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Ou sait que les reprosentanbs du groupe des hormones fOlï.i:1'JleusE.s, tels que l'oestrone, l'équiliné, ITéq1Jiléniae et similaires, sc distinguent des autres composés de stérine 10nnus,pDrti:1ulièremE.tlt au point de vue constitutionnel, par le foit qu'ils possèdent eu moins un cycle aromatique; et no- ti.iment le cycle A, respectivement les cycles A et B du système il quatre cycles sont de nature aromatique.
De ceci provient que les représentants du groupe d'hormones f011iculeu ses contien- nent un atome C en moins dans le système cY:11ique que l'ensem- ulE des autres dérivés connus et bien examinas du ayzlopent8no- polyhyà ro-phé.nxnthrène ; et le nynie A et/ou le nynie L de :1e système cYC1lique ne peuvent se transformer plus tôt à l'état
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aromatique avant que le groupe méthyle quaternaire soit séparé
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de l'atome u-10 qui noue le :1Y:1le. soit que 3e groupe méthyle est glissé vers un atome c qui ne noue pas le cycle. cette pE.rtiC1ularitê nonstitutionnelle des représentants du groupe d'hormones fo11iJu16us6s amène leur préparation arti- ficielle purLil' (LE:. composés stérines disponibles devant le proclame üouveûu et tres important d'élimination soit du depla- :1emt;
,nt d'un unique atome Ut 110t8 ament le groups méthyle-10 quiterniire qui tient d'une rnsnieire particulièrement solide, qg il convient d'enlever ou de déplacer dans lé molécule d'en- scmvlc du li..-c1Vb st8roîJt;J utilise comme mDti0re de déport pour lu réaction CnV1 S Of:.
L'idée fonà.Ll'1lt;.{ltolc de le présente inv6ütion consiste en ce Cjt,:, les composes sticoidcs qu'on utilisait comme matière de àépi;rt, sont transformes en dérives qui présentent un état non satura tout-a:-fait ortieulicr,Et qu'on aromatise cette matière, .;E.t etab spécialement ClO(l-SCur(;;
a pour efict que lE groupe ',i'Vtl,lE,-1(.r,qUl i:CiLili jusqu'à présent solidemont, est devenu 'cellcsibnt fragile qu'en peut 1'éloigner maintenant sons provo- quer , d'une manière générale, un dérangement des autres posi- tions de la molécule pour l'enlever de sa plane actuelle qui em-
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pêche l'aromatisation du cycle A ou B. et cette substanceest alors aromatisée. conformément à l'invention, on soumet, dans de but, telles 3- cétones;
respectivement les dérives énol correspondants de composés stérines ou stéroldes qui contiennent un groupe méthyle- 10, et qui sont une ou deux fois non-saturés dans le cycle A, et éventuellement aussi en B, ou qui contiennent encore un groupe @éto 2 ou 4 et qui peuvent alors ensore être saturés, ou bien les composes 3-oxy norrespondants, ou encore les composés non- saturés de cegenre de la matière de départ qui se transforment facilement par déhydratation, séparation d'eau, séparation d'hydreaide etc., avec ou sans isolation de produits intermédiaires, à un traitement d'agents qui opèrent un enleve- ment soit un déplacement du groupe méthyle-10, et effectuent ainsi une aromatisation de la métiers de départ,
soit qu'ils rendent possi'ble une aromatisation subséquente par simple sépa- ration d'hydrogène.
L'aromatisation des matires de depart citées s'opère aven -tageusement par 'traitement thermique, par exemple par chauf- fage à des températures supérieures à 250 à 350 et au-dessus, Le chauffage sera avantageusement conduit en présence de sol- vants à point d'ébullition élevé, éventuellement aussi sous pression ou dans une atmosphère dE gaz indifférents, omme l'azote ou autres.
Afin de déterminer les meilleures conditions d'aromatisation, on procède préférablement de façon que la réai -tion soit conduite dans un appareil fermé en présente d'acide carbonique et par accroissement lent de la température pour déterminer la température à laquelle s'accumule du gaz méthane dans la burette en verre rapportée sur une lessive caustique à 50%. Il est avantageux de maintenir cette température pendant toute la durée de la réaction, afin d'éviter une surchauffe inu -til.e et, ainsi, une décomposition du produit de départ ou de réaction. La fin de la réaction est immédiatement reconnue quand
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1. génération de méthane messe.
D'après les mbiières de départ, 1D hauteur de li tempéra cure eu pareillement la durée de chauf- fage peuvent 'être très différentes. Ainsi,la durée de réaction
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peut comporter peu de minutes jusqu'à plusieurs heures.
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On peut encore t;iV6r la séparation de méthane en exposant le mélange de, r&:1tioa, eu cours ele la décomposition thermique, L l'action de rayons actifs, têls que, par exemple, les rayons
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ultra-violets,ou aux ondes ultra-courtes et similaires, ou en-
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nor6 aux ondes ultra-sonores. om.nc matières de départ pour lu réaction revendiquée peu-
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vent servir avant tout les groupes de composés suivants:
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1. ) les o-netones de stérodes, soit de leurs dérivés énol,qui sont deux 4-*ois non-satures dans le ay21e r;; ) les -3COn(8 de st=ro?dcs, soit de leurs dérives énol, une fois non SL.-cures dans lE;, :1y::lé il et qui, e outre, possèdent, dans lt ::y::1E- la, un groupe; sépara blé aven forostion d'une autre liaison 10 ci Dl e; 6.) 10S ;.)-3",tones (lu stëroxdes, soit de leurs derivés énol, qui sGLlé;
un(. fois non-satures d8tlS le ny'11e A entre les atomes -7, o >J 4-..\, .) les :1C!1\l)OSGS ù-oxi db stcrodos, soit de leurs dérives,deux fois non-satures dans lt ::yt11e 1 à. les composes J-oxy dto' stéroïdes, soit de leurs dérives, une fois noil-sHbures luüs 1" ::Y:11e 1" qui possèdent, en outre, dans le a3.ile ;',, un groupe sepsrable ave forrnabion d'une autre liai- sco. double; v. ) lcs ï-a3to<ies il sùl-rordes, soit leurs dérivés enol, une fois non sa bures dans le 2y.>?,e :, qui possèdent, dans le nyle 3, c,i3orc une ou deux doubles liaisons ou qui possdent, dans le :1;131(;; :, un groupe supL;rzju!E ive, formation d'une double liaison; 7. ) les w, s- ou ;,;,,,,-di:10Mnes satuïas de stèroràes, soit de
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leurs dérives énol;
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8.) les 2,3- ou 3,4-dicétones de stéroïdes. soit de leurs dé- rivés énol, une fois non-saturéss dans le cycle A ou B; 9. ) les 3-cétones de stéroïdes saturées qui possèdent à l'ato@ me C-2 un groupe séparable avec formation d'une double liaison; 10.) les 3-cétones de stéroïdes. soit de leurs dérivés énol, deux fois non saturées dans le cycle A et qui possèdent, en outre, en -acre une double liaison dans le cycle B,ou un groupe séparable avec formation d'une double liaison.
Les décompositions appliquées selon l'invention sont illus- trées,à titre d'exemple,par les formules si-après. Dans selles- ni, Z désigne un groupe séparable dans le aycle A avec formation d'une double liaison, par exemple un groupe oxy ou un groupe qui peut se transformer en groupe oxy, tel un groupe ester , éther, halogène ou similaire, ou un groupe amino substitué ou non-sub- stitué, comme, par exemple, le radical de la pyridine, du dimé thylaniline ou similaires, et Y un groupe oxy ou un groupe qui peut être transformé en groupe oxy par hydrolyse ou similaire, par exemple un groupe éther, ester, halogène ou un alcoolat, soit encore un groupe é@@lat ou similaire, X désignant soit de l'oxy- gène ou les groupements :
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dans lesquels R peut être un hydrocarbure substitué ou non-sub- stitué, et R' un groupe transformable en groupe oxy. Au lieu de @étone libre, on peut également soumettre à le réaction re- vendiquée les produits de transformation obtenus par condensa- tion de ces cétones aven les réactifs usuels de cetone, comme le seminarbazide, le phényl-hydrazine ou similaires.
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Quand une aromatisation se produit, par exemple, selon les formules 1, 6a, 88 et Sb, les produits de réaction con- tiennent, en dehors du cycle A a roma ti que, encore une double liaison d'oléfine dans le cycle B qui doit encore 'être saturée par dépôt d'hydrogène si l'on veut obtenir des composés du type cestron.
par les formules ci-devant, on peut voir que les matières de départ pour la préparation de stéro@des partiellement aro- matiques peuvent tre d'un genre varié, Il est d'importance pour l'idée inventive présente,que les matières de départ ci- tées ni-devant se laissent transformer finalement en composés désignas comme phases pré-aromatiques, soit en parcourant des étapes intermédiaires multiples définies, séparées et isolées ou par une réaction unique ou cours de laquelle elles parcou- rent les mêmes étapes intermédiaires ou similaires, et les com- posés obtenus présenteront, de manière commune, les caractéris- tiques constitutionnelles ci-après:
1) deux doubles liaisons dans le cycle A et un. groupe oxy alcoolique ou énolique dans le cycle A. soit un groupe qui peut se transformer en groupe oxy, tel qu'on peut expliquer par la formule ci-après :
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Des variantes d'un genre secondaire peuvent 'être condi-
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tionnées du fait que: a ) l'étape "pré-aromatique" contient encore une ou plusieurs double, lieisons dans le nyale B et b) les deux cLo-ut)l(-,s liaisons dans le nynie A se produisent par enolïsation de doux groupes cétones présents dans le cY:11e , 30'Mtc il a été explique plus piètrement dans les formu- les prü(1èJ.entés 7a et b, 3) des dir-etones non saturées sont utilisées, dont les étapes I1pre-vrOtnutiques" sont, en outre, non-siturées dans le ny- 3le ,, ainsi qu'on peut le voir par les formules as et b.
En dehors de l'aromatisation par séparation du groupe e 10- mut;hy10, par exemple sous forme de methane, on peut encore réaliser une Drom&tiso tion dans r0rtsines circonsteD.:-:6s, en dé- p18çb.:lt le radical 10-methyle vers un autre atome de carbone qui ne. noue pas le cY:11e, pir exemple l'atome (;-1, (1eci en pré- S<-11:1(. de :1ol1ditions dl reantion appropriées, cent est, par exem -pli, possible, quand la m.,tiurc: de départ: est nhauffée en pré- scmc d':1jdus minoraux ou quand on sépare, de composés qui son- ti{;l1t10nt un substituant à l'atome de carbone 1, ce substituant ivin formation d'une douolE liaison.
Ainsi, par exemple, dans lc.s matières de départ: des séries ni-devant: 1, Sa et 8b, on ootient d'emblée l'état aromatique, alors qu'avec les matières de départ des séries 3. 4t '7a et 7b il doit se produire,outre
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le déplacement de méthylé, encore unc séparation d'hydrogène, afin d'obtenir un cycls aromatique, Ceci peut être explique à titre d'exemple par la formule suivante:
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Comme matière de départ du groupe 1, on peut, selon l'in- vention, utiliser, par exemple, le ¯1,2;4,5-cholestadiénone-3.
Ce céto I peut aussi réagir dans une forme énol II :
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que l'on peut, par exemple, fixer par une formation ester ou éther ou similaire. Le fixation du groupe énol présente l'avan- tage que l'atome d'oxygène s'est formé de prime abord à l'atome de carbone 3, en vue de l'état phenolique futur'.
Au lieu du ¯ 1,2;4,5-cholestadiénone-3, on peut aussi em- ployer comme matière de départ d'outres cétones construites de manière semblable, non-saturées, présentant le noyau stérine, pour autant quelles présentent dans le cycle A un groupe céte à l'atome de carbone 3,et entre les atomes de carbone 1 et ±
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ainsi que 4 et 3, afieqve fois,une double liaison.. iifit t.^wLma,nt appropriés les dérivés éaol riorrespondants qui portent, su lieu d'rn groupe céto à l'atome de carbone 3, un groupe hydroxyle cnolique;
18 double liaison nouvellE-m5út produite dans n6l1x-ni entr0 les stores de carbone 3 et 4, dé- p . c turc,IkmecZt la double libisoa iJ4.5 dans la position zj ', sont pbrtinulii;;remGl1t utilis8016s, les esters organi- ques et inorganiques des énols, nomme lla,2étete, le benzoate ou les composés halogènes; iopcnddnt, on peut aussi utiliser des éthers appropriés ou les é.iolxts correspondants. Les ma- tërisux de départ dc. se genre peuvent 'être, par exemple, obte- aus sclon lE procède faisant l'objet du brevet 421840.
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Comme matières de départ sont également appropriées les
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netones :1crrf.;spondvntes d'autres stérines, des (}OmpOS8s pré- gnanes et endrostanes, ensuite les sa6tstes-oxyaholDnes et leurs homologues inférieurs, les Daides 2holestériques et, d'u- ne rnnni0r<.. gbD.vri31E-.. tous les composes qui présentent un cycle :1,'1' :lopeütv ao-pulyhydro-ph,H1S nthr8ne, aven un groupe méthyle à l'atome dE rucne 20, et,dans le nyle A, la structure du l,j4,b¯:1h0lcstsdiénone-3, ";OWLlG matières de départ du groupe 2, on peut immédiatement
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utiliser les produits tels que, par exemple, on peut obtenir
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lors de la préparation des eetones deux fois non-se turées ni tées :1i-devDflt, d'après le pronéd- du brevet .118eb, pareils composes
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sont,par exemple, représentes par les formules suivantes:
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LE. radinal pyridyle peut naturellement être substitué et :1oatsrÜr, psr exemple un halogène ou un ou plusieurs group -pes méthyles, il n'est pas nécessaire d'isoler en substance les ma bières de î(,pirt,lors de leur préparation. , pour les aromatiser ensuite, ün peut aussi conduire plutôt les aondi-
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tions de préparation de façon telle que simultanément, sans
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isolation des produits intermédiaires, on obtient 3.'eromati- setion.
Il est cependant à rccom-,iandcr,dans un ais de ne genre, de :1ompléter l'enlèvement du groupe méthyle par un traitement
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supplémentaire approprié, Ainsi, par exemple, lors du traite-
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ment de s-sutones polyhalogénées dans le aô-ale à et contenant le noyau eut qui présentent eu moias un atome halogène =. l'atome de :1crLJone ., dans le but d'inaorporer des doubles liaisons dans le eyle ave.-;
des oases organiques à point d'é- uullition élevé, :10'1\'.6, par exemple, sven du 2hinoline, du di- phenylemine ou similaires, soit, pur exemple, onormément au ?r03sd'j du vrevet ':I=2l80, il est possible d'opérer une 8romsti- sation quand la température comporte 220 et su-dessus, pendant ne traitement, ,1.^,i, il est à recommander d'ajouter au mélange de rb8ation des agents fixant Ilhydr@Q;1d.e . mais n'ou- trant pas en reantion aven le stéroïde, dans lE but d'éloigner 7hydr les .:ides qui, éventuellement, sont libères pe dissociation. coixiae àc tels agents, on peut utiliser svant tout du narconate d'argent, de l'oxyde d'argent, du '18rbooote cle nalnium ou simi- 1I..ir(s, iJes Cii0turioux dE. départ ài groupe .., représentent; des ^or.:- posés qui sont: ;'":srlJ:1terislOs, par exemple, par les formules sui-
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vantes :
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¯ leur place, on peut , naturellement, utiliser aussi d'autres composes qui présentent un squelette stérine. on peut également utiliser des matières de départ des grou -pes 4 et b, dans lesquels le groupe céto est .transformé à l'atome de carbone 3 en un groupe oxy secondaire. pareils com- posés peuvent, par exemple, être obtenus d'après le procède ci)- jet d'une demande de brevet déposée es même jour, et à partir de 3-cétones deux fois non-saturées dans le cycle A ou qui con- tiennent des substituants séparables du cycle A une fois non- saturés a.vec formation d'une autre double liaison, matières ob- tenues par réduction du groupe céto en groupe alcool secondai- re sans saturation des doubles liaisons.
Comme matière de départ particulièrement appropriée, peut servir ici le ¯1,2;4,5-cholestadiénol-3, soit son ester ou éther; on peut .cependant utiliser aussi les halogénides ou les alcoolats, On peut également partir du 2-, respectivement 4-py- ridyle- ¯4,5 soit ¯1,2-cholesténol-3 , soit du 2- ou du
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z-Dcxzoyle- 4 j soit L1l' ,,-cholestéool-3, L'invention n'est <t<0 éviaeiù#aeat pas limitée à ces substances. on e plutôt trouvé nomme utilisables tous les composés construits de le m'orne fs-
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çon et qui présentent un noyau stérine, pour autant qu'ils
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portent, dans le 3y11e A à l'atome de asrboae 3, un groupe.
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oxy secondaire, soit un groupe qui se laisse à nouveau trans- former en groupe oxy par hydrolyse et qui comporte soit deux doubles liaisons, soit une double liaison et un substituant
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qui si laisse séparer sven forrl1±'tion d'une autre double liai-
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son. pareils composes peuvent être dérivés, par exemple, des
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t') ;1 séries i<iàrostines et P1'::' c;L1,D, rl8.3 des acides nnolines (Jorr9's.po\'
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-dûüts et àé leur homologues inférieurs, d0s snides cho1esté- iiqncs ct d'aubres'. ma bières.
1)Gas le poûli;ioa I1Z6itsahrii't fur physioloisohE chemie" 15,j, livre j, piges 85-88, se trouve décrite 1s préparation ais :1t".l;onEoS stdr01u8s plusieurs fois non-saturées dans le systé -:nE, ;-:11LIU':.., par exemple àl fl . +, , > > q-2holestiàiéiione-s, Ce prs?é<1; consiste Ctl r'e que l'on traite, par exemple, les 3-2é- tofies steroïdes fl "",D non saturées, hDlog<vn8es eu oome position, ave es G 3E:lltS Jç'l)uoles de séparer de l' hYllr8:-:ide, par exemple le .1 -urc;
no--oholcsic.c ze- avp3 dE la pyridine, soit aven ou sans nitrabe à'er-cnt, Et qu'on sépare ainsi de 1'hydrt -lxctni-
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que aven forma bien d'une autre double liaison, conformément à
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ne prodé, on ootient des matières de àépert utilisables selon l'invention du groupe o à partir des ')étol1es halogènes non satu- rées ,orrCS)OMliüt<2S, de la série pregnon6 et vndrostan8 par reso -tiorl d'agenbs séparant de l'hydranide, partinuliërement de pyri- dine en preS0rlCt ou non de scl. d'ergerlt, soit, par exemple, à partir du Li,t-arorno-ü-androstendsone-,g17 (comparer llelvetia ..himi:1D btc. 1S/.:ô, livre 1\::J. pages 1147 à 110;:)), d'après 1s for- mule de sbrunture suivante:
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A partir de détones stéroYdes de ce genre, qui contiennent
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au moins une double liaison dans chacun des -2ycles A et z, on peut obtenir alors aussi des dérivés énol qu'on peut employer comme matières de départ quand on traite des cétones aven des agents énolisants qui forment des esters énoliques stables, trai -tement effectué avec: réchauffage; on peut, par exemple, utili-
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ser comme de tels agents les produits cifauylation, tels les halogénides, soit les'anhydrides 1 organiques ou inorga- niques, soit les mélanges d'halogénides et d'anhydrides 1 '-.- organiques.Lors de l'emploi d'anhydride...' - orgenique seul, la réaction est exécutée avantageusement en présente de sels li- bres d'eau des acides correspondants.
Quand on utilise des halo- génides d'acide organique, on obtient, selon les conditions, des esters organiques ou inorganiques et, dans ce dernier cas, les halogénides. pour la production d'ester énolique organique, on opère avantageusement en récipients ouverte, de façon que l'hydra- cide généré puisse s'échapper,alors que la formation d'ester inor -ganique aura lieu préférablement dans des récipients fermés.
,par exemple,
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pour lléaclisation sont particulièrement désignés/les L14.t)j6t7- dérivés non-saturés du cholestanone 3. de l'andro- stenàions-3,17, du prégmndioae-Z),4'W. soit de leurs oxy-2e-jones correspondantes, de l' s ndro sts nol-l7-un-3. du prègmnol-20--uu-3 ou des sous-produits de es oxy--ètones, dans lesquels le groupe oxy est remplacé par un groupe qui peut se transformer en groupe oxy, soit des sous-produits correspondants des acides cholesté- riques, de la saponine, des venins cardiaques, soit de leur gé-
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nines, etc..
L'énolisstion peut 'être expliquée à la ùL1SG d8 la: formule sonuctive ci-après:
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Conformément à 1'invention, on peut utiliser comme ma- tières de départ du groupe 6 les éthers énol que l'on peut obtenir des cétones susdites par chauffage avec des alcools
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ou avec des halogénides alcoyles oorrespondants, éventuelle- ment en présence de matières propageant l'éthérifi-ation. Dans le recueil des travaux chimiques des pays-Bas", 1937, page 143, a été décrit un éther énolique de l'ergostatriénone, que l'on obtient par chauffage de la sétone avec du méthanol.
L'on ob-
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tient des éthers énoliques de cétones stéroïdes nouveaux et plus facilement obtensbles à partir des cétomes stéroïdes sus- dites, et qui contiennent éventuellement une haine latérale
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saturée, par exemple à partir du L14,5;6,7-dérivé non-saturé du cholestanone-5, du sitostanone-3 et d'autres cétones stéri- ,nes qui contiennent éventuellement une chaîne latérale saturée, ainsi que des mélanges de ces substances, comme, par exemple,
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les agy6,-c;ëtones non-saturées qu'on peut obtenir du phyto- stérine.
Ensuite, on peut également utiliser les '34tô;6t7-dérivés non-saturés correspondants de l'endrostanàione-3,17, du prégnena.ione-t20. soit des oxy-cétones orr6spona.Btlt à nés dicétones, de 3.Tandrostanol..l7-un:, du prégnanol-20-un-3, ou les sous-produits de ces oxy-oëtones dans lesquels le groupe oxy est remplacé par un groupe qui peut se transformer en groupe oxy. Les composés contenant un radical hydrocarbure en 17ème position à côté du groupe oxy sont également appro- priés comme matières de départ. comme matières de départ particulièrement appropriées,
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on se sert des esters énoliques du LI4.5; 6, 7- Lcspe^tivement 4t7gcho,estadiénone-.
Cependant, à la plae de ces com- posés, on peut également utiliser,nomme matières de départ, des esters ou éthers énoliques de construction similaire, non.
-saturés et qui présentent un noyau stérine, pour autant qu' ils contiennent, comme déjà exposé si-devant, deux doubles liai-
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sons dans le ayale A, et dans le cycle B/une ou deux doubles
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,!.1 i t3 C O.S .
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l1'lODltn1ent, on peut egalLn1E'a'c partir des t1étoles aorres- i7it E, qui peuvent se- trOClS1'Crliler,p'r chauffage,en composés coliques plusieurs fois non-saturés et i.CntnDYlt, dens li Tô-- ';le J, va0 ou deux d0UUlvS liaisons.
Des Têtières de àépirt des groupes 7 et 8, comme les 34- di3cton<;s de ncmposés stéroïdes soit de leurs dérivés 6nol peuvent être 0-otenues,p,r exemple, d'épris 3.e pro.:1é.de du brevet 4N18.5, oup-rés desquelles, en outre, on peut Jgc18ment produire les ,,3-ûi:tor¯es oorr4s-ondGwtes, soit leurs composes énol , par treiteaent des détones polylwlogénées dans le nynie A, s'L1::::essivE:mct1t ou siniultsnecient eve- des agents séparent l'hy- àriaide et remplaçant l'halogène par un radical 8\Jyle. comme du 'benzoate Dlaslia et par saponification du composé snyle ob- tenu de l'oxy-netone non-saturée, psr exemple d'après la formule oei-eprls :
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Au lieu des 3-seto/nes de stéroïdes une fois non-saturées dans le. cycle A. on peut également employer cornue matières de
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dsp2rt ài groupe i, lus 3-:étones de sterodes saturées dans le cycle A ot qui possèdent à l'atome de iarbone L un groupe sépe- rible avec forc-tStion d'une. double liaison, Ls préparation de ces composés peut avoir lieu d'après des méthodes connues, par exemple en soumettant le 4-bromo-3-1éto-stéro!des à un traite- ment séparant l'hydrenide, et durant lequel se forme une dou- ble liaison entre les atomes C-1 et 2.
Lors du traitement avec,, des bases organiques, nomme la pyridine et similaires, il peut se produire également des produits intermédiaires, les composés
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-pyrid;'i16 norrespondents ou similaires, on peut aependant aus- si d'abord remplacer 1'halogène par un radical ester ou éther ou par un groupe hydroxyle et séparer ensuite co groupe ester,
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éther ov hydroxyle aven formation d'une double liaison, La production des composés L-ester, '"'eéthe;
7 ou -oxy se poursuit d'une miniers connue, par exemple,par traitement des composés
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2.-hDlogenés correspondants aven 'les sels d'acides organiques, comme l'acétate de potassium, le benzoate de potassium, l'acé- ta te d'argent ou similaires, de préférence en présence de sol- vants organiques et à des températures qui ne mènent pas à la
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forme !;iond'une double liaison dans le cycle A. par saponifirsa- tion de ces esters ou ethers, on obtient les composés 2-oxy
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correspondants, qui, pr supcration d'eau, selon des méthodes connues, peuvent 'e-tre transformés en h.2-cét0110S stéroldes non-se tu ré es. pour l'oromstisation il n'est pas nécessaire d'isoler ces 3-a u4u-oacs stéroxdcs saturées contenant en position:::
. un suus'vit,,5at separaule avec formation d'une double liaison. Il est plutôt aussi possiulb de relier deré:1tem(-nt l'introduction de la douole liaison avec le traites-ient d'aromatisation, par exemple de chauffer le 2-ester des 3-cétones stéroïdes à des températures telles qu'il se produise simultanément la sépara¯
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tion du groupeester et du groupe e methyle.
Si on utilise de tels composes somme matériaux de départ, qui possèdent à l'atome de carbone 17 encore une chaîne laté- rale, il est nécessaire, pour la transformation des composés
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aromatiques obtenus en substance hormoniquesT'fol1iuleuset et après enlèvement du méthyle de l'atome de carbone 1G, de séparer cette t:h8'3:ne latérale éventuellement après dénaturation d'une double liaison oléfinique quelque peu présente dans le système ayclique. Ceci peut avoir lieu de façon telle que l'on soumet les composés aromatiques obtenus à l'oxydation, préfére- blement à l'aide d'acide chromique.
Comme dit ni-devant, il est
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aussi avantageux de désaturer les doubles liaisons olëfimqaes pré -sentes par fixation d'hydrogène, soit de les protéger intermé- diairement, pa.r exemple, par dépôt d'halogène ou d'hydracide avant 1'attaque de l'agent d'oxydation.
La ^haine latérale dans les acides cholines carbonatés et acides similaires peut égale- ment 'être séparée par réduction de leur ester sur les composés de Grignard d'après Wieland ou sur des amides acides selon Cur-
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tius, iJ:Ofq8nn ou de toute autre merlicire appropriée. on peut ce- pendant aussi séparer la shalne latérale ?omrne tel ave forma- tion d'une double liaison dans le 3Yi11c cyclopentano du système cyclique stérine, par exemple, par traitement thermique, éven- uellement en pr.ésence de catalyseurs appropriés, et lecompose
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non-saturé obtenu peut être transformé par des mé"tho.1e, connues en soi, par exemple par fixation d'eau, fixation d'oxygène ou similaires dans unacétone saturée ou un alcool saturé,
Exemple 1.
on chauffe dans un courant de dioxyde de carbone, p ondant
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une heure,, 5,5o -340 , â,b gr. dliso-velérienate de l'oxy-oho- lesténOne-6, obtenu,-par exemple, selon l'exemple 8 du brevet 4Sl88ô. En dehors de l'acide iso-valériane, il se sépare zraN3 de méthane, qui sont c'ollectés sur une lessive naus tique à bo;,L Le produit de réchauffage est enlevé à l'éther et la solution
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ethrÓ0 est: lavée SU:1:-J8s.sivemlnt ave3 une solution de soude di'UÉr-, Lt de l'Eau. En agitant trois fois ave une lessive ;au- stique à 5/.. et un lavage su osuquEI,14,; ave3 le l'eau, les parties sriidcs sont séparées des produits neutres, et par anidifination des extraits ilaelins aqueux ct extreation à l'éther, oi peut les isoler.
Apres l'evaporation de l'l::3t[le1', la partie phénoli- que Ainsi oütul1..e du produit aromatise est distilée sous vide, enlevée à y,5 mm. de ;ig et à z200; on obtient ainsi une huile :1][;ir6, qui peut encore 'être épurée davantage.
Exemple 0 -,.
On nhuuffe à 315-3L0 , dons un courant d'aaido carbonique, gr, du 4-oC:.nzoste de .é\1,,2"nholestEmone-3-ols-4 à point de fusion 177 et obtenu, par exemple, selon l'exemple 3 du brevet r,l8ô. il se scp rc "Os o:1icles. oeuzotques, qui se deposent dans 1±. partie plus froide dE la cornue à l'état cristallin, et d0 2u< àc méthane qui sont :-:ollE.:1t8s sur une lessive caustique à aü]1, i;prius environ L heures, le développement de méthane sybr -r3i;c, Le. produit de réaction est: enlevé à l'éther et la solu- ticn ûthcree Est lavée deux fois aven dE la soude et deux fois ave <àL l'eau pour enlever les acides benzo?ques. Les parties pheioliçtques sont seps rues du produit neutre pur une quadruple vgi ;itiofi î3VE-:1 une. lE.ssive. :18ustique à 5, et un lavage subsé- quent aven de l'eau.
Des extraits ilci)lins réunis, la partie pimao.L;qi;e est ,LE. nouveau libérée par OJidi:ic:s"tiOt1 aven de 1Ta , -nide nhicrhydrique dilué, et enlevée à l'éther. En vue d'une 0bvll:itioa suJséjviatc, lE produit aroma tique obtenu est distil -lu sous virlevé à o, ouuj mm de lIg et 170-1'OOj on obtient ainsi u-,c huile incolore que l'on peut encore épurer davanta- je:. ;E prcdbit st 3omplote''.i.nt aux rats à la dose de 5 mg. dans l'essai i llcn¯c iûy. axe sip le j. - On ohauife à UÜ-1( , pendant o minutes, dans un -ourbat d'anide aruoni:iue, 1 gr. du altL;4,5¯androstadiendione-U,17
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obtenu, par exemple, selon/l'exemple 6 du brevet 421825; il se séparent 10 cm3 de méthane.
Le produit de réchauffage est
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enlevé à l'éther.'De la solution éthérée , les ps'rties.-aaides du produit aromatisé sont agitées quatre fois avec une lessive cau- stique à 55. Les parties phénoliques, isolées à l'éther après a@i-
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difîaation avec de 1'solde ahlorhyàrique dilué, sont distillées sous vide élevée 0,0004 mm Hg et à 170-180 . Le distillat repré- sente une huile alaire, partiellement cristallisante, qui se mon -tre totalement active à des doses de 30 z dans l'expérience Allen-Doisy sur les rats, alors que l'androstadiendione utilisé comme matière de départ ne présente encore aucune asti vite oestre -gène même à surdosage de 130 fois, notamment à 5mg..
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Et xem-p le 4.- On chauffe à Op..37. , sous d.E l'8:1ide caroor1ique, dans une cornue, 5 gr. du A 1i34s5 -.androstadisa.d.ione-,17, obtenu, par exemple, selon l'exemple 6 du brevet 4.825, L'erom8tisetion est terminée après environ cinq minutes, i1GpLndDClt qu'on r&:101te dans une burette de verre rapportée 70 cm3 de méthane.
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Le produit de réchauffsge est traité à l'éther, après quoi il reste une partie aommc insoluble ; est filtrée. La partie soluble à l'éther est levée quatre fois aven une soude caustique à 5%,et deux fois aven de l'eau, de façon qu'on extrait ainsi la partie phénolique, Les extraits alcalins aqueux sont
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acidifiés maintenant à l'acide ^7..D'Y'11yC1rique et les parties ani- des sont enlevées à l'éther.
L'huile obtenue après évaporation
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de l'éther, 50 mg., est distillée sous vide élevé à O,oç)u4 mm. Eg.. à 1770-180 , en vue d'une ébullition subséquente. On obtient ainsi un distillât clair, qui est extrait à l'éther. Après évapo- ration de l'éther, on obtient 100 mgr. d'une huile ; est traitée aven peu d'éther pour une épuration ultime par laquelle on obtient des cristaux qui se laissent aspirer et laver à l'éther.
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Le produit bsut ainsi OLJt{nu a ui point de fusion de 45-50 . ùir rE::'!rist811is8'.;io.1 unique à partir d'alcool dilue, on ob- tiel-i'c Il rag de cristaux.
DH1S une neutre expérience on fit chauffer,de le manière indiquée :1i-ievont, b gr,du L1 1,2;4.5..androstedienéJ..iOae-9,17 emore 1i#ioguné et dont 1ú solution ethcree s'vsit Ó'té lavée pr#ilé vlergiunt eVE;:1 une soude rustique diluée pour éliminer lcs produics acides, 1h!...uf.fege effectue aven addition de 1 gr. c-czt2 de sodium; 80 m de méthane sont sépares et le pro- duit est trotta de mme basuit(;, après quoi on obtient 8 mgr. d'une poudre nristcliine foibIboK.nt.. jiune qui se laisse dé20m- peser Eatre 2b-40 , 1,'iso-equi.li.le obtenu d'après les deux E.X¯Pio.!'l;','1:1i:..S pre'!it",E;s si cristallise e d 1 E 1 : 0 0 1 dilué en fines [,,1gvi11(:s à point de. fusion "-bO-,,,50. coloration en rouge et légère v3rc;-tioli sc produisent environ à 10 en-dessous du point de fusion.
Ocbtë. prepretior'1 montra dsns 18 solution dioxcne 'une rotscion c-,cuique de Coc.l9 ¯ + 170' . ,Apr8s une 1=trc L'O.^.'1'lûC.llS:lOtx, le point; d6 fusion était innhsnge. Le SpE:1rf:: OE'i:sorptàon d[ produit deux fois rté1ristallisé présen- te un rJLximuf[l b. L#or;=7a et .};)4 rIf' La vsiorisetion physiolo- 1 i L donne.' le- re81Jl.t±..L suivant, JO y \:);;1.:11:.,10 ;c;ipi¯i;;.>,,i,it L:1tl1:'", ài ns 1.'E;.perscuc;c Al1cL'l- Doisy St-1 C 1. l'Et sous une discrsJi;1i a six fois repliée en ;;;;c1.r,;:10o.:"I:iU0US8, (1:",18 les deux jours, úlors nue 30 yrlü mon- 1:..iL;ii t, ..) 1 L S el T u; 1;, j V t L .
Les t.'1ùl.,ßSGS tendenu vers le:. formule etc Oi,ci.lSt.-trlGY1 0- ; 1, s..l.i J , , ati: UCe;S leauelle il 8ft,)'i;; d'un :10f:1pCSè de l'asscai- UiL;, :Le l'\.JlüilL18, une identité ûV'2? l'0CluilinG (F. ::"38-t,,00, D + "ü6 ) > est op(:.n.d8L1;'; dèj cx31u<. :ur lù pOint dE: fu- sion 1 li o5L#ion, Ln outre, le Spc,:1trl montre, en opposition 1 c7.ai dc, l'equiline ainsi que. do l'oestron, un maximum à Juà 7- ùu '1omph;t, le spectre est; plutôt similaire fi nelui de lT4quileciine, un(, ideClti-qâ ave2 l'6quiléelzno :1ependsllt n'entre pes en considération, abstraction faite de l'analyse , @ égale¯
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ment en raison de la rotation.
Le point de fusion mixte aven
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une préparation d'équiléniue à point de fusion bô-S47 était situé à 4s;, ne qui montre donc une légère dépression.on se trouve donc devant un nouveau représentant du groupe des hormones folliculeuses auquel on peut probablement attribuer
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la constitution d'un isoéquiline :
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La quatrième double liaison fut considérée come fixe a la
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base du maximum d'absorption à 3s4 mu en conjugaison eves le noyau de benzol. Elle peut naturellement aussi être située en- tre O8 et O9.
Le produit d'eau mère restant après séparation de l'iso-
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ëquiline développa encore l'sntivité physiologique complète dans l'expérience Allen-Doisy a la dose de 0 .
Exemple 5.
Lors de la préparation du s*-androstsdien dioue-,17 par traitement de dibromo-androstandione ave de 18 'pyrid:i.n6, on Obtient* nomme il resulte, par exemple, de l'exemple u du la. brevet 418, à ;:ôté de/di:18tone dësignëe deux fois non-satu- rée, une nétone soluble à l'eau, à teneur en pyridine et liélo- gène, Ce produit se laisse directement; 8rom81;Ís6r et le oonsti- tuant pyridine-hsiogëne ainsi que lc iiéthz ae se laissent séparer.
Dans te but, on chauffe six grE'Ql'.\1ÚS du corps pyridine dans une nornue à g00 , en présence d'acide carbonique. En peu de minutes il se ¯.sépare un liquide légèrement molhile qui distille dans
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la partie supérieure de la cornue et, ensuite, 85 11mD du métha- ne. Le produit de récb8uffage qui, maintenant, est totelenient insoluble dans l'eau est enlev6 à l'éther et filtré des pro- duits obtenus et insolubles à l'éther. De la solution étheres
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;:o(jlm décrit pour l'exemple 4;, les produits acides sont sépa- res su moyen dtuae lessive caustique à 0% et par distillation sous-vide euve, on opère une épuration; rendement 0,3 gr.
Le produit, LJ:'OCùtigl;;0 ootenu est également fortement. b3tif dans 1.'experiea>e Allen-Doisy.
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de
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On ::h8û,é'[E:. :Jao-oo . dans un :;oUra.ltd3oxyde :3-irboni- 11,O, O,,-- gr, du 3ûrps pßricLine oo-cenu pur 1< traitement à li iJyri:ifii ll, dlOrOC;IC-LnûrOSandi0ne, DVG3 addition de 8 gr " T t t Ci. sodium; . J ' , 't '1 . '00 3 d'3tete d& sodium, aDL1S les dix dol se SGp&rt!.:.. :1m âc rn:.thunc. ZE produit: est eolove su chloroforme, porC1e que les produits inso1l1ol8S i IT8thE.r deringeat la séparation per :y; tuicn, Les plroics iiiàes isolées nomac i-dEVûclt - 1,7 gr - sc,,iz QstiL10cs sous vide élevu à 170-180 et. le distillât est l!1l:10 Cc; ia, ïois 1<isiii.1w à lu0 ; rendement (),8 gr..Le produit 'rc',iL:i ;'c1t.. ne s.,.;u r: pr.;, c.e cristaux iSO-bqu i1iacs lors du Lrit;e':t.-m; l'ether.
Il est uÚJ.C:(,10Üt Or'G..C11't nntif dans T E$EJ 1S ,, ...C rl-;: 7 Sj- sur Le ri 1 . exemple o.
On ;ïlvîc ;...0-,:G , àias un io uri'at d'idE 30 r boni que j gr. du Ro;.EStu,ïiénorc point de fusion 1CJ9-110 , obtenu se- loa l'exemple a au urevet 418o, par exemple; en ddsas les 15 minutes il sc sépare 16 :1m5 de méthane. Le produit uroilletisé est ra pEr distillution sous vide élevé 0,0605 mm de Hg et 8.
À90-àÙlà ) on GÙÙléÉlt une huile slaire.
Gn 11ÚV:::fc à ;I-c1 , dans un courant d:r.ide aàrbonique, la gr. des 8UX mères de ilaolestiàiénone qui contiennent le -i¯holestadiénccie-3 et qui ont été épurées par distil- lation sous vide élevé et déusrruses de leurs produits nristal- lisnts (voir 3i-dovDL1t),pro:luit obtenu, par exemple, selon l'exeTiple 0 du brevet 418Ó. î1; déans les 5 minutes il se sépare 160 lm.:) de méthû ne. Du produit aromatisé lv partie pheno- lique est séparée omme dit ni-devant, et épurée par distille. tion sous vide élevé à 010003 mm. de Eg. et à lg-14y; renie...
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ment 400 mgr. d'une huile claire.
Exemple 7.
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a ) une solution de SO gr. du -benzoate de L14t5-cholestèno- ne-3-01s- à point de fusion 137-138 , préparée, par exemple, selon 1'exc;mple du brevEt 4185, dans 1501 nm 3 de benzol, est décomposée avec une solution froide de 20 gr d'bydrsC1ide de po- tassium dans 250 cm3 d'alcool, et le mélange est laissé au repos
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pendant 15 heures, à la température de la c;ht7mbre.
Le solution, dont il s'est alors séparé du benzoate de potassium, est diluée avec de l'eau trois fois agitée avec de l'éther, et l'extrait éthéré est évaporé après lavage jusqu'à, siccité. L'huile restan- te, 14,9 gr., est dissoute dans de l'éther de pétrole chaud (point d'ébullition 30-50 ) et la solution est laissée au repos à O . le produit séparé par cristallisation, après peu de temps,
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est séparé par aspiration et lavé à 1'aloool, t^,près resristalli- sation d'este.r '8aêtiq'Oe et relavage à l'ester acétique, on obtient 1,3 gr, du 2.3-cholestal1dione en aiguilles soyeuses, dont le point de fusion est situé près de 161-162 (agrégation
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préliminaire); rotation P-J'/i,2 : + 55,9 (dans du chloroforme).
D
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De l'eau mùre-estàr acétique on peut encore récupérer une frac ..tion .
) 20 gr. du 3-benzoate de 4'Seholesténone-ols- à point de fusion 137-1480, sont inondés aven une solution 2hau- de de 40 gr. de potasse caustique dans 500 cm3 de méthanol, après quoi la dissolution se produit rapidement, Le solution est bouillie pendant une heure au reflux. On verse dans de l'eau,
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on extrait à l'éther 3 fois et la solution étherée, lavée etat évaporée à ses. L'huile restante, 15,2 gr., est dissoute dans de l'éther de pétrole chaud et la solution est laissée au re- pos à O .
Le produit cristallisé, après peu de temps, est sé-
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paré par aspiration et levé à l' D1:1001..Après renristallis8- tion à partir d'ester acétique on obtient 1,7 gr. du t3-chO- lestar.1dioae dont le point de fusion est situé près de l60-l6b
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(agrégation prelil11J.llDire)/ rot8-1iofl Jt;. : + s7,ôo (dans du chloroforma. Le point de fusion mixte aven la préparation ;1-àev#nt ac montre pas :le câpres sic a.
D3&-pr,s les aeux méthodes de sapoaifination rii-devant, on put préparer, 8' 301)rS él'c:rw série d'cxpericnees à partir cha- que fois de <,0 gr. de matières de départ, une moyenne de 1,2. - 1.8 gr.de la t3-cli::dtone, dont la rotation moyeane est située rrcs de + b6,90 et oscille environ 1-1, 5 des deux ;ôtes, Cette C's;1jlll:tion peut ttré :oasidé-reE oeomrae située dans les liaiites d.T"rré:ur. par rE::1ristalliS!Jtion suvségi<é>nte à pùrtjr d'ester cyclique, éther, éther de petrcle ou acétone, 1a valeur de rota- tion ne 'Jheag6 plus; la valeur la plus basse ooservée est située prC::8 de + b4,9 . Les points de fusion, per::ontrB, sont géaérale- meat un peu difL'eronts.
L no'tu 0S temp6rDturés do fusion moyen- nur de lol-16Go et l3-163 on observe souvent des points plus
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en
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bas dc lo9-lo7 t et/P8'rtie des points plus élevés d'environ 166-1670; 0 :J:1DsionnellE',mc nt, le point de fusion est situé entre 171-17lu. D'autre part, on observe, lors d'une rearistsllisa-
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tion subséquente, un abaissement du point de fusion, alors que des fractions d'eau mère à valeur de rotation égale fondent sou- vent a plus élevé que les fractions primaires.
Il semble possi-
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ble qu'on se trouve chaque fois devant des mélanges diversement nonstibues de forme néto et énol(per exemple forme diosphénol). la Les eaux méres-éthor de pétrole d6/t3-d1c0tone de la sapo- nification. froide ou chaude, qui contiennent aussi 1Ta1::001 de lavage, sont lOIJL.rrsSS60s de l'ether de pétrole au bain-marie
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et les solutions d'alcool restantes sont diluées avec, précaution
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UVE:::1 va peu d'E.&u. i(.Hi.-S q't::6lquE,-repos, le 3,4-.^holestanâione sc 3rist:11ise. De 1'<.xpcrie>aie 1, sprs rearistillisation dtal- ; 001, on ootie:L1t 2,Z gr à. point de fusion 146-147 . Le point de fusion mixte 8VC lo pholestandione-3.4 ne montre pas de dépression.De l'expérience 2 on récupère 1,8 gr. de la même ms- tière.
Le chinoxaline préparé à partir de ces préparations se
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montre,d'après point de fusion et point de fusion mixte, égale-
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ment identique ave2 la préparation de comparaison :1orrespondsi1te à partir de aholestandione-3,. la Le sholestandione-g,4: , en opposition à" lt3-di(1:Gtone, est facilement soluble à froid dans l'éther de pétrole et l'ester acétique.
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Du o'holestandione-S)3 on peut ré:1upérer,èlc la manière sui- vante, l' énol-ecetate, soit l'énol-benzoate: a) une solution de 01 gr. nlaolestenàioae-a,6 dans un mélange de 4 cm3 de pyridine et 2. cm3 d'anhydride acétique est laissée au repos pendant 16 heures à la température de chambre. On débar
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-rasse alors, dans le vide, au et dreau, du pyridine et de l'anhydride acétique, et le résidu est recristallisé de méthanol, point de fusion 142 .
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b) Une solution de 0,4 gr. de oholestaLldione-2.3 dans u n mé- lange de 7 QmS de pyridine et 0,6 6 :m de chlorure benzoyle , est laissée au repos pendant 16 heures à la température de chambre.
Le mélange de réaction est ensuite introduit, par agitation, dans une solution froide de bicarbonate de sodimm, agité à l'éther et la solution éthérée, lavée, est évaporée. Le résidu est resris- tallisé de méthanol, point de fusion 124-124,5 .
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En réchauffent pendant une heure 1, gr, de cholestandione- 213 à S40 dans un courant d'acide edrbonioue, on sépare 10 oma de méthane, Les parties acides isolées, comme d'habitude, du pro -duit de réchauffage sont épurées par distillation sous vide , élevé; rendement 24 mg d'une huile claire.
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Exemple 8 :
On fait bouillir à l'appareil à reflux pendant 2 1/2 heu- res 4 g.d'Ergostatrienon obtenu par exemple d'après Oppenauer, Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 1937, pages 133 à 144 que l'en a introduit dans 40 cm3 d'anhydride acétique avec addition de 2 g.d'acétate de potassium. Au refroidissement de la solution, le produit de réaction se cristallise; on le sépare par aspiration et on le lave à fend avec de l'alcool, l'acétate de potassium précipité disparaissant également par dissolution. Rendement brut 4 g. Par recristallisation,, le chloroforme-alcocl, on obtient 3,5 g.de l'Enolacetate pur d'Ergostatrience sous forme de lamelle irrégulière.
Le point de fusion est situé à 149 -154 avec aggrégation préliminaire; la rotation cptique comporte [a]D = - 140,8 (dans du chloro- forme); la solution au chloroforme se colère au repos à la lumière très rapidement en jaune. On chauffe à 310-320 pen- dant 1 3/4 heures dans un courant d'acide carbonique 4 g.de 1'Ergostatrienon-enclacetate au point de fusion 149-150 , et il se sépare 140 cm3 d'un mélange de gaz formé de Méthane et d'hydrogène.
Le produit aromatisé est mis à bouillir avec une solution de 6 g.de potasse caustique dans 100 cm3 de Methanol pendant deux heures et au bain Marie* Après addition d'acide sulfurique dilué, le produit est séparé par agitation au mcyen d'éther et leur résidu éthéré est épuré par distilla- tion sous vide élevé à 190 . Le distillât comme décrit maintes fois est séparé en partie acide et neutre; rendement en par- tie acide 70 mg.
Exemple 9 :
On chauffe à ébullition pendant 10 heures 2 gode ¯4,5;6,7-Chclestadienon-3 avec 50 cm3 d'acide acétique et 2 g.d'ac@tate de potassium fendu. Ensuite l'anhydride acé- tique est évaporé sous vide et le résidu est extrait à l'éther.
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Après filtrage de 'la solution éthérée et évaporation on obtient l'Enolaoetate de oholestadienon comme une huile Claire qu'on peut épurer davantage par distillation sous vide élevé.
D'après la même méthode on obtient l'énolacétate du ¯4,5;6,8-androstadiendion-3,17 et dont la production est décrite ci-après:
0,2 g ¯4,5-Brom-6-androstendion-3,17 sont dissous dans 10 cm3 d'une solut ion d'hydrate d'argent à 8% dans la pyri- dine anhydride et le mélange de réaction est laissé au repcs pendant 40 heures à la température de chambre* La solution est alors décomposée à l'éther et prêtée à l'acide. La cou- che d'éther est lavée à l'eau et l'éther est évaporé. Du résidu on peut isoler le ¯4,6-Androstadien-dion-3,17, avan- tageusement par adsorption fractionnée sur de l'oxyde d'alu- minium avec élut ion subséquents* Après recristallisation d'un mélange de benzine-éther acétique, le composé présente un point de fusion de 172 .
Au lieu de pyridine on peut également utiliserd'au- tres bases que l'on emploie généralement pour la séparation de l'hydracide; on peut aussi décomposer le nitrate d'argent par d'autres sels d'argent solubles. Par traitement avec la 'base uniquement, on peut aussi préparer le composé deux fois non sat-uré.
Comme matières de départ indépendanment decorps em- ployés dans l'exemple, entrent encore en considération d'autres composés de la série Andrcstan et Pregnanw, tels par exemple les Testosterones corrospendant hclògénés, les progesterones, les prognanolones et leurs dérivés, comme par exemple les dérivés oxy, des alcools 17 ou 20 correspon- dants ou les Composés Andrcstan contenant dans la dix-sep- tième position un radical hydrocarbure et un groupe oxy ou similaire, tel que par exemple on peut obtenir Ces produite
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d'après le procédé analogue décrit par Ruzicka pour le
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À4 J Ó Brcn-6-anàraatenàion-5,17.
Les composes Encl ci-devant sont soumis de la même manière à la réaction par chauffage gomme il est indiqué pourl'exemple 8 .
Exemple 10 :
On chauffe à env irc n 220-240 dans un courant d'acide
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carbonique 38,4 g.du Al,2;4tb-Chclestaclienol-3 tel que par exemple/L'on peut obtenir suivant l'exemple 1 du brevet dé- pcsé la demanderesse ce même jcur. Dans les 10 minutes il se sépare 125 cm3 de Methane Le chauffage est interrompu, le produit est enlevé à l'éther et les parties acides sont séparées par triple agitation avec une lessive caustique à 5% etdeux lavages subséquents à l'eau. Après senacidi- fication des solutions alcali-¯aqueuses, les parties phéno- liques sont à nouveau enlevées à l'éther et après évapo- ration de l'éther, elles sent distillées sous vide élevé
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à 190-al.{)O sous 0,0003 ll1!IloRg. On obtient ainsi 0,8 g de l'huile cla ire.
Le produitprincipal neutre est à nouveau chauffé dans le courant d'acide carbonique cette fois à 300 , en- déans 10 minutes il se sépare encore 265 cm3 de méthane.
Les parties acides isolées de la même manière que ci-devant sent également distillées sous vide élevé à 200-210 et le distillat est encore une fois distillé à la même tem- pérature. Rendement 0,7 g.d'un produit partiellement cristal- lisant, de façcn qu'au total on obtient 1,5 g.du phénol arematisé.
Exemple 11
On chauffe pendant une heure au bain Marie 2 g.
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du 1,2;4,5 Andrcstadien-dicl-3,17 obtenu selcn l'exemple 2 du brevet de la demanderesse déposé ce jour. Le mélange est ensuite acétylé avec un mélange de 5 cm3 de pyridine dans
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5 om3 d'anhydride acétique et le produit après enlèvement du dissolvant sous vide est chauffé à 300 dans un courant d'acide carbonique, dans les 5 minutes il se sépare 15 cm3 de méthane.
Le produit de réchauffage e st traité à l'éther fil- tré de ses parties insolubles et la partie scluble de l'éther est épurée par distillation sous vide élevé. Le dist illat est mis à bouillir au bain Marie pendant deux heures avec un excès de lessive caustique alcoolique à 6% en vue de la saponification des groupes acétyles après dilution et acidification de la solution alcali-alcoolique, l'ensemble de la matière est enlevé à l'éther et ensuite lesparties phénoliquessont isolées comme décrit dans les exemples. précédents et épurées par distillation sous vide élevé.
Le produit aromatique ainsii obte nu, 60 mg. f ait disparaître complètement la réaction de Brunst sur le rat castré déjà à une dose de 2 .
L'enrichissement subséquent de la matière active oestrogène se produit comme suit. Le produit est dissous dams un peu d'alcool chaud et décomposé avec une salut ion de 50 mg.de digitcnine dans un peu d'alcool chaud. Le mélange des digitonides et digitonines séparés par oristal- lisation lors du refroidissement après peu de repos., est enlevé par aspiration, lavé à l'alcool et séché.
On chauffe ensuite à 200-220 pendant deux heures sous vide élevé et dans une cornue le mélange de digitonide et de digitonine, la partie stéroïde libérée par des compositions thermiques se sépare par distillation* La digitcnine qui reste blanche ne se décompose que dans une faible proportion durant ce traitement$ et il ne donne par sublimation qu'une petite quantité de Cristallisât insoluble à l'éther. Le distillat
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est maintenant traité à l'éther et une partis stércide entre ainsi en solution. On obtient ainsi 8 mg.d'une Substance qui est complètement active déjà avec 0,4 dans l'essai Allen-Doisy-Test dur le rat.
Exemple 12:
50 g.de 2-Brom-chclcstancn-3 sent décomposés avec 25 g.de benzoate de potassium et un mélange de 500 cm3 de butancl et 200 cm3 de tcluol et le mélange est bouilli pendant deux heures à reflux. ;Ensuite la solution dent il s'est séparé du bromure de calcium est consentrée sous vide et le résidu est enlevé à l'éther et traité avec de l'eau.
La sclut ion éthérée, lavée est évaporée à sec et le produit de réaction huileux qui reste est disscut dans de l'alcool avec addition d'éther. Après repca pendant plusieurs jours, il s'est séparé un produit cristallé peur la majeure par- t ie que l'en sépare par aspiration et qu'en lave à l'al- cool. Le benzcate de 2-Oxy-chclostancn-3 ainsi cbtenu est cristallisé d'scéton-alcool en vue de l'épuration et l'on cbtient ainsi le benzcate en beaux cristaux à peint de fusion 198 ; rendement 3,6 g.
De l'eau mère on peut encore répurérer avec de 1'éthen- aloccl 11,6 g.de cristaux à point de fusion 126 qui prc- duisent après rocristallisaticn d'éther de pétrole-alcool 5,9 g.de cristallisat à point de fusion 136 .
Une fermentation dans 10 om3 de benzcl de 3 g.du 2-benzoate de cholestn-anon-3-cl-2 à PF 198 comme cbtenue selcn l'exemple 6 est décomposée avec une salut ion de 5 g. de potasse caustique dans 50 cm3 de méthanol et l'en fait bcuillir le mélange pendant 8 heures à reflux. Après refroidissement la scluticn est diluée à l'eau, séparée par agitation à l'éther et la solution éthérée lavée est évapcrée à sec. L'huile restante est enlevée à l'alcool avec
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addition d'un peu d'acéton. Les cristaux de 2-0xy-cholesta- non-3 séparés après repos prolongé sont enlevés par aspi- ration et lavés au méthanol. Le produit brut fond à.
115-117 et peut être épuré davantage par recristallisa- tion en partie d'acéton-alcool.
Du 2-Oxy-cholestanon-3 ainsiobtenu on peut séparer selon des méthodes connues, par exemple par réchauffage avec des agents absorbant l'eau Comme l'acide phosphorique, le Rpentoxyde phosphorique, le bisulfate de potassium, le chloru@e de zinc et similaires, les groupes hydroxyl secondaires, de 3!atome de carbone avec format ion d'une double liaison, et ainsil'on arrive à ¯1,2-cholestenon-3.
L'aromatisation de cette cétone s'opère selon la méthode décrite peur les exemples précédents.
Les mêmes réactions peuvent être conduites de la même manière avec les composés 2-Halogen-3-cetc-Andrestan- et Pregnan.
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Exemple 13
Dans une solution de 4,35 g. d'androstandion -3, 17 dans 225 am3 d'éther, refroidie à + 10 , on verse en une fois en agitant une solution de 0,75 cm3 de brome (1 mol*) dans 30 cm 3 de vinaigre glacial. La couleur de 'brome disparait rapidement et le monobromure très difficilement soluble dans l'éther se sépare pa cristallisation. Après aspiration et lavage à l'alcool on obtient 3,9 g, de 2- bromo-andro-stan- dione-3,17 à P.F. 194,5 , à l'état presque pur. De l'eau-mère on récupère encore un autre quanttté du même produit par évaporation de la solution sous vide à 40 et traitement du résidu avec de l'éther.
Un chauffe à 190 , pendant 5 heures, dans le tube à pression, 0,5 g. du 2-bromo-androstandione - 3,17 ci-devant aveo 15 cm3 d'une solution d'acétate de potassium à 20 dans du vinaigre glacial. La solution est alors diluée avec.de l'eau et agitée avec de l'éther. De la solution éthérée on sépare d'emblée des parties acides par triple agitation avec une lessive potassique à 5%.
Ces produits acides, après acidification de la solution alcaline, sont à nouveau enlevés l'éther, et distillés sous vide élevé, à 180 , sous 00004 mm. de Hg. Le distillat repré- sente une huile traversée de cristaux que l'on peut extraire à l'éther; rendement 18 mg. Le produit est actif à 300 # dans l'essai AllenDoisy.
La quantité majeure des parties neutres est distillée à fractions sous vide élevé. Après une courte durée de distil- lation à 1000 et 0,0004 mm. de Hg, on obtient une petite quantité d'une huile partiellement aristallisante et qui re- présente une partie du ¯ 1,2 - Androstendione- 3,17 reproduit.
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La fraction principale. qui contient de 2- acetony-
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audrostandione- 3à17 et le A ' -' a-adrostendion - 3el7 ridoir- duaire, est passée à 300% rendement 300 mg.
Les 300 lus* ei..devant sont chauffés à 310 pendant 15 minutes dans un courante diacide carbonique, il se sépare 3 on? de méthane* Du produit aromatisé enlevé à l'éther, on sépare comme d'usage les parties phénoliques et on les dtstil le sous vide élevé à 180 ; le distillat,, 15 mg., est actif à 300 Y dans 1 Cessai Allen-Doisy.
Par reoristallisation de mthanol dilué on obtient de longues flèches plates, à côté de matière amorphe. De la partie neutre on peut récupérer encore une autre quantité de parties acides par traitement avec de la lessive caustique alcoolique.
Exemple 14
On traite à 2000 avec une solution d'acétate de potassium vinaigre glacial 2 g. de 2- bromo- aholestanone - 3 selon la
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prescription de Butenandt et Yo79 Berichte der Deutsohen Ghe- misohen Gesellsohaft, livre 68 (1935) page 2091, en vue de séparer le bromhydrade.
Le produit ainsi obtenu est distillé à 2000 sous vide élevé, on obtient alors 6,5 g. d'un distillat qui contient
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la lt2- aholestenone N 3 et son 2 - aoetoxy - cholestanone - 3$ On chauffe à 320 - 330 , pendant 1 heure sous un courant d'acide oarbonique, le distillat ci-dessus contenant 6,5 g.
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du à 1,2 aoholestenone 3 et du 2 - aaetony - cholestanone - 3; il se sépare 35 cm3 de méthane.
On ajoute à la substance aromatisée une solution chaude de 8 g. d'alcali caustique dans 100 cm3 d'alcool et encore 40 cm3 de benzol, le mélange est laissé un repos pendant 15 heures à température de chambre. Après addition d'acide sul- furique dilué en excès le produit est enlevé à l'éther et de la solution éthérée on extrait les parties acides comme d'usage.
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Les parties acides, 0,9 g., sont finalement distillée! sous vide élevéà 1900 et le produit aromatique passe comme une huile claire; rendement 04 g. 0,1 g. de ce produit physiologique est acétylé dissout dans 5 cm3 d'aoide aoétique et oxydé de façon connue, par exemple, par addition d'une solution de 0,4 g. de trioxyde de ohrome dans un peu d'eaa et d'acide acétique. Après chauffage du trëlange pendant une heure au bain-marie, le produit de réaction, après addition d'eau, est séparé par agitation avec de l'éther. De la solution éthérée on enlève les acides obtenus par agitation avec une solution de bicarbonate de soude.
Le pro- duit d'oxydation obtenu après évaporat ion de l'éther est distillé sous vide élevé pour épuration subséquente et l'on obtient un distillat qui est actif dans l'essai d'Allen-Doisy*
Exemple 15
On chauffes dans un courant d'acide carbonique, à 300 - 310 pendant 3 1/2 heures et à 330 pendant 1/2 heure 10 g, du 2- Benzoate de ¯4,5 - cholestenone - 3 - ols - Z à P.F. 137 - 138 ;
il se sépare otre l'acide benzoïque 33 cm3 de méthane, Le produit de réchauffage est enlevé à l'éther et ensuite plusieurs fois lavé au bicarbonate de soude pour enlèvement de l'acide benzoïque Ensuite les parties acides sont agitées aveo une soude caustique à 5)j et après acidification et extraction à l'éther elles sont distillées sous vide élevé à 170- 180 , on dbtient le produit aromatique comme une huile claire, que l'on peut encore épurer davantage.
Exemple 16
5 g. du (Bromo-pyridyl- oholestenone - 3 (Déo. 322 ) sont distillés sous vide élevé à 310"330 , le constituant pyri- dine se sépare et pimultanément la partie stérine passe* Le distil" lat est extrait à l'éther et la solution est filtrée du consti-
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*tuant pyridine. Rendement 2,3 g. d'un huile alaire qui se laisse reoristalliser d'alcool.
Exemple 17
0,4 g. du produit phénolique obtenu selon l'exemple 6 (2e partie) par aromatisation du /\ 1,2; 4,5 aholestadienone de 3sont aoétylés et dans le but de déstauration de la double liai- son oléfinique présente dans le cycle B de produit aromatique est hydratée au moyen d'oxyde de platine et d'hydrogène en solution alcoolique et à température de chambre,, le cycle aromatique restant cependant maintenu.
Après filtrage du cata- lyseur et d'évaporation de l'ahool, le résidu est oxydé de manière connue en vue de la séparation de la chaine latérale, par exemple après dissolution dans 20 om3 d'acide aoétique par ad- dit ion d'une solution de 2 g. de trioyde de chrome en un peu d'eau et d'acide acétique. Après chauffage du mélange pendant une heure au bain-marie, le produit d'oxyd¯ation est séparé par agitation, après addition d'eau avec de l'éther. De la solu- tion éthérée on enlève les acides obtenus au moyen d'une solu- tion de bicarbonate de odium. Le produit d'oxyd/ration obtenu après évaporation de lther est distillé sous vide élevé pour évaporation. et l'on bbtient un distillat qui est actif dans ltessai d'Allen-Doisy.
Exemple 18 1 g. du produit phénolique pbtenu selon l'exemple 10 est acétylé par chauffage pendant une heure avec de la pyridine et d'anhydride acétique et le produit obtenu par évaporation du solvant sous vide, est dissous dans 30 cm3 de vinaigre glaciale in on ajoute Pour enlever la cha@@e latérale par ion g. de trioxyde de chrome dans un peu d'eau et d'acide acétique et le mélange est chauffé pendant deux heures au bain-marie. Le traitement ultérieur et l'épuration ont lieu comme dans l'exemple 17.
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On obtient un produit qui est fortement actif dans l'essai d'Allen-Doisy. temple 19
0,5 g. de 2- bromo-androstandiane-3,17 sont décomposés avec 0,5 g. de benzoate de potassium et un mélange de 5 om3 de butanol et 3 cm3 de toluol, le mélange est bouilli pendant 1 heure au reflux.
La solution, dont s'est séparé du bromure de potassium, est évaporée, sous vide, à sec et le résidu est traité avec de l'éther et de lteau. Après levage et séchage de la solution éthérée celle-ci est condensée et finalement, il se sépare par cristallisation un produit de réaction diffi- oilement soluble dans l'éther . Après aspiration et lavage à l'éther le 2- benzoate du 2 - oxy-androstandione - 3,17 ainsi obtenu (0,2 g.) est recristallisé d'éther et l'on obtient ainsi de fines aiguilles qui fondent à 188-189 (après aggréga- tion préliminaire) et qui s'agglomèrent sans résidu à 220 et restent clairs.
Les conditions de réaction peuvent natu- rellement être variées dans différentes directions lors de l'aromatisât ion. Ainsi l'on peut conduire la réaction d'aoma- sation. avant tout lors de l'emploi de cétones deux fois non saturés dons le cycle A, d'une manière générale a@ moyen de tels agents qui sont capables d'agir comme soi-disant "accep- teurs de méthyle".
Ainsi la réaction procède de telle façon que du séroides contenant un groupe 10- méthyle, le groupe 10 - méthyle est dégagé par le traitemenr thermique et enlevé par un substance présente un excès et proportionnelement et qui agit corme "aoaepteur de méthyle"; par contre la valence de- venge libre à l'atome de carbone 10 du système cyclique stéroi de estoccupée par' de l'hydrogène.
L'occupation par de l'hydro- gène de la valence devenue libre à l'atome de carbone 10 du système cyclique stéroide, a.près séparation du méthyle, peat résulter maintenant soit par la matière même qui agit oomme "accepteur de méthyle", de façon qu'il s'agit ici d'un échange
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direct de méthyle et d'hydrogène entre deux substances, soit que l'hydrogène est livré par une troisième matière présente et appropriée comme -donateur d'hydrogène", comme par exemple du cyclohexanol.
Ainsi par exemple il est possinle de conduire la réaction d'aromatisation en présence d'hydrogène agissant comme accep- teur de méthyle et en même temps comme donateur d'hydrogène la réaotion pouvant prendre alors la marche suivante, sous @@ transformation finale du dérivé oyolohexadiénone produit
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Lors de l'emploi de telles matières de départ qui contiens nent, par exemple encore de l'halogène résiduaire difficile à enlever, ou dans lesquelles le groupe 3 - céto est remplace par un groupe 3 - enol - halogénide., la réaction d'aromatisation est éventuellement conduite un présence de sels d'acides organi ques réagissant aveo de l'hydroacide, comme par exemple l'aci- tute de sodium* le benzoate de potassium, etc.
On peut @@ opérer l'aromatisation désirée, par exemple par Inaction de vapeur d'eausurchauffée ou de vapeur de mercure à environ 300 .
Dans beaucoup de cas, il est à recommander d'introduire en agitant ou par gouttes la substance finement pulvérisée ou dis- soute dans un agent appropriée à point d'ébullition élevée dans des liquides ou substances organiques ou, inorganiques fondues
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et réchauffés à 300 . Ainsi on réalise entre autres que la matière à aroiser est chauffée brusquement à la température nécessaire pour la séparation du méthyle, de façon que la réaction d'aromatisation peut se mettre quantitativement à l'avant-plan vis-à-vis d'autres réactions, comme par exemple les glissements de doubles liaisons qui peu- vent déjà se produire à de basses températures.
Enfin l'on peut encore conduire la réaotion d'aroma- tisation en présence de catalyseurs qui faoitent la séparation du méthane, par exemple des métaux comme le palladium, le platine, le nickel, le cuivre, etc.; les métalloïdes comme par exemple le sel@nium, le soufre; des oxydes; par exemple , l'oxyde de silicium, l'oxyde d'aluminium etc. le borhydrate ou d'autres composés contenant du bore, de ohaffage des matière de départ du présence de sels de métaux lourds même également ou but.
L'isolément et la séparation des différents produits de réaction intermédiaires et terminaux du mélange de réao- tion plut avoir lieu non seulement par extraction aveo des solvents appropriés et évaporation, des mêmes, pn par préci- pitation des composés de leurs solutions avec de l'eau on d'autres solvents organiques dans lesquels 'il'6 sont insolu- bles, alors que dés sous-produits et des impuretésry restent dissous ; on peut employer aussi beaucoup d'autres méthodes, par exemple on peut faire usage aveo des cétones de la forma- tion de produits de condensation insolubles ou difficilement solubles, comme de réactifs de oétone typiques, semioarbazide ou similaires.
L'épuration des produits intermédiaires et termunaux peut être conduite par recristallisation, distillation ou sublimation, fractionnées et/ou répétées ou de toute autre manie re.