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Préparation de nouvelles amidines ayant une action thérapeutique
La demanderesse a trouvé qu'on peut obtenir de nouvelles amidines ayant une action thérapeutique lorsqu'on transforme en amidines correspondantes les nitriles, les amides ou les thioamides
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de composés phénoxy d'acides gras dont le noyau phénylique porte n'importe quels- substituants.
Pour préparer les nouveaux composés de la présente invention on transforme par exemple les nitriles de composés phénoxy d'acidès gras, dont le noyau phénylique porte n'importe quels substituants, en leurs imidoéthers et fait réagir ces produits avec de l@ammonique ou avec une amine primaire ou secondaire, ou bien on chauffe simplement le nitrile avec des sels de ces bases.
On obtient les mêmes composés à partir des amides de ces acides substitués ou non substitués à l'atome d'azote, en les transformant en leurs chlorures qu'on fait réagir ensuite avec de l'ammoniaque ou avec une amine primaire ou secondaire; on peut aussi faire agir ces bases sur les thioamides correspondant aux amides sus-mentionnés à l'état libre ou à l'état naissant.
Les nouveaux composés de la présente invention peuvent être employés en thérapeutique.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1
On introduit de l'acide chlorhydrique gazeux dans un mélange refroidi de quantités équimoléculaires d'alcool et de 2-méthoxyphénoxyacétonitrile (p.d!éb. 2 mm 115-117 , préparé par exemple en faisant réagir le chloracétonitrile avec l'éther monométhylique de la pyrocatécnine en présence d'agents susceptibles de lier les acides), et broie le chlorhydrate du 2-méthoxy-phénoxyacétimidoéther formé avec un dissolvant indifférent tel que l'éther de pétrole, l'éther ou le benzène. On l'obtient sous force d'une poudre cristalline incolore, sensible à l'humidité.
On secoue 24,5 parties de chlorhydrate de 2-méthoxy-phénoxyacetimidcéther avec une solution alcoolique de 2,2 parties d'ammoni que, jusqu'à ce que le
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chlorure d'ammonium qui se forme tout.d'abord ait disparu. Puis on chasse l'alcool par distillation et recristallise le résidu dans
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l'acétone. Le chlorhydrate de 2-méthoxy-ghénoxyéthénylamidine de formule :
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fondant à 114-116 , se présente sous la forme d'une poudre cristalline incolore, facilement soluble dans l'eau.
A la place du chlorhydrate de 2-méthoxy-phénoxyacétimido- éther on peut aussi employer un sel d'un autre acide halogènehydri- que,. par exemple le bromhydrate.
Exemple 2
On introduit de l'acide chlorhydrique gazeux dans un mélange refroidi de quantités équimoléculaires d'alcool et de 2-méthoxy-
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6-allylphénoxyacétonitrile (p.dléb. 1 mm 12'(-1'0 , prépare par exemple en faisant agir le chloracétonitrile sur le 2-méthoxy-6-allyl- phénol en présence d'agents susceptibles de lier les acides) et broie le produit de la reaction avec un dissolvant indiffèrent comme il a été indiqué @ l'exemple précèdent. On obtient le chlor-
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hydrate de 2-méthoxy-b-allylphénoxyacétimidoéther sous fulme d'une poudre cristalline incolore. On secoue 28,5 parties de ce chlorhydrate avec une solution alcoolique de 2,2 parties d'ammoniaque.
Puis on chasse le dissolvant et recristallise le résidu dans un peu
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d'acétone. Le chlorhydrate de 2 méthoxy-6-ally7.phénoxythényiami- dine de formule
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se présente sous la forme .d'une poudre cristalline incolore, fondant à 135-137 ; il est facilement soluble dans l'eau.
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A la place du chlorhydrate de 2-mé-thoxy-6-allyl-ph6noxyacétimiè doéther on peut aussi bien employer un autre sel, par exemple le
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sulfate ou le méthylsulfate, ou la base libre elle-même.
Exemple 3
On transforme le 2-éthoxy-phénoxyacétonitrile (p.d'éb.4mm 125-127 , fondant à 44 , préparé par exemple à partir de l'éther mono éthylique de la pyrocatéchine et de chloracétonitrile en pré- . sence d'agents susceptibles de lier les acides), comme il a été indiqué à l'exemple 1, en chlorhydrate de 2-éthoxy-phénoxyacétimido- éther. On secoue 26 parties de ce composé avec 9 parties de pipéridine et 100 parties de chloroforme. Après avoir chassé le chloroforme par distillation, on obtient le chlorhydrate de 2-éthoxy-
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phénoxy6thénylpi-oeridinea-Tddine de formule .
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sous forme d'une poudre cristalline incolore, fondant à 1570, se dissolvant facilement dans l'eau.
Le même corps se forme lorsqu'on fait agir le nitrile décrit ci-dessus avec un sel dela pipéridine.
Exemple 4
En introduisant de l'acide chlorhydrique gazeux dans une solution alcoolique de quinoléine-8--oxyacétonitrile (fondant à 1220, préparé en faisant réagir la 8-oxy-quinoléine avec le chloracétonitrile), on obtient le dichlorhydrate de quinoléine-8-oxyacétimido-
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éther. On secoue 30 parties de di chlorhydrate d1imidaether avec une solution alcoolique de 4 parties d'ammoniaque, puis on filtre la solution et l'évapore. On obtient ainsi le monochlorhydrate de cluinoléine-8-oxyéthénylamidïne de formule :
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sous forme d'une poudre cristalline incolore fondant à 204 .
On obtient aussi le même produit final lorsqu'on opère à partir de quinoléine-8-oxyacét-amide ou-thioamide.
Exemple 5
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On transforme le quinoléine-i-oxy-n-butyronitrile (fondant â:66-670 obtenu d'une manière analogue à celle indiquée à l'exemple précédent) en dichlorhydrate de g,uino2éine-8-oxy n-butyrimido- éther. On secoue 33 parties de ce composé avec une solution alcoolique de 4 parties d'ammoniaque. Lorsque la réaction est terminée, on chasse le dissolvant par distillation et recristallise le résidu dans un peu d'eau.
Le chlorhydrate de quinoléine-8oxy-n-buténylamidine obtenu, de formule :
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fond à 248 .
EMI5.3
A la place de quInoléine-8-oxy-n-butyrimiàoéther, on peut aussi employer d'autres quinoléine-d-oxybutyrimidoéthers, par
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exemple le composé de formule:
IIE exempt " 02H OgH6N.O.6H. -02H50
On peut obtenir de manière analogue les produits finals du tableau suivant:
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le c1iLocny-àca.te ae 2 méthoxy-phnoxyéthen'1- as-diéthylamidine fondant à 134-136 id. de 2-méthoxy-phénoxyéthényl-
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as-n-d.ibutylamidine " n 7.15, 1170 id. de 2-méthoxy-phénoxyéthényl- as-diallylamidine " "138-139
EMI5.7
id. de 2 méthoxy-phén.oxyéthénl- benzylarnidine " "133-135 id. de 2-méthoxy-phénoxyéthényl- " Il 180-182
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3 .
(3 . 3-di é thylphénylé thylamidine iL
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le tartrate de 2-méthoxy-phénoxyéthényl- N-diéthylaminoéthylamidine fondant à 125
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le chlorhydrate de 2 méthoxy phénoxyéthényl- phénylamidine " " 123-125 id. de 2-méthoxy-phénoxybutényl- amidine " "116-118 id. de 2-méthoxy-6-allyl-phénoxy- éthényl-as-diéthylamidine " "123-125 id. de 2-méthoxy-6-allyl-phénoxy- éthénylpiperidineamidine " "129-132
EMI6.2
id. de 2-éthoxy-phénoxyéthényl- amidine " " 117-119 id. de 2-carbéthoxy-phénoxyéthényl- amidine " "146-148 id. de 3-méthoxy-phénoxyéthényl- amidine " " 135 id.
de 3-méthoxy-phénoxyéthényl- piperidineamidine " "141-143
EMI6.3
id, de 4-méthoxy phénoxyéthényl- # " 120":'122 amidine id. de 4-méthoxy-phénoxyéthényl- benzylamidine " " 1080
EMI6.4
id. de 4-néthoxy phénaréthényl- ph:
Eéthy1amidine " 189 id. de °-aéthoxy phénoxyéthényl-- pipéridineamidine " 't 168 1700 id. de 2-allyl- 4éthoxy-phénoxy- éthénylamidine " " 93-950 id. de 2-allyl-4-méthoxy-phénoxy- éthény1-a.s-diéthylamidine " " 121 I23o id. de 2-allyl-4-méthoxy-phénoxy- éthényl-pipéridineamidine " " 152-154 le dichlorhydrate de quinoléine-8-oxyéthényl- pipéridineamidine " " 208-210
EMI6.5
le monochlorhydrate de quinoléme-8-oxyéthényl- -phény1éthy1amidine " 181-182 id. de quinoléine-6-oxyéthényl- amidine " "249-250 .
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Les produits initiaux suivants non encore connus ont été préparés comme il a été indiqué dans les exemples 1 à 5 : le 3-méthoxy-phénoxyacétonitrile, p.d!éb.4 mm 121-125 , à partir de l'éther monométhylique de la résorcine et de chloracétonitrile,
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le 4-méthoxy-phénoxyacétonitrile, p.d'éb.5 142-1450, à partir de l'éther monméthylique de l'hydroquinone et de chloracétonitrile,
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le 2-allYl-4-m6thoxy-phénoxyacétonitrile, p.d'éb.2 140-143 , à partir de 2-allyl-4-méthoxy-phénol et de chloractonitrile, le 2-carbéthoxy-phénoxyacétonitrile, P.d'éb.5mm 152-157 , à partir de salicylate d'éthyle et de chloracétonitrile, le quinoléine-6-oxyacétonitrile fondant à 108 , à partir de 6-oxyquinoléine et de chloracétonitrile.
Revendications.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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Preparation of new amidines with therapeutic action
The Applicant has found that it is possible to obtain new amidines having a therapeutic action when the nitriles, amides or thioamides are converted into corresponding amidines.
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phenoxy compounds of fatty acids in which the phenyl ring bears any substituents.
To prepare the new compounds of the present invention, for example, the nitriles of phenoxy compounds of fatty acids, the phenyl ring of which bears any substituents, are converted into their imidoethers and these products are reacted with ammonia or with a primary or secondary amine, or the nitrile is simply heated with salts of these bases.
The same compounds are obtained from the amides of these acids substituted or unsubstituted at the nitrogen atom, by transforming them into their chlorides which are then reacted with ammonia or with a primary or secondary amine; these bases can also act on the thioamides corresponding to the above-mentioned amides in the free state or in the nascent state.
The new compounds of the present invention can be used in therapy.
The following examples illustrate the present invention without however limiting it.
Example 1
Gaseous hydrochloric acid is introduced into a cooled mixture of equimolecular quantities of alcohol and 2-methoxyphenoxyacetonitrile (bp 2 mm 115-117, prepared for example by reacting chloracetonitrile with the monomethyl ether of pyrocatecnine in the presence of agents capable of binding acids), and grinds the hydrochloride of 2-methoxy-phenoxyacetimidoether formed with an indifferent solvent such as petroleum ether, ether or benzene. It is obtained by the force of a colorless crystalline powder, sensitive to humidity.
24.5 parts of 2-methoxy-phenoxyacetimidcether hydrochloride are shaken with an alcoholic solution of 2.2 parts of ammonia until the
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ammonium chloride which forms first is gone. Then the alcohol is distilled off and the residue recrystallized from
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acetone. 2-Methoxy-ghenoxyethenylamidine hydrochloride of the formula:
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melting at 114-116, is presented as a colorless crystalline powder, readily soluble in water.
Instead of 2-methoxy-phenoxyacetimido-ether hydrochloride, it is also possible to use a salt of another hydrogen halogen acid. for example the hydrobromide.
Example 2
Gaseous hydrochloric acid is introduced into a cooled mixture of equimolecular amounts of alcohol and 2-methoxy-
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6-allylphenoxyacetonitrile (b.b. 1 mm 12 '(- 1'0, prepared for example by allowing chloracetonitrile to act on 2-methoxy-6-allyl-phenol in the presence of agents capable of binding acids) and grinds the product of the reaction with an indifferent solvent as indicated @ the preceding example.
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2-methoxy-b-allylphenoxyacetimidoether hydrate in the form of a colorless crystalline powder. 28.5 parts of this hydrochloride are shaken with an alcoholic solution of 2.2 parts of ammonia.
Then we remove the solvent and recrystallize the residue in a little
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acetone. 2 methoxy-6-ally7.phenoxythényiamidine hydrochloride of the formula
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is in the form of a colorless crystalline powder, melting at 135-137; it is easily soluble in water.
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Instead of 2-methoxy-6-allyl-ph6noxyacetimie ether hydrochloride it is also possible to use another salt, for example
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sulfate or methyl sulfate, or the free base itself.
Example 3
The 2-ethoxy-phenoxyacetonitrile (b.b. 4 mm 125-127, melting point 44, prepared for example from monoethyl ether of pyrocatechin and chloracetonitrile is converted into the presence of susceptible agents. to bind the acids), as indicated in Example 1, to 2-ethoxy-phenoxyacetimido-ether hydrochloride. 26 parts of this compound are shaken with 9 parts of piperidine and 100 parts of chloroform. After having removed the chloroform by distillation, the hydrochloride of 2-ethoxy-
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phenoxy6thénylpi-oeridinea-Tddine of formula.
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as a colorless crystalline powder, melting at 1570, easily dissolving in water.
The same body is formed when the nitrile described above is reacted with a salt of piperidine.
Example 4
By introducing gaseous hydrochloric acid into an alcoholic solution of quinoline-8-oxyacetonitrile (melting at 1220, prepared by reacting 8-oxy-quinoline with chloroacetonitrile), quinoline-8-oxyacetimido- dihydrochloride is obtained.
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ether. 30 parts of dihydrochloride of imidaether are shaken with an alcoholic solution of 4 parts of ammonia, then the solution is filtered and evaporated. This gives cluinoline-8-oxyethenylamidïne monohydrochloride of formula:
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in the form of a colorless crystalline powder, melting at 204.
The same final product is also obtained when the operation is carried out from quinoline-8-oxyacet-amide or-thioamide.
Example 5
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The quinoline-i-oxy-n-butyronitrile (melting point: 66-670 obtained in a manner analogous to that indicated in the previous example) is converted into g, uino2ein-8-oxy n-butyrimido-ether dihydrochloride. 33 parts of this compound are shaken with an alcoholic solution of 4 parts of ammonia. When the reaction is complete, the solvent is removed by distillation and the residue recrystallized from a little water.
The quinoline-8oxy-n-butenylamidine hydrochloride obtained, of formula:
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melts at 248.
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Instead of quinoline-8-oxy-n-butyriminoether, other quinoline-d-oxybutyrimidoethers can also be used, for example.
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example the compound of formula:
IIE free "02H OgH6N.O.6H. -02H50
The end products of the following table can be obtained in a similar way:
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c1iLocny-àca.te ae 2 methoxy-phnoxyéthen'1-as-diethylamidine mp 134-136 id. 2-methoxy-phenoxyethenyl-
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as-n-d.ibutylamidine "n 7.15, 1170 id. of 2-methoxy-phenoxyethenyl-as-diallylamidine" "138-139
EMI5.7
id. of 2 methoxy-phen.oxyethenl-benzylarnidine "" 133-135 id. of 2-methoxy-phenoxyethenyl- "II 180-182
EMI5.8
3.
(3. 3-diethylphenyl thylamidine iL
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2-methoxy-phenoxyethenyl-N-diethylaminoethylamidine tartrate, melting at 125
EMI6.1
2 methoxy phenoxyethenylphenylamidine hydrochloride "" 123-125 id. of 2-methoxy-phenoxybutenyl-amidine "" 116-118 id. of 2-methoxy-6-allyl-phenoxy-ethenyl-as-diethylamidine "" 123-125 id. of 2-methoxy-6-allyl-phenoxy-ethenylpiperidineamidine "" 129-132
EMI6.2
id. of 2-ethoxy-phenoxyethenyl-amidine "" 117-119 id. of 2-carbethoxy-phenoxyethenyl-amidine "" 146-148 id. of 3-methoxy-phenoxyethenyl-amidine "" 135 id.
of 3-methoxy-phenoxyethenyl-piperidineamidine "" 141-143
EMI6.3
id, 4-methoxy phenoxyethenyl- # "120": '122 amidine id. of 4-methoxy-phenoxyethenyl-benzylamidine "" 1080
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id. of 4-nethoxy phenarethenyl- ph:
Ethylamidine "189 id. Of ° -aethoxy phenoxyethenyl - piperidineamidine" t 168 1700 id. of 2-allyl-4ethoxy-phenoxy-ethenylamidine "" 93-950 id. of 2-allyl-4-methoxy-phenoxy-etheny1-a.s-diethylamidine "" 121 I 23o id. of 2-allyl-4-methoxy-phenoxy-ethenyl-piperidineamidine "" 152-154 quinoline-8-oxyethenyl-piperidineamidine dihydrochloride "" 208-210
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quinoline-8-oxyethenyl-phenylethylamidine monohydrochloride "181-182 quinoline-6-oxyethenyl-amidine" hydrochloride "249-250.
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The following initial products, not yet known, were prepared as indicated in Examples 1 to 5: 3-methoxy-phenoxyacetonitrile, bw 4 mm 121-125, from resorcin monomethyl ether and chloracetonitrile,
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4-methoxy-phenoxyacetonitrile, bp 5 142-1450, from hydroquinone monmethyl ether and chloracetonitrile,
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2-allYl-4-m6thoxy-phenoxyacetonitrile, bp 2 140-143, from 2-allyl-4-methoxy-phenol and chloractonitrile, 2-carbethoxy-phenoxyacetonitrile, bp .5mm 152-157, from ethyl salicylate and chloracetonitrile, quinoline-6-oxyacetonitrile melting at 108, from 6-oxyquinoline and chloracetonitrile.
Claims.
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