JPH06321777A - 鎮痛作用を有する薬剤組成物 - Google Patents

鎮痛作用を有する薬剤組成物

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Abstract

(57)【要約】 【構成】 ナプロキセン及びアルギニンを１：０８〜
１：１．５のモル比で含有し、水溶液のpHが７．５〜
９．０である経口用薬剤組成物。 【効果】 ナプロキセンによる鎮痛効果が速やかに発現
する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、鎮痛作用を有する薬剤
組成物、特に、経口投与用薬剤の調製に有用な（Ｓ）−
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸を含
有する薬剤組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】製薬上許容される有機又は無機の塩基と
（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオ
ン酸又はその塩との併用は、米国特許第３，９０４，６
８２号（シンテックス・コーポレーション）で初めて報
告された。その後、塩基性アミノ酸と幾つかの非ステロ
イド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の塩との併用が、水溶性
を有し中性の水溶液を提供できることから、注射可能な
薬剤を調製するのに特に有用であると、米国特許第４，
２７９，９２６（ＳＰＡ−ソシエテ・プロドッチ・アン
チバイオチシ Ｓ．ｐ．Ａ．）に記載された。
【０００３】ここ数年、（Ｓ）−２−（６−メトキシ−
２−ナフチル）プロピオン酸（以下、国際的一般名称
（ＩＮＮ）による名称“ナプロキセン”にて呼ぶ）の遊
離酸または塩、特に、ナトリウム又はピペラジンの塩
は、鎮痛、抗炎症、及び解熱を目的とする治療に使用さ
れている（メルク・インデックス，第１１版，Ｎｏ．６
３３７，１０１４頁）。ナプロキセンは、１日量５００
〜１５００ｍｇで経口投与される。最大の血漿中濃度は
４９〜９０μｇ／ｍｌであり、約２時間で到達する〔ベ
ルブルゲンとモル，ＮＳＡＩＤの非古典的経口薬，３９
１頁，Ｊ．Ｐ．ファメイ，ハロルド Ｅ．ポーラス編，
“ＮＳＡＩＤの治療面への応用”，マーセル・デッカー
社，ニューヨーク，１９９２年〕。
【０００４】特に鎮痛治療に於いては、非ステロイド系
抗炎症薬の薬理効果の発現を早めることができる薬剤組
成物が強く求められている。米国特許第４，５８７，２
４９号（アナルゲシック・アソシエート）には、カフェ
インと非ステロイド系抗炎症薬との組み合わせを含む鎮
痛及び抗炎症薬が、鎮痛及び抗炎症効果を高め、効果の
発現を促進できることが記載されている。カフェインと
非ステロイド系抗炎症薬の併用は鎮痛治療において広く
使用されている。
【０００５】また、米国特許第４，８３４，９６６号
（ザンボンＳ．ｐ．Ａ．）には、３３〜４６重量％のイ
ブプロフェン、３４〜５１重量％のＬ−アルギニン、及
び９〜２９重量％の炭酸水素ナトリウムを含むイブプロ
フェンの水溶性組成物が、イブプロフェンの最大血漿中
濃度を増加させ、鎮痛効果の発現時期を著しく早めるこ
とができることが記載されている。アルギニンとイブプ
ロフェンとのモル比は１．１〜１．５でなければなら
ず、炭酸水素ナトリウムとイブプロフェンとの重量比は
０．２５〜０．７５でなければならない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は薬効成
分としてナプロキセンを配合し、経口投与において鎮痛
効果の発現を著しく早めることのできる組成物を提供す
ることにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは上
記課題を解決すべく、ナプロキセンと種々の塩基性物質
との組み合せについて検討してきたところ、ナプロキセ
ンに一定量のアルギニンを配合した組成物が経口投与後
における鎮痛効果の発現を著しく早めることを見出し、
本発明を完成するに至った。
【０００８】すなわち、本発明はナプロキセン及びアル
ギニンを１：０．８〜１：１．５のモル比で含有し、水
溶液のpHが７．５〜９．０であることを特徴とする経口
用薬剤組成物を提供するものである。また、本発明は、
更にアルギニン以外の製薬上許容可能な塩基性物質をナ
プロキセンに対するモル比で０．７以下含有する上記の
経口用薬剤組成物を提供するものである。更に、本発明
は上記の組成物と製薬に適した賦形剤とを含有する経口
用薬剤を提供するものである。
【０００９】本発明において、ナプロキセンは、遊離酸
の状態で使用される。アルギニンは、Ｌ−アルギニンで
あることが好ましい。ナプロキセンとアルギニンとのモ
ル比は、１：０．８〜１：１．５であるが、１：０．８
〜１：１．２であることが好ましく、特に１：１．１で
あることが好ましい。
【００１０】製薬上許容可能な塩基性物質の例として
は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸二
カリウム、リン酸ナトリウム（Ｎａ3ＰＯ4）又はリン酸
カリウム（Ｋ3ＰＯ4）等の無機塩基、クエン酸ナトリウ
ム、クエン酸カリウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリ
ウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｄ−グルカミン、グルコ
サミン等の有機塩基、及びこれらの混合物が挙げられ
る。もっぱら実用的、経済的な理由で、炭酸水素ナトリ
ウム又は炭酸水素カリウムを使用するのが好ましい。製
薬上許容可能な塩基性物質が用いられる場合、ナプロキ
センとその製薬上許容可能な塩基性物質とのモル比は、
０．７以下で充分であるが、１：０．２〜１：０．４で
あることがより好ましい。
【００１１】本発明の薬剤組成物は、経口投与後の鎮痛
効果の発現を著しく早めることができ、経口用の薬剤、
例えば、錠剤、発泡錠剤、顆粒、粉末、シロップ、溶液
等の調製に特に有用である。
【００１２】本発明組成物の固有の特徴はアルギニンで
ある。本発明において、アルギニンが、ナプロキセンの
モル量に対して化学量論的に不足（default)している状
態でも効果を奏し得ることは強調するに値する。
【００１３】更に、本発明の薬剤組成物を水溶液とした
とき、そのpHは７．５〜９．０である。その水溶液のpH
値は、アルギニンの存在に主に起因することは当業者に
とって明白であり、アルギニンのモル数が過剰な場合、
前記塩基性物質の添加は必要でないかも知れない。
【００１４】得られる薬剤の特性を改善することを目的
として製薬上許容可能な塩基性物質の選択が行われる。
例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無
機塩基を使用すると、組成物の流動学的な特徴が改善さ
れ、造粒及び圧縮成形性が良好となる。
【００１５】本発明の薬剤組成物の調製は、常用の技術
による混合によって行われる。
【００１６】既に強調したように、本発明組成物は、ナ
プロキセンナトリウムを含む現在販売されている薬剤に
比べ、鎮痛作用の発現が著しく早い（実施例１６）。ま
た、本発明組成物は、アルギニン塩の形で等量のナプロ
キセンを含有する組成物と比較した場合でも、最大血漿
中濃度の増加によってもたらされる鎮痛作用の発現が著
しく早い。一方、本発明組成物におけるＡＵＣ（曲線下
面積（Area under Curve））は、ナプロキセンナトリウ
ムを含有する市販の薬剤、及びナプロキセンのアルギニ
ン塩のみを含有する薬剤と実質的に同じである。実際面
からすると、このことは鎮痛効果が早く（一般的には数
分後）出現し、長く持続することを意味する。
【００１７】ナプロキセンナトリウムを含有する市販の
薬剤に比べ、本発明組成物では、ナプロキセンの鎮痛効
果の発現が著しく早くなるが、そのメカニズムは明らか
になっていない。この様な結果は、ナプロキセンが部分
的に塩を形成しているか全体が塩を形成しているかに依
存しないようである。なぜなら、ナプロキセンのナトリ
ウム塩のほうがより溶けやすいことが知られており、溶
解の工程は胃レベル（gastric level ）で急速に行わ
れ、このため、溶解は胃レベルで、アルギニン塩より速
い速度で行われるはずだからである〔エー・フィニら，
Pharm. Acta Helv.,６０（２０），５８〜６２頁，１９
８５年〕。仮説としては、遊離酸の形態でのナプロキセ
ンを吸収する行程においては、アルギニンが胃レベルで
重要な役割を果たしていると考えることもできる。
【００１８】一方、本発明組成物は、胃レベルにおい
て、ナプロキセンのアルギニン塩を含有する組成物とは
異なった挙動を示す。事実、本発明によれば、アルギニ
ンが僅かに過剰な場合、又は製薬上許容可能な塩基性物
質が少量存在する場合、単純なアルギニン塩（実施例１
８）の胃溶解（gastric dissolution ）と比べ、胃内に
おいて溶解する有効成分（ナプロキセン）の割合が著し
く増加する。
【００１９】錠剤、発泡錠剤、顆粒、粉末、シロップ、
溶液等の薬剤を調製するために、甘味剤、矯味剤、発泡
剤、着色剤等の製薬用に適した賦形剤を本発明組成物に
添加してもよい。１２５、２５０、又は５００ｍｇのナ
プロキセンが本発明薬剤に含まれていることが好まし
い。薬剤の調製は、造粒、圧縮、希釈等の慣用の技術に
従って行われる。
【００２０】
【実施例】本発明をより良く説明するために、下記に実
施例をあげるが、これは本発明を限定するものではな
い。
【００２１】実施例１ ナプロキセン ５００ｇ Ｌ−アルギニン ４１６ｇ の２種の粉末を別々にふるいにかけ、ミキサーの中で均
質になるまで混合して混合物を調製した。得られた混合
物０．９１６ｇを２００ｍｌの水に溶解して得られた水
溶液のpHは８．２であった。
【００２２】実施例２ ナプロキセン ５００ｇ Ｌ−アルギニン ４１６ｇ を含有する混合物を湿式造粒によって調製し、顆粒をス
タテイック・オーブン内で乾燥した。
【００２３】実施例３ ナプロキセン ５００ｇ Ｌ−アルギニン ３０２．５ｇ 炭酸水素ナトリウム ７３ｇ の３種の粉末を別々にふるいにかけ、ミキサーの中で均
質になるまで混合して混合物を調製した。
【００２４】実施例４ ナプロキセン ５００ｇ Ｌ−アルギニン ３０２．５ｇ 炭酸水素ナトリウム ７３ｇ を含有する混合物を湿式造粒によって調製し、顆粒をス
タテイック・オーブン内で乾燥した。
【００２５】実施例５ ナプロキセン ５００ｇ Ｌ−アルギニン ３７８．２ｇ 炭酸水素ナトリウム ３６．５ｇ の３種の粉末を別々にふるいにかけ、ミキサーの中で均
質になるまで混合して混合物を調製した。
【００２６】実施例６ ナプロキセン ５００ｇ Ｌ−アルギニン ３７８．２ｇ 炭酸水素ナトリウム ３６．５ｇ を含有する混合物を湿式造粒によって調製し、顆粒をス
タテイック・オーブン内で乾燥した。
【００２７】実施例７ ナプロキセン ５００ｇ Ｌ−アルギニン ５６０ｇ の２種の粉末を別々にふるいにかけ、ミキサーの中で均
質になるまで混合することにより混合物を調製した。又
は、混合物を水を用いて造粒し、顆粒をスタテイック・
オーブン内で乾燥した。
【００２８】実施例８ ナプロキセン ５００ｇ Ｌ−アルギニン ３７８．２ｇ 炭酸水素ナトリウム ５４．７ｇ を含有する混合物を湿式造粒によって調製し、顆粒をス
タテイック・オーブン内で乾燥した。
【００２９】実施例９ サッカロース（１９３９ｇ）、サッカリンナトリウム
（２０ｇ）、アスパルテーム（２５ｇ）及びハッカ風味
（１００ｇ）を、実施例１に記載の方法で調製した混合
物に加えた。得られた混合物を、下記の組成物を含む約
１０００包（全て３ｇ）に分けた。 ナプロキセン ５００ｍｇ Ｌ−アルギニン ４１６ｍｇ サッカロース １９３９ｍｇ サッカリンナトリウム ２０ｍｇ アスパルテーム ２５ｍｇ ハッカ風味 １００ｍｇ
【００３０】実施例１０ サッカロース（１９３９ｇ）、サッカリンナトリウム
（２０ｇ）、アスパルテーム（２５ｇ）及びハッカ風味
（１００ｇ）を、実施例２に記載の方法で調製した混合
物に加えた。得られた混合物を、下記の組成物を含む約
１０００の紙−アルミニウム−ポリエチレン製の包（全
て３ｇ）に分けた。 ナプロキセン ５００ｍｇ Ｌ−アルギニン ４１６ｍｇ サッカロース １９３９ｍｇ サッカリンナトリウム ２０ｍｇ アスパルテーム ２５ｍｇ ハッカ風味 １００ｍｇ 又は、ナプロキセン２５０ｍｇ又は１２５ｍｇにそれぞ
れ相当する１．５ｇ又は０．７５ｇの混合物が、各包に
含有されるように分包してもよい。
【００３１】実施例１１ 微結晶セルロース（１１６ｇ）、架橋ポリビニルピロリ
ドン（４０ｇ）及びマグネシウムステアレート（８ｇ）
を実施例２に記載の方法で調製した混合物に加え、得ら
れた混合物を均質になるまで混合した。混合物を圧縮
し、それぞれ５００ｍｇのナプロキセンを含有する錠剤
（１．０８０ｇ）を得た。又は、２５０ｍｇ又は１２５
ｍｇのナプロキセンを含有する０．５４０ｇ ０．２７０ｇの錠剤を調製した。
【００３２】実施例１２ ソルビトール（１９３９ｇ）、サッカリンナトリウム
（２０ｇ）、アスパルテーム（６０ｇ）及びアプリコッ
ト風味（１００ｇ）を、実施例４に記載の方法で調製し
た混合物に加えた。得られた混合物を、各３ｇの割合で
約１０００の紙−アルミニウム−ポリエチレン製の包に
分包した。又は、２５０ｍｇ又は１２５ｍｇのナプロキ
センに相当する１．５ｇ又は０．７５ｇの混合物を含む
ように混合物を包に分けた。
【００３３】実施例１３ キシリトール（９００．３ｇ）、サッカリンナトリウム
（２５ｇ）、アスパルテーム（６０ｇ）及びアニス風味
（１００ｇ）を、実施例６に記載の方法で調製した混合
物に加えた。得られた混合物を、下記の組成物を含む約
１０００の包（全て２ｇ）に分けた。 ナプロキセン ５００ｍｇ Ｌ−アルギニン ３７８．２ｍｇ 炭酸水素ナトリウム ３６．５ｍｇ キシリトール ９００．３ｍｇ サッカリンナトリウム ２５ｍｇ アスパルテーム ６０ｍｇ アニス風味 １００ｍｇ
【００３４】実施例１４ 炭酸水素ナトリウム（８００ｇ）、重酒石酸ナトリウム
（９００ｇ）、アスパルテーム（４０ｇ）及び矯味剤
（１００ｇ）を実施例７に記載の方法で調製した混合物
に加えた。混合物を圧縮し、それぞれ５００ｍｇのナプ
ロキセンを含有する発泡錠剤（２．９ｇ）を得た。又
は、それぞれが２５０ｍｇのナプロキセンを含有する
１．４５ｇ又は．１ｇの発泡錠剤を調製した。
【００３５】実施例１５ 炭酸水素ナトリウム（８００ｇ）、重酒石酸ナトリウム
（９００ｇ）、サッカロース（１１４０ｇ）及び矯味剤
（１００ｇ）を実施例７に記載の方法で調製した混合物
に加えた。混合物を圧縮し、それぞれ５００ｍｇのナプ
ロキセンを含有する発泡錠剤（４ｇ）を得た。又は、そ
れぞれが２５０ｍｇ又は１２５ｍｇのナプロキセンを含
有する２ｇ又は．１ｇの発泡錠剤を調製した。
【００３６】実施例１６ 実施例１に記載の方法によって調製したナプロキセンを
５００ｍｇを含む顆粒（治療薬Ａ）の水溶液と、等量の
有効成分を含有する市販のナプロキセンナトリウムの顆
粒（治療薬Ｂ）の水溶液とを３２．５±４．０５歳の１
２人の被験者を対象に１回の経口投与を行った。各被験
者は、特に、腎機能、肝機能、及び造血機能に関しては
健康であった。各被験者は、２週間の間をあけて行われ
たそれぞれ２週間の治療期間において両薬剤の投与を受
けた。投薬の順番はランダムであった。それぞれの期間
において、薬剤Ａ、Ｂを経口投与する前に、絶食中の被
験者から静脈血液の基礎サンプルを（朝）採取した。
又、治療後、０．２５、０．５０、０．７５、１、２、
３、４、８、１２、及び２４時間経過時に静脈血液のサ
ンプルを採取した。
【００３７】血液サンプル中のナプロキセンの分析を下
記のＨＰＬＣ法に従って行った。クロマトグラフィーの
条件は下記の通りであった： −装置：ダイオードアレー検出器を備えたＨＰの１０９
０Ｌ −ＨＰＬＣカラム Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＯＤＳ（５μ
ｍ，１００×２．１ｍｍ）＋プレカラム Ｈｙｐｅｒｓ
ｉｌ ＯＤＳ（５μｍ，２０×２．１ｍｍ） −移動相：Ｎａ2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ０．０３Ｍ（Ｈ3Ｐ
Ｏ4とＣＨ3ＯＨを４８：５２の比で用いてpH３に調整） −流速：０．５ｍｌ／分 −カラム温度：４０°Ｃ −波長：２３０．４ｎｍ −内部標準：メタノールにフルビプロフェン（Flurbipr
ofen）（０．１５ｍｇ／ｍｌ）を溶解した溶液 内部標準（０．２ｍｌ）を血漿（０．１ｍｌ）に加え
た。全体を混合し、放置した。３０分後、１０分当たり
４５００回転で遠心分離した。透明な上清み（１０μ
ｌ）をＨＰＬＣシステムに注入した。上記の操作条件下
では、持続時間は下記の通りであった： ナプロキセン：３．８分 内部標準：８．７分 得られた結果を下記の表１に示す。
【００３８】
【表１】
【００３９】薬物動態パラメータ：下記のパラメータを
計算し、評価した。μｇ×ｈ×ｍｌ-1で表した、時刻”
０”から２４時間後までのナプロキセンの血漿中濃度の
曲線下面積（ＡＵＣobs ＝ＡＵＣ0→24h）を、下記の台
形法（ギバルディ・エムとペリエ・ディー，“薬物動
態”，２９３−２９６頁，マーセル・デッカー社，ニュ
ーヨーク，１９７５年）に従って計算した。時刻”０”
から“無限”までのナプロキセンの血漿中濃度の曲線下
面積（ＡＵＣtot）は、下記の式によって計算される：
【００４０】
【数１】 であり、Ｋｅは放出定数である。
【００４１】時間で表した平均ピーク時間は、個々のピ
ーク時間を平均して求めた。μｇ／ｍｌで表した平均血
漿中濃度（Ｃmax）は、濃度の単一のピーク値を平均し
て計算した。遅れ時間（時間）は、薬の投与から吸収が
開始されるまでの遅れである。上記した薬物動態パラメ
ータの値を表２に示す。
【００４２】
【表２】
【００４３】表に示された値は、本発明の組成物の、鎮
痛効果の発現が著しく早くなったことを裏付けている。
事実、ピーク時間と遅れ時間はナプロキセンナトリウム
の市販の組成物に比べて著しく短く、最大濃度
（Ｃmax）はより高い。
【００４４】実施例１７ 実施例６に記載の方法によって調製されたナプロキセン
（２５０ｍｇ）、アルギニン、及び炭酸水素ナトリウム
を含む顆粒（治療薬Ａ）の水溶液と、等量の有効成分を
含有するが、アルギニン塩の形態で、かつ炭酸水素ナト
リウムを含有しない顆粒（治療薬Ｂ）の水溶液とを絶食
中の６人の健康な成人の男性ボランティアを対象に１回
の経口投与を行った。何れの場合も、オープン、バラン
ス、無作為、及び二重交差による投薬設計に従って溶液
が投与された。各治療の間には７日間の洗い流し（ウォ
ッシュアウト）期間を設けた。それぞれの期間におい
て、薬剤Ａ、Ｂを経口投与する前に、絶食中の各被験者
から静脈血液の基礎サンプルを採取した。又、治療後、
０．１７、０．３３、０．５、０．７５、１、１．５、
２、２．５、３、４、８、１２、２４、３０及び３６時
間経過時に静脈血液のサンプルを取った。血液サンプル
中のナプロキセンの分析をＵＶ検出器を有するＨＰＬＣ
によって行った。
【００４５】クロマトグラフィーの条件は下記の通りで
あった： −ダイオードアレーを備えた装置ＨＰ１０９０Ｌ −ＨＰＬＣカラム Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＯＤＳ（５μ
ｍ，１００×２．１ｍｍ）＋プレカラム Ｈｙｐｅｒｓ
ｉｌ ＯＤＳ（５μｍ，２０×２．１ｍｍ） −移動相：Ｎａ2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ０．０３Ｍ（Ｈ3Ｐ
Ｏ4とＣＨ3ＯＨを４８：５２の比で用いてpH３に調整） −流速：０．５ｍｌ／分 −カラム温度：４０°Ｃ −波長：２３０．４ｎｍ −内部標準：メタノールにフルルビプロフェン（Flurbi
profen）（０．１５ｍｇ／ ｍｌ）を溶解した溶液 内部標準（０．２ｍｌ）を血漿（０．１ｍｌ）に加え
た。全体を混合し、４°Ｃで放置した。３０分後、１０
分当たり４５００回転で遠心分離した。透明な上清み
（１０μｌ）をＨＰＬＣシステムに注入した。得られた
結果を下記の表３に示す。
【００４６】
【表３】
【００４７】薬物動態パラメータ 下記のパラメータを計算し、評価した。μｇ×ｈ×ｍｌ
-1で表した、時刻”０”から３６時間後までのナプロキ
センの血漿中濃度の曲線下面積（ＡＵＣobs＝ＡＵＣ0→
36h）を、下記の台形法（ギバルディ・エムとペリエ・
ディー，“薬物動態”，２９３−２９６頁，マーセル・
デッカー社，ニューヨーク，１９７５年）に従って計算
した。時刻”０”から“無限”までのナプロキセンの血
しょう中濃度の曲線下面積（ＡＵＣtot）は、下記の式
によって計算される：
【００４８】
【数２】 であり、Ｋｅは放出定数である。
【００４９】時間で表した平均ピーク時間は、個々のピ
ーク時間を平均して求めた。μｇ／ｍｌで表した平均血
漿中濃度（Ｃmax）は、濃度の単一のピーク値を平均し
て計算した。放出半減時間（ｔ1/2 ）は時間で表した。
上記した薬物動態パラメータの値を表４に示す。
【００５０】
【表４】
【００５１】表に示された値から、ナプロキセン、アル
ギニン及び炭酸水素ナトリウムを１：１：０．２で含有
する本発明による組成物は、ナプロキセンのアルギニン
塩のみを含有する組成物に比べ、最大血漿濃度
（Ｃmax）が非常に高かった。これは、本発明の組成物
の鎮痛効果がより大きく、より早く発現することを意味
している。
【００５２】実施例１８ 実施例８に記載の方法によっ調製し、ナプロキセン（２
００ｍｇ）、アルギニン、及び炭酸水素ナトリウムを含
む顆粒（薬剤Ａ）の水溶液（１００ｍｌ）と、等量の有
効成分を含有するが、アルギニン塩の形で炭酸水素ナト
リウムを含有しない顆粒（薬剤Ｂ）の水溶液（１００ｍ
ｌ）とを、それぞれ０．０３Ｎ（３０ｍｌ）のＨＣｌを
用いて処理し、胃液により生成する酸性度をシミュレー
トした。得られた懸濁液をミリポア濾過（０．８μｍ）
を用いて濾過した。最初の懸濁液内に存在したナプロキ
セン、濾過した溶液中のナプロキセン、濾紙上のナプロ
キセンの量を、下記の手続きに従って測定した。 装置：波長可変型のＵＶ検出器を有するヒューレット・
パッカード社の液体クロマトグラフィー（モデル１０５
０及びモデル１０９０Ａ）。ヒューレット・パッカード
社のデータ・レコーダ・システム（モデル３３５９
Ａ）。 カラム：ヒューレット・パッカード社ＲＰ−１８，２０
０×４．６ｎｍ，５μｍ。 クロマトグラフィーの条件は下記の通りであった： −移動相：リン酸とアセトニトリルを６２：３８で用い
てpHを７に調整した水酸化テトラブチルアンモニウム
０．００５Ｍ −流速：２．０ｍｌ／分 −波長：２７０ｎｍ −溶出温度；室温 −カラム温度：４０°Ｃ −注入量：１０μｌ −保持時間：２．２分 標準溶液の調製：最大１００ｍｌの移動相にナプロキセ
ン（２００ｍｇ）を加えた。更に、得られた溶液の一部
（５ｍｌ）を最大２０ｍｌの移動相を用いて希釈した。 サンプル溶液の調製：最初の懸濁液と懸濁液を濾過して
得られた溶液を移動相を用いて希釈し、標準溶液の濃度
（約０．５ｍｇ／ｍｌ）と出来るだけ等しい理論的なナ
プロキセンの濃度を得た。濾過した残渣を、標準溶液の
理論的なナプロキセン濃度にできるだけ近い量の移動相
を用いて溶解した。検出されたナプロキセンの量を表５
に示す。
【００５３】
【表５】
【００５４】胃の酸性度をシミュレートした状態では、
アルギニン塩の形でのナプロキセンを等量含有する組成
物に比べて、本発明の組成物は、有効成分がより多く溶
解することが、上記のデータより明らかとなった。
フロントページの続き (72)発明者 ルイージ ビガーノ スイス，6944 クリグリア，ヴィア タリ シッポ 19 (72)発明者 アンニバーレ ギャザニーガ イタリア，20027 レスカルディナ ミラ ノ，ヴィア ゼネラーレ ポロ 22

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ナプロキセン及びアルギニンを１：０．
    ８〜１：１．５のモル比で含有し、水溶液のpHが７．５
    〜９．０であることを特徴とする経口用薬剤組成物。
  2. 【請求項２】 アルギニン以外の製薬上許容可能な塩基
    性物質をナプロキセンに対するモル比で０．７以下含有
    するものである請求項１記載の薬剤組成物。
  3. 【請求項３】 アルギニンがＬ−アルギニンである請求
    項１記載の薬剤組成物。
  4. 【請求項４】 ナプロキセンとアルギニンとのモル比が
    １：０．８〜１：１．２である請求項１記載の薬剤組成
    物。
  5. 【請求項５】 ナプロキセンとアルギニンとのモル比が
    １：１．１である請求項１記載の薬剤組成物。
  6. 【請求項６】 製薬上許容可能な塩基性物質が、炭酸水
    素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭
    酸カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸二カリウム、
    リン酸ナトリウム（Ｎａ3ＰＯ4）、リン酸カリウム（Ｋ
    3ＰＯ4）、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酒
    石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、Ｎ−メチルグルカミ
    ン、Ｄ−グルカミン、グルコサミン及びこれらの混合物
    よりなる群から選ばれるものである請求項２記載の薬剤
    組成物。
  7. 【請求項７】 製薬上許容可能な塩基性物質が、炭酸水
    素ナトリウム又は炭酸水素カリウムである請求項２記載
    の薬剤組成物。
  8. 【請求項８】 ナプロキセンと製薬上許容可能な塩基性
    物質とのモル比が１：０．２〜１：０．４である請求項
    ２記載の薬剤組成物。
  9. 【請求項９】 請求項１又は２記載の薬剤組成物と製薬
    に適した賦形剤とを含有する経口用薬剤。
  10. 【請求項１０】 １２５、２５０又は５００mgのナプロ
    キセンを含有する請求項９記載の薬剤。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006522790A (ja) * 2003-04-11 2006-10-05 ファイザー・インク エレトリプタンと重炭酸ナトリウムを含む医薬組み合わせ物
JP2011516502A (ja) * 2008-04-09 2011-05-26 イーエムエス・エス．エー． タウリンから誘導された新規化合物、それらの製造方法およびこれらを含む薬学的組成物
JP2018076306A (ja) * 2016-10-31 2018-05-17 エスエス製薬株式会社 感冒薬
JP2018076310A (ja) * 2016-10-31 2018-05-17 エスエス製薬株式会社 経口固形組成物

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1301966B1 (it) 1998-07-30 2000-07-20 Zambon Spa Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica
GB9924636D0 (en) * 1999-10-18 1999-12-22 Norgine Bv Laxative preparation
US20030235629A1 (en) * 1999-11-06 2003-12-25 Janmarie Hornack Dietary supplement containing alkaline electrolyte buffers
DE60114249T2 (de) * 2001-11-02 2006-05-18 Cumberland Pharmaceuticals Inc., Nashville Pharmazeutische zusammensetzung mit 2-(4-isobutylphenyl) propionsäure
US6727286B2 (en) 2001-11-02 2004-04-27 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid
US20050008699A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-13 Fred Wehling Effervescent glucosamine composition
UY28583A1 (es) * 2003-10-30 2005-05-31 Roche Consumer Health Ag Forma de presentación del naproxeno sodico
US20050137262A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Hu Patrick C. Highly concentrated pourable aqueous solutions of potassium ibuprofen, their preparation and their uses
ES2353900T3 (es) 2006-09-28 2011-03-08 Losan Pharma Gmbh Formulación de solubilización rápida de fármacos antiinflamatorios no esteroideos.
US8828452B2 (en) * 2007-05-22 2014-09-09 Glenn Abrahmsohn Method for pain control
EP2155214A1 (en) * 2007-05-22 2010-02-24 Glenn Abrahmsohn Method for pain control
US11779541B2 (en) 2019-03-26 2023-10-10 Johnson & Johnson Consumer Inc. Immediate release dosage form

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3904682A (en) * 1967-01-13 1975-09-09 Syntex Corp 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid
GB1497044A (en) * 1974-03-07 1978-01-05 Prodotti Antibiotici Spa Salts of phenyl-alkanoic acids
US4344929A (en) * 1980-04-25 1982-08-17 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4587249A (en) * 1982-07-22 1986-05-06 Analgesic Associates Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same
US5053396A (en) * 1985-08-27 1991-10-01 Blass David H Therapeutic composition
IT1209667B (it) * 1985-11-12 1989-08-30 Zambon Spa Composizione effeverscente adattivita' analgesica.
IT1207994B (it) * 1986-01-03 1989-06-01 Therapicon Srl Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche.
IT1197038B (it) * 1986-08-01 1988-11-25 Zambon Spa Composizione farmaceutica ad attivita' analgesica
SE463541B (sv) * 1987-08-31 1990-12-10 Lejus Medical Ab Granulaer produkt oeverdragen av en smaelta av sig sjaelv samt foerfarande foer dess framstaellning
GB8724763D0 (en) * 1987-10-22 1987-11-25 Aps Research Ltd Sustained-release formulations
GB8813682D0 (en) * 1988-06-09 1988-07-13 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
AU643210B2 (en) * 1989-05-16 1993-11-11 Medice Chem.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg Process for preparing optically active 2-aryl-alkanoic acids, in particular 2-ayrl-propionic acids
US5262179A (en) * 1989-09-13 1993-11-16 Nicholas Kiwi Pty Ltd. Non-effervescent ibuprofen compositions
HUT59656A (en) * 1990-11-15 1992-06-29 Puetter Medice Chem Pharm Process for producing s/+/-phenyl-alkanoic acids and alpha-amino-acids containing complexes and pharmaceutical compositions containing them as active components
HUT59692A (en) * 1990-11-15 1992-06-29 Puetter Medice Chem Pharm Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alkanoic acids and aminosugars

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006522790A (ja) * 2003-04-11 2006-10-05 ファイザー・インク エレトリプタンと重炭酸ナトリウムを含む医薬組み合わせ物
JP2011516502A (ja) * 2008-04-09 2011-05-26 イーエムエス・エス．エー． タウリンから誘導された新規化合物、それらの製造方法およびこれらを含む薬学的組成物
JP2018076306A (ja) * 2016-10-31 2018-05-17 エスエス製薬株式会社 感冒薬
JP2018076310A (ja) * 2016-10-31 2018-05-17 エスエス製薬株式会社 経口固形組成物
JP2022168079A (ja) * 2016-10-31 2022-11-04 エスエス製薬株式会社 経口固形組成物

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CA2120048C (en) 2004-01-27
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