effet analgésique par rapport aux formulations sur le marché contenant du naproxène sadique (exemple   16).   



   Une anticipation significative de l'apparition de l'effet analgésique due à une augmentation de la 

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 concentration plasmatique maximale est obtenue également avec les compositions de la présente invention, si on les compare à des compositions contenant une quantité équivalente de naproxène sous forme du sel d'arginine (exemple 17). 



   Il est intéressant de noter que l'aire sous courbe [AUC (Area under   Curve)   est essentiellement la même dans les compositions de l'invention et dans les formulations contenant du naproxène sodique présentes sur le marché ou dans les formulations contenant seulement le sel d'arginine du naproxène. 



   D'un point de vue pratique, ceci signifie que l'effet analgésique commence en avance   (généralement   après quelques minutes) et dure plus longtemps. 



   On n'a pas encore élucidé le mécanisme grâce auquel les compositions de l'invention donnent lieu à une telle anticipation remarquable de l'apparition de l'effet analgésique du naproxène par rapport aux formulations commerciales du naproxène sodique. 



   Ce résultat ne semble pas dépendre d'une salification partielle ou totale du naproxène résultant d'une étape de dissolution plus rapide au niveau gastrique, car on sait que le sel de sodium du naproxène est beaucoup plus soluble, et permet donc une plus grande vitesse de dissolution au niveau gastrique, que le sel d'arginine   ÇA.   Fini et al., Pharm. Acta Helv.,   aQ.   (2), 58-62, (1985)]. 



   A titre d'hypothèse, on pourrait suggérer que l'arginine a un rôle actif au niveau gastrique dans l'étape d'absorption du naproxène sous forme acide libre. 



   Par ailleurs, les compositions objet de la présente invention se comportent différemment au niveau gastrique par rapport aux compositions contenant le sel de naproxène avec l'arginine. 

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   En fait, la présence d'un léger excès d'arginine ou de faibles quantités d'une substance basique auxiliaire pharmaceutiquement compatible, selon l'invention, permet d'augmenter de manière significative le pourcentage d'ingrédient actif < naproxène) dissous dans l'estomac par rapport à la dissolution gastrique du simple sel d'arginine (exemple   18).   



   Pour la préparation de formulations pharmaceutiques comme des comprimés, des comprimés effervescents, des granulés, des poudres, des sirops et des solutions, d'autres excipients convenant pour un usage pharmaceutique comme, par exemple, des édulcorants, des aromatisants, des mélanges effervescents et des colorants, peuvent être ajoutés aux compositions objet de la présente invention. 



   De préférence, les formulations pharmaceutiques contiendront une quantité de naproxène égale à 125,250 ou 500 mg. 



   La préparation des formulations pharmaceutiques est effectuée selon les techniques classiques de granulation, de compression et de dilution. 



   Pour mieux illustrer la présente invention, sans la limiter, on donne maintenant les exemples suivants. 



   Exemple 1
On prépare en mélangeant les deux poudres, tamisées séparément, dans un mélangeur jusqu'à   homogénéité,.   un mélange ayant la composition suivante naproxène 500 g
L-arginine 416 g
La solution aqueuse obtenue en dissolvant 0,916 g du mélange résultant dans 200 ml d'eau a un pH de 8, 2. 



   Exemple 2
On prépare par granulation par voie humide un mélange ayant la composition suivante naproxène 500 g
L-arginine 416 g 

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 et on sèche le granulé dans une étuve statique. 



   Exemple 3
On prépare en mélangeant dans un mélangeur jusqu'à homogénéité les trois poudres, tamisées séparément, un mélange ayant la composition suivante naproxène 500 g
L-arginine 302,5 g bicarbonate de sodium   73 g.   



   Exemple 4
On prépare par granulation par voie humide un mélange ayant la composition suivante naproxène 500 g
L-arginine 302, 5 g bicarbonate de sodium 73 g et on sèche le granulé dans une étuve statique. 



   Exemple 5
On prépare en mélangeant dans un mélangeur jusqu'à homogénéité les trois poudres, tamisées   séparément,   un mélange ayant la composition suivante naproxène 500 g
L-arginine 378, 2 g bicarbonate de sodium 36,   5 g.   



   Exemple 6
On prépare par granulation par voie humide un mélange ayant la composition suivante naproxène 500 g
L-arginine 378, 2 g bicarbonate de sodium 36,5 g et on sèche le granulé dans une étuve statique. 



   Exemple 7
On prépare en mélangeant, dans un mélangeur jusqu'à   homogénéité,   les deux poudres tamisées séparément, un mélange ayant la composition suivante naproxène 500 g
L-arginine 560 g. 

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   On peut également granuler le mélange avec de l'eau et sécher le granulé dans une étuve statique. 



   Exemple 8
On prépare par granulation par voie humide un mélange ayant la composition suivante naproxène 500 g
L-arginine 378,2 g bicarbonate de sodium 54,7 g et on sèche le granulé dans une étuve statique. 



   Exemple 9
On ajoute du saccharose   (1939   g), de la. saccharine sodique (20 g), de l'aspartame   (25   g) et un arôme menthe 
 EMI8.1 
 < 100 g) à un mélange préparé comme décrit dans l'exemple 1. 



   Le mélange résultant est partagé dans environ 1000 sachets ayant la composition suivante    < 3   g en tout) naproxène 500 mg
L-arginine 416 mg saccharose 1939 mg saccharine sodique 20 mg aspartame 25 mg arôme menthe 100 mg. 



   Exemple 10
On ajoute du saccharose < 1939 g), de la saccharine sodique (20 g), de l'aspartame   (25   g) et un arôme menthe (100 g) à un granulé préparé comme dans l'exemple 
 EMI8.2 
 2. 



   Le mélange résultant est réparti dans environ 1000 sachets en   papier/aluminium/polyéthylène   ayant la composition suivante < 3 g en tout) naproxène 500 mg
L-arginine 416 mg saccharose 1939 mg saccharine sodique 20 mg aspartame 25 mg arôme menthe 100 mg 

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Ou bien, on répartit le mélange dans des sachets contenant 1, 5 g ou 0,75 g, correspondant respectivement à 250 ou 125 mg de naproxène. 



   Exemple 11
On ajoute de la cellulose microcristalline (116   g),   de la   polyvinylpyrrolidone   réticulée (40 g) et du stéarate de magnésium (8 g) à un granulé préparé comme décrit dans l'exemple 2 et on mélange jusqu'à homogénéité le mélange résultant. 



   Le mélange est comprimé pour obtenir des comprimés (1,080 g) contenant chacun 500 mg de naproxène. 



   On peut également préparer des comprimés pesant 0,540 g ou 0,270 g chacun et contenant respectivement 250 mg ou 125 mg de naproxène. 
 EMI9.1 
 



  Exemple 12 On ajoute'du sorbitol (1939 g), de la saccharine sodique (20 g), de l'aspartame < 60 g) et un arôme abricot (100 g) à un granulé prépare comme décrit dans l'exemple 4. 



   On répartit le mélange résultant dans environ 1000 sachets   papier/aluminium/polyéthylène   à raison de   3 g   dans chaque sachet. 



   On peut également répartir le mélange dans des sachets contenant 1,5 g ou 0,75 g, correspondant respectivement à 250 ou 125 mg de naproxène. 



   Exemple 13
On ajoute du xylitol (900,3 g), de la saccharine sodique (25 g), de l'aspartame   (GO   g) et un arôme anis (100 g) à un mélange préparé comme décrit dans l'exemple 6. 



   On répartit le mélange résultant dans environ 1000 sachets ayant la composition suivante (2 g en tout) naproxène 500 mg
L-arginine 378,2 mg bicarbonate de sodium 36, 5 mg xylitol 900,3 mg 

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 saccharine sodique 25 mg aspartame 60 mg arôme anis 100 mg
Exemple 14 On ajoute du bicarbonate de sodium < 800 g), du 
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 bitartrate de sodium < 900 g), de l'aspartame < 40 g) et un arôme (100 g) à un mélange préparé comme décrit dans l'exemple 7. 



   Le mélange résultant est comprimé en obtenant des comprimés effervescents (2, 9 g) contenant chacun 500 mg de naproxène. 



   On peut également préparer des comprimés effervescents pesant 1, 45 g et contenant chacun 250 mg de naproxène. 



   Exemple 15
On ajoute du bicarbonate de sodium < 800 g), du bitartrate de sodium < 900 g), du saccharose (1140 g) et un arôme (100 g) à un mélange préparé comme décrit dans l'exemple 7. 



   On comprime le mélange résultant en obtenant des comprimés effervescents    < 4   g) contenant chacun 500 mg de naproxène. 



   On peut également préparer des comprimés effervescents pesant 2 g ou 1 g chacun et contenant respectivement 250 ou 125 mg de naproxène. 



   Exemple 16
On administre une seule dose, par voie orale, à douze sujets âgés de 32, 54, 05 ans, de solutions aqueuses d'un granulé préparé comme décrit dans l'exemple 1, contenant 500 mg de naproxène (traitement A) et d'un granulé du commerce de naproxène sadique contenant une quantité équivalente d'ingrédient actif (traitement B). 



   Chaque sujet est apparemment en bonne santé, en particulier en ce qui concerne les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique. 

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   Chaque sujet reçoit les deux préparations en deux sessions de traitement effectuées à deux semaines d'intervalle, en rendant aléatoire l'ordre d'administration. 



   Pendant chaque session, on prélève (le matin) des échantillons de base de sang veineux de chaque sujet à jeun, avant l'administration par voie orale de la préparation A ou B. On prélève également d'autres échantillons de sang veineux 0,25, 0,50, 0,75, 1, 2,3, 4,8, 12 et 24 heures après traitement. 



   La détermination analytique du naproxène dans les échantillons sanguins est effectuée en suivant le procédé par HPLC (chromatographie liquide sous pression élevée) décrite ci-après. 



   Conditions chromatographiques : - appareil HP 1090 L équipé d'un détecteur à groupement de diodes 
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 - colonne HPLC Hypersil ODS < 5 um, 100x2, 1 mm) plus une précolonne Hypersil ODS (5 um, 20x2, 1 mm) phase mobile : NamHPO. 2HO 0. 03K (corrigé à pH 3 avec un mélange   H3Po4   :   CHaOH   de 48 : 52) - débit : 0,5 ml/mn - température de colonne :   40. C   - longueur d'onde : 230,4 nm - étalon interne : une solution de flurbiprofène dans le méthanol    < 0,   15 mg/ml). 



   L'étalon interne    < 0,   2 ml) est ajouté à du plasma   (0, 1 ml).   Le tout est mélangé et laissé au repos. 



   Au bout de 30 mn, on le centrifuge à 4500 t/10 mn. Le surnageant limpide   (10   ul) est injecté dans le système HPLC. 



   Dans les conditions de fonctionnement décrites, les temps de rétention sont les suivants : naproxène = 3,8 minutes étalon interne = 8,7 minutes 

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 les résultats obtenus sont reportés dans le tableau 1 suivant. 



   Tableau 1
Concentration plasmatique moyenne du naproxène après traitement par voie orale par une solution d'une composition pharmaceutique selon la présente invention (traitement A) et après traitement par voie orale par une composition du commerce (traitement B). 



  Dose administrée : 500 mg d'ingrédient actif 
 EMI12.1 
 
<tb> 
<tb> Concentration <SEP> plasmatique <SEP> du <SEP> naproxène <SEP> (. <SEP> g/ml)
<tb> Traitement <SEP> Temps <SEP> après <SEP> traitement <SEP> (h)
<tb> 0,25 <SEP> 0,50 <SEP> 0,75 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 12 <SEP> 24
<tb> A <SEP> 52,2 <SEP> 58,6 <SEP> 69,8 <SEP> 61,3 <SEP> 58,6 <SEP> 53,3 <SEP> 48,4 <SEP> 37,3 <SEP> 29,9 <SEP> 18,0
<tb> B <SEP> 13,0 <SEP> 22, <SEP> 0 <SEP> 31,1 <SEP> 43,5 <SEP> 61,8 <SEP> 63,4 <SEP> 56,0 <SEP> 39,9 <SEP> 32,4 <SEP> 18, <SEP> 0
<tb> 
 Paramètres pharmacocinétiques
On calcule et on évalue les paramètres suivants. 



   On calcule l'aire sous courbe (AUC) de la concentration plasmatique de naproxène du temps"zéro" 
 EMI12.2 
 au temps"24 heures" < AUC < =. < =. =AUC-*. ) exprimée en Mg x h x ml-', selon la méthode de la règle trapézoïdale (Gibaldi M. et Perrier D.,"Pharmacokinetics", pages 293-296, Marcel Dekker Inc. New York 1975). 



   L'aire sous courbe de la concentration plasmatique du naproxène du temps "zéro" au temps "infini" (AuCeat) a 
 EMI12.3 
 été calculée par la formule suivante AUC""'¯24h + AUCs : o où concentration à 24h AUCs : . -. oo=-----------K. et K. = constante d'élimination 

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Le temps du maximum moyen exprimé en heures a été obtenu en faisant la moyenne des temps de maximum individuels. 
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  La concentration plasmatique moyenne (C...) ex   primée en yg/ml a été calculée en faisant la moyenne des valeurs maximales individuelles des concentrations. 



   Le temps de décalage (h) est le délai entre l'administration du médicament et le début de l'absorption. 



   Les valeurs des paramètres pharmacocinétique décrits ci-dessus sont indiquées dans le tableau 2 suivant. 



   Tableau 2
Paramètres pharmacocinétiques obtenus après traitement par voie orale avec une solution d'une composition pharmaceutique selon l'invention (préparation A) et après traitement par voie orale avec une solution d'une composition du commerce (préparation B). 



  Dose administrée : 500 mg d'ingrédient actif. 
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<tb> 
<tb> 



  Paramètres <SEP> pharmacocinétiques <SEP> Préparation <SEP> A <SEP> Préparation <SEP> B
<tb> AUCobs <SEP> ( g <SEP> x <SEP> h <SEP> x <SEP> mil-'812 <SEP> 835
<tb> AUC4 <SEP> ( g <SEP> x <SEP> h <SEP> x <SEP> ml-1 <SEP> 1192 <SEP> 1041
<tb> Temps <SEP> du <SEP> maxi <SEP> : <SEP> mum <SEP> (h) <SEP> 1. <SEP> 22 <SEP> 2, <SEP> 63
<tb> Cmax <SEP> (g/m1) <SEP> 75. <SEP> 4 <SEP> 70, <SEP> 6
<tb> Décalage <SEP> (h) <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0,12
<tb> 
 
D'après les valeurs reportées dans le tableau, il est évident que les compositions objet de la présente invention présentent une anticipation remarquable du début de l'effet analgésique. 



   En fait, le temps du maximum et le décalage sont nettement inférieurs à ceux d'une composition du commerce de naproxène sodique et la concentration maximale (Cmax) est supérieure. 

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   Exemple 17
On administre en une seule dose, par voie orale, à six volontaires mâles adultes en bonne santé et à Jeun, des solutions aqueuses d'un granulé préparé comme décrit dans l'exemple   6,   contenant 250 mg de naproxène, de l'arginine et du bicarbonate de sodium (traitement A) et d'un granulé contenant une quantité équivalente d'ingrédient actif mais sous forme du sel d'arginine et sans bicarbonate de sodium (traitement B). 



   Les solutions ont été administrées dans les deux cas selon un schéma d'expériences croisées, aléatoire, équilibré et ouvert. On observe entre les traitements une période d'élimination de 7 jours. 



   Pour chaque traitement, on prélève un échantillon de base de sang veineux de chaque sujet à jeun, avant l'administration par voie orale de la préparation A ou B. D'autres échantillons de sang veineux sont également prélevés 0, 17, 0,33, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2,2, 5,3, 4, 8, 12,24, 30 et 36 heures après traitement. 



   La détermination analytique du naproxène dans les échantillons sanguins est effectuée par HPLC avec détection U. V. 



  Conditions chromatographiques : 
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 - colonne HPLC Hypersil ODS (5 pm, 100x2, 1 mm) plus une précolonne Hypersil ODS    < 5     Mm,   20x2, 1 mm) phase mobile :   Na--HPO.     2H2O 0, 03M   (corrigé à pH 3 avec un mélange   H3PO : CH30H   à 48 : 52) - débit : 0,5 ml/mn - température de colonne : 40*C - longueur d'onde : 230,4 nm - étalon interne : une solution de flurbiprofène dans du méthanol (0, 15 mg/ml). 



   L'étalon interne (0, 2 ml) est ajouté à du plasma (0, 1 ml). Le tout est mélangé et laissé au repas à   4'C.   



   Au bout de 30 mn, on le centrifuge à 4500 t/10 mn. Le surnageant limpide (0,1 ml) est injecté dans le système 

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 HPLC. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 3 suivant. 



   Tableau 3
Concentration plasmatique moyenne de naproxène après traitement par voie orale avec une solution d'une composition pharmaceutique selon la présente invention (traitement A) et après traitement par voie orale avec une composition contenant seulement du naproxène sous forme du sel d'arginine (traitement B). 



  Dose administrée : 250 mg d'ingrédient actif 
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<tb> 
<tb> Concentration <SEP> plasmatique <SEP> du <SEP> naproxène <SEP> (j. <SEP> ig/ml)
<tb> Temps <SEP> après <SEP> traitement <SEP> Traitement <SEP> A <SEP> Traitement <SEP> B
<tb> (h)
<tb> 0,17 <SEP> 20,0 <SEP> 19, <SEP> 1
<tb> 0,33 <SEP> 28,5 <SEP> 27,7
<tb> 0,5 <SEP> 30, <SEP> 4 <SEP> 29, <SEP> 3
<tb> 0,75 <SEP> 35,2 <SEP> 31,2
<tb> 1 <SEP> 33,6 <SEP> 30, <SEP> 6
<tb> 1,5 <SEP> 32,0 <SEP> 29, <SEP> 5
<tb> 2 <SEP> 30, <SEP> 6 <SEP> 29,3
<tb> 2,5 <SEP> 28,5 <SEP> 27,9
<tb> 3 <SEP> 26, <SEP> 5 <SEP> 26,7
<tb> 4 <SEP> 25, <SEP> 1 <SEP> 24,2
<tb> 8 <SEP> 19, <SEP> 8 <SEP> 18,7
<tb> 12 <SEP> 16, <SEP> 6 <SEP> 15, <SEP> 0
<tb> 24 <SEP> 10, <SEP> 8 <SEP> 9, <SEP> 02
<tb> 30 <SEP> 6,65 <SEP> 6,31
<tb> 36 <SEP> 3,60 <SEP> 4,

  20
<tb> 
 Paramètres pharmacocinétiques
On calcule et on évalue les paramètres suivants.
On calcule l'aire sous courbe de la concentration 
 EMI15.2 
 plasmatique du naproxène du temps" zéro" au temps "36 heures" < AUCèm   =AUC.-. aae,) exprimée en yg x h x ml-1 t selon la méthode de la règle trapézoïdale (Gibaldi M. et 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 Perrier D.,"Pharmacokinetics", pages 293-296, Marcel Dekker   Inc.,   New York 1975). 



   L'aire sous courbe de la concentration plasmatique de naproxène du temps "zéro" au temps "infini" (AUCtot) est calculée par la formule suivante 
 EMI16.1 
 AUCa + AUCast-%-., zo où concentration à 36h 
 EMI16.2 
 AUCaQ=------------------K. et constante d'élimination 
Le temps du maximum moyen exprimé en heures a éé obtenu en faisant la moyenne des temps du maximum individuels. 



   La concentration plasmatique moyenne   (C  , m.) exprimée   en   yg/ml   a été calculée en faisant la moyenne des valeurs maximales individuelles des concentrations. 



   La demi-durée de vie d'élimination   (tel*)   est exprimée en heures. 



   Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques susmentionnés sont reportées dans le tableau 4 suivant. 



   Tableau 4
Paramètres pharmacocinétiques obtenus après traitement par voie orale par une solution d'une composition pharmaceutique selon l'invention (préparation A) et après traitement par voie orale par une solution d'une composition contenant seulement une quantité équivalente de naproxène sous forme du sel d'arginine (préparation   B).   



  Dose administrée : 250 mg d'ingrédient actif. 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 
<tb> 
<tb> Paramètres <SEP> pharmacocinétiques <SEP> Préparation <SEP> A <SEP> Préparation <SEP> B
<tb> ATJC. <SEP> (g <SEP> x <SEP> h <SEP> x <SEP> ml-l <SEP> 570 <SEP> 493
<tb> AUCto <SEP> b <SEP> (gg <SEP> x <SEP> h <SEP> x <SEP> mil-') <SEP> 592 <SEP> 535
<tb> Temps <SEP> du <SEP> maximum <SEP> (h) <SEP> 0, <SEP> 70 <SEP> 0, <SEP> 68
<tb> Cmax <SEP> ( g/ml) <SEP> 36, <SEP> 8 <SEP> 32, <SEP> 4
<tb> te <SEP> (h) <SEP> 11, <SEP> 8 <SEP> 12, <SEP> 0
<tb> 
 
 EMI17.2 
 D'après les valeurs indiquées dans le tableau, il est évident qu'une composition contenant du naproxène, de l'arginine et du bicarbonate de sodium dans le rapport 1 : 1 :

   0,2, selon la présente invention, permet d'obtenir une concentration plasmatique   maximum (C...)   nettement plus élevée que celle d'une composition contenant seulement le sel d'arginine de naproxène. Ceci signifie que l'effet analgésique de la composition de la présente invention est plus important et plus rapide. 



   Exemple 18
Afin de simuler l'acidité produite par le suc gastrique, on traite par HCl 0, 03N (30 ml) des solutions aqueuses (100 ml) d'un granulé préparé comme décrit dans l'exemple 8, contenant 200 mg de naproxène, de l'arginine et du bicarbonate de sodium (préparation   A),   et d'un granulé, contenant une quantité équivalente d'ingrédient actif mais sous forme du sel d'arginine et sans bicarbonate de sodium (préparation B). 



   On filtre les suspensions résultantes sur une membrane filtrante Millipore (0, 8   Mm).   



   On effectue selon le mode opératoire suivant une détermination quantitative du naproxène présent dans la suspension de départ, dans la solution filtrée et dans le résidu sur le filtre. 



   Appareils : chromatographe en phase liquide HewlettPackard (modèle 1050 et modèle   1090A)   avec un détecteur U. V. à longueur d'onde modifiable. 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 



   Système d'enregistrement de données Hewlett-Packard (modèle   3359A).   



   Colonne : Hewlett-Packard   RP-18,   200x4, 6   nm,   5   Lm.   



  Conditions chromatographiques : - phase mobile : hydroxyde de   tétrabutylammcnium     0.   005M corrigé à pH   7,   0 avec un mélange acide phosphorique : acétonitrile de 62 : 38 - débit : 2,0 ml/mn - longueur d'onde : 270 nm - température de l'éluant : température ambiante - température de colonne   : 40*C   - volume injecté : 10   gl   - durée de rétention : 2,2   mn.   



   Préparation de la solution étalon : on dissout du naproxène (200 mg) dans la phase mobile jusqu'à un volume de 100 ml. On dilue ensuite une partie aliquote (5 ml) de la solution résultante à l'aide de la phase mobile jusqu'à un volume de 20 ml. 



   Préparation de la solution échantillon : on dilue de façon appropriée la substance de départ et la solution obtenue après filtration de la substance de départ, à l'aide de la phase mobile pour obtenir une concentration en naproxène théorique aussi proche que possible de la concentration de la solution étalon (environ 0,5   mg/ml).   On dissout le résidu filtré avec la phase mobile jusqu'à un volume correspondant autant que possible à la concentration théorique en naproxène de la solution étalon. 



   Les quantités détectées résultantes de naproxène sont indiquées dans le tableau 5 suivant. 



   Tableau 5
Quantités de naproxène dissous dans des conditions gastriques simulées, obtenues à partir d'un granulé selon l'invention (préparation A) et d'un granulé contenant une quantité équivalente d'ingrédient actif (préparation B). 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
 EMI19.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Quantité <SEP> de <SEP> naproxène <SEP> (%)
<tb> Préparation <SEP> A <SEP> Préparation <SEP> B
<tb> suspension <SEP> de <SEP> départ <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> solution <SEP> filtrée <SEP> 28, <SEP> 45 <SEP> 6, <SEP> 15
<tb> résidu <SEP> filtré <SEP> 71, <SEP> 55 <SEP> 93, <SEP> 85
<tb> 
 
D'après les données précédentes, il résulte clairement que, dans des conditions simulant l'acidité gastrique, la composition de la présente invention permet la dissolution d'une plus grande quantité d'ingrédient actif qu'une composition contenant une quantité équivalente de naproxène sous forme du sel d'arginine.

Claims

REVENDICATIONS 1.-Composition pharmaceutique utilisable pour la préparation de formulations pharmaceutiques pour utilisation par voie orale, consistant en un mélange de naproxène et d'arginine dans un rapport molaire de 1 : 0, 8 à 1 : 1. 5 et d'une substance basique auxiliaire pharmaceutiquement compatible éventuelle dans un rapport molaire allant jusqu'à 0, 7 par rapport au naproxène, de sorte que, après dissolution dans l'eau, la solution aqueuse résultante ait un pH de 7, 5 à 9, 0.
2.-Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle l'arginine est la L-arginine.
3.-Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le rapport molaire entre le naproxène et l'arginine est de 1 : 0, 8 à 1 : 1, 2.
4.-Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le rapport molaire entre le naproxène et l'arginine est 1 : 1, 1.
5.-Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle la substance basique auxiliaire pharmaceutiquement compatible est choisi dans le groupe comprenant le bicarbonate de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium, le phosphate disodique ou dipotassique, le phosphate trisodique (NaPO) ou le phosphate tripotassique (K3POÄ), le citrate de sodium ou de potassium, le tartrate de sodium ou de potassium, la N-méthylglucamine, la D-glucamine ou la glucosamine et leurs mélanges.
6.-Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle la substance basique auxiliaire <Desc/Clms Page number 21> pharmaceutiquement compatible est le bicarbonate de sodium ou de potassium.
7.-Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le rapport molaire entre le naproxène et la substance basique auxiliaire pharmaceutiquement compatible est de 1 : 0,2 à 1 : 0,4.
8.-Formulation pharmaceutique pour utilisation par voie orale contenant une composition selon la revendication 1 et des excipients convenant pour un usage pharmaceutique.
9.-Formulation pharmaceutique selon la revendication 8 contenant une quantité de naproxène égale à 125,250 ou 500 mg.