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nouveau procédé do préparation de lactones <tt4!*oM non .atur'.. If .
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La présent* invention a pour objet un nouveau procédé
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de préparation de lactonte et6rotdes non saturions et plut Parti- aulitrement d 14etones de formule générale 1 suivante
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0<-f 0 dans laquelle R #< l 4* situe en position 16 ou l du râdi"' cal stéroïde.
Il est connu que* Jusqu'à présente pour l'édification d'une leton* stéroïde doué* d'activité ant1aldoat'roniqu8. au dé-
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part d'un 16 ou 17-o6to stéroïde non saturé correspondant on était
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obligé de passer par les dérivés 6thynyl'., ce qui nécessitait par la suit* le recours à uns réduction par hydrogénation catalytique et présentait en conséquence l'inconvénient 4 'affecter les autres fonctions non saturées du radical ,t'roide.
Par contre* suivant le nouveau procédé@ objet de 1' invention l'emploi d'un otton1de du 1.a-d1h1droX1 4bro)M butane
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permet d'éviter cet inconvénient et rend possible la condensation de la future chaîne latérale, susceptible par suite de fournir la lactone cherchée sans avoir besoin de tenir compte des fonctions
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non saturées du radical etérotdet Dans un mode particulier d'exécution du nouveau prood- dis le cétonide du 1,2-dihydroxy bromo butant est le 1.a-1.opro- p,yl1d'nl dioxy 4-bromo butant (as).
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Ce procédé est caractérisé essentiellement en ce que
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l'on bloque sélectivement au réalable la fonction cétone en 3 du 3-oxo A S 16 ou 17-oxo androstènep lit sous forme d'4nMdn<t con- dense sur le carbonyle en 16 ou 17 de l'énamine correspondantes III par une réaction de Grignard, un cétonide du 1,2-dihydroxy 4-bromo butane transformé préalablement en dérivé organo-ugnésient obtient le citonide du 3**énanino 160 ou 17p-hydroxy 16a ou 17cm (3'<4'-dihydroxybutyl) ,.S-andro.tad1ina, IV, dont on libère au
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moyen d'un acide la fonction cétone en 3 et les fonctions alcools
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bloquées sous forme du c6tonide soit simultanément, soit succès* eiv.ment, dégrada au moyen d'un oxydant la chaîne latérale avec cyclisation simultanée du 3-oxo 16p ou 17p-hydroxy 16 ou 17om (31# 1-d,hydxaxrbuEy.
p *-sndroet,irer Va résultant, et qui con- duit au 3-oxo Il* 16p ou 17"'PO oc ou 17a-(l ± -hydroxypro- pyl)d 4-androlt6ne. VI. qui 'IL d'ailleurs déjà doué lui -mime
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d'activité antialdont6ronique, que l'on isole si désiré, sous forme de ses épiraèrea A et/ou9H suivant les méthodes habituelles soumet celui-ci à l'action d'un agent oxydant et obtient finale-
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ment la lactone de l'acide ea -(3-oxo 16P ou 17p-hydroxy A 4-andro. stène lba ou 17(1-yl)propionique. I.
Selon une autre caractéristique de la présente inven- tion, au lieu de procéder en deux étapes, c'est-à-dire par coupure périodique avec cyclisation en hémicétal et oxydation sulfochromi'- que du 3-oxo l6p ou 17p-hydroxy 16a ou 17a-(3' 4'-dihydroxybutyl) IJ 4-androstène. V, en lactone, on soumet le composé V à une oxyda- tion énergique notamment au moyen de l'anhydride chromique ou du mélange sulfochromique et obtient directement le dérivé lactonique cherché.
.Grâce à cette variante du procédé de l'invention, il
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est possible d'obtenir des rendements plus élevés *l d'erapr un réactif plus industriel,
Dans ses =des d'exécution, le procédé ci-dessus peut encore être caractérisé par les point!:) suivants
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le blocage de la fonction cétone du 3-oxo A 4 16 ou 17-oxo an- drostène, II$ est effectué au moyen d'une aminé secondaire choi- sis dans le groupe d'aminés alcoyléee inférieures de la pyrro- lidine, de la pipéridine ou de la morpholine, et notamment de la pyrrolidine dans le méthanol ;
- le cétonida du 1,2-dihydroxy 4-bromo butane employé **t le lut2<' 1sopropy11dttne dioxy 4-bromo butane (A) - on effectue la condensation du dér:.vé magnésien du l,2-1aopropy- lidène dioxy 4-bromo butane sur le 3-énamino 16 ou 17-oxo 4"S. androstadiëhe, III, dans le mélange éthelbenzène ; - la libération simultanée de la fonction cétone en 3 bloquée sous forme d'énamine et des fonctions alcools bloquées sous forme de, cétonide, est effectuée au moyen d'acide acétiquo et en présence d'acétate de sodium ;
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- la libération successive des fonctions alcools bloquées sous forme de cétonide, est effectuée au moyen d'une solution d'aci- de chlorhydrique et celle de la fonction cétone en 3 bloquée sous forme d'énamine du même composé au moyen d'acide acétique en présence d'acétate de sodium ; - la dégradation de la chaîne latérale du 3-oxo 14b ou 17p-hydroxy
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16a ou 17a-(3', 4'-dihydroxybutyl) .14-androstène, V, avec cycli. nation simultanée, est effectuée au moyen d'acide périodique dans le t-butanol aqueux ou dans le méthanol à 50 %, et en pré- sence de soude ou de carbonate de lithium ;
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- l'agent oxydant employé pour l'oxydation du 3-oxo 1', l6p ou '.' 17P"l.lOXY 16a ou 17a-(l' s -hydroxypropyJ.) l14...androatène, VI, est le mélange sulfochromique dans l'acétone aqueuse.
- l'oxydation par l'anhydride chromique du 3-axe 16p ou 17p hydro- xy 16a ou 17a( :P ,4'-dihydroxybutyl) 4...androstène, V. est réa- lisée en milieu ae4tqVe aqueuse 1 - dans le cas ou l'agent oxydant du 3-oxo 16p ou 17p-hydroxy 16a ou 17a-( 3' 4'-<iihydroxybutyl} 44-androstèneg Ve est le mélange aultochromique, il est avantageux d'opérer on présence d'acétone.
L'invention s'étend également à la lactone de l'acide GJ -(3-oxo l6p-hydroxyA"-androstène x6ayljprapionique (I, avec R # 0 en position 16), qu'elle vise à titra de nouveau pro- duit industriel*
D'autre part, l'invention s'étend encore aux produits intermédiaires obtenus au cours de l'exécution du présent procédé qu'elle vise également à titre de nouveaux produits industriels, à savoir ;
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- le 3-pyrrolidyl 16-oxo.c13"..androstadiène, IIIa, - 1 t ac6ton1de du 3-pyrrolidyl l6p-hydroxy 16a-(3' 4'"'M.hydï'oxy" butyl) Il 3.S...andrl)stadiène.
IVa, - l'acétonide du 3-pyrrolidyl 17p-hydroxy 17a-(3', 4'"dihydroxy'- butyl) 395-androctadiènet IVb, - le 3-pyrrolidyl 17/6-hy<;.roxy 17-(3',4'-dihydraaybutyl A'- endrostadiène, IV'b,
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- le 3-uxo 16g-hydroxy 16a-(3'#4'-dihydroxybutyl) A*-androstène
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Va
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le 3-oxo 17hydroXY' 17a-(3 4f-dlhydroxybutyl) A 4-androstène,
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Vb,
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Les composés suivants sous forme de mélanges d' ép1mê- rets, ou sous forme d'épimère A et/ou B - le 3-oxo 1 . 16p époxy I6a¯(l* f ..hydroxypropyl) 4..andro8têne, Via! sous forme du mélange d'épimères A et B, F. # 150*0 CaJ o . /57. :
(c - 0,5 %, dioxane) ; - le 3-oxo l'f 17P-époxy 17 -(1' 5 -hydroxypropy1) A 4..androstène, VIb, sous forme du mélange d'épimères A et B, F.. 160 et 19U'Gt /"cc-7 d * #* 29 6 (o # 1 %, dioxane) et sous forme 4'épimère A.
F.. 2.0 C 'a¯7' d " + 1$ (c - 1 ,&, dioxane) ##le 3"oxo 1*, 17p-epoxy 17a-(l! J -méthoxypropyl) A 4..androlStàne, ?IIb, sous forme du mélange d'épimeres A et B, F. # 134 - 135#C* ±"v-J d " * .32 (o - 0.6 %, dioxane)), sous forme d'épimère B.
1. .+3 r.a..,% " + 140' 1,5 (c - 0,7 jS dioxane), sous forme d'épimère A, F. - 125.0, 'oj' -..25. : 2 (9 ... 0,65 %. dioxane), et sous forme du mélange d' épimères A et B à 50 9r F<" 123 - 124'C, -a-7 o " + 52 ' : 1 (c - 1 9r dioxane) ; # le 3-oxo 1' l7p-époxy 17a-(1'! -benzyloxypropyl).c 4..andro8tne sous forme d'un mélange d'épimères A et B et sous forme d'ôpimè- re A, F. - 15$ Q, Ca-7 O .... 350 t 1.5 (c # 0,7 ier dioxane).
- le 3-oxo 1'-, 17p-époxy 17a-(l' S -aoétoxypropyl) IJ 4..androstène. sous forme de mélange d'épimères A et B, F.* 132 - 133*0 -a-7 j0" + Sl. t 1,5 (c 0,7 %, dioxane) sous forme d'épi- mère A, F. *# ,5nC. "'"a",7 p " 7 ' : 1,r5 (o - 0,7 % dioxane), et sous forme d'épimère B, F. - 1)6.C, -a-7 20 " + 10 ï 1,5 I o c3, %. dioxane) .. le l'jf 1J 5 ..éther oxyde du 3-oxo 1' J , 17p-époxy 17 {1 5 - hydroxypropy1)A4-androstène sous forme dtép1mèro A, F. 3.5'r Z"<ï-7 O a ?36' 1 (0 - 1 , dioxane).
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Les exemples suivants,illustrés par les schémas an- nexés, feront mieux comprendre l'invention ; ils ne présentent aucun caractère limitatif. Les formules générales indiquées sur les planches de formules portent des substituants dont les signi- fications sont les suivantes
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SU est un radical dialuoylamlno inférieur, pyrrolidyl, pipéri- dyl ou morpholinyl ; et R3 et R4, égaux ou différents, re- présentent un radical alcoyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone. id
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Le 1,2-isopropy²ne dioxy 4-bromo butane (A) employé . au cours de l'exécution du nouveau procédé comme réactif de con- densation de la chaîne latérale, a été préparé suivant la méthode décrite dans la demande de brevet (n ) 718 B).
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Dans ce qui suit, nous appelons If épimère An 1 iépimère ayant un bas pouvoir rotatoire, et " épimère B" celui à haut pou- voir rotntoire.
Préparation du 1,2-isopropylidène dioxy 4-bromo bu- tane (A)
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Stade 1 s Pré aratian du 1 2-iao ra lidène dio h dro butane
On prépare le mélange réactionnel suivant - 1, 2, 4-trihydroxy butane ............ 250 gr - Acétone .............................. 3 L - Acide perchlorique à 65 %..........,. 25 cm3
On abandonne le mélange à température ambiante sous azote et sous agitation pendant deux heures environ, puis ajoute 65 gr de carbonate de sodium, continue l'agitation pendant une heure, filtre, ajoute au filtrat 1, 5, cm3 de triéthylamine, puis chasse l'acétone sous léger vide et rectifie sous vide de 20 mm.
On recueille 252 gr d'une fraction distillant nous 20 mm à 107-
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109 C (composé 0). Point d'ébullition sous 760 mm - 207009 re0 1,439.
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Le produit cet soluble dans 1 Alcool et l'acétone insoluble dans l'eau et les alcalis dilués aqueux ; les acides dilués aqueux le décomposent.
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2tade¯¯± 2 !t2!±!!2U.Y¯!ê!l!!¯!¯*l!:!!22±2Ele!.fie!t :bg±2.!D! On dissout 100 gr de composé 0 dan 125 c%3 de wr:l.- diria, refroidit la solution z "'40'0 et introduit lentement, 54 or} de chlorure de mésyle puis laisse la température remonter entre -10 et -5 C et agite pendant deux heure..
On lainas ensuite re- venir à température ambiante puis ajoute de l'eau extrait à 1' éther lave l'extrait successivement avec une solution de bicar- bonate de soude,une solution normale de soude et abandonne pen- dant une nuit sous agitation avec une solution de bicarbonate de soude en présence de triéthylamine. On lave ensuite à l'eau salée ! sèche sur sulfate de magnésium, concentre sous azote et obtient 140 gr d'un liquide qui est le compose D brut,
Il est soluble dans le chloroformes insoluble dans 1' eau et les alcalis dilués aqueux ; les acides dilués aqueux le décomposent.
D'autre part, on peut aussi préparer facilement, d'une façon similaire,l'acétate du 1,2-isopropylidène dioxy 4-hydroxy butane, en faisant réagir le 1,2-isopropylidène dioxy 4-hydroxy butane (c) avec l'anhydride acétique dans la pyridine. On obtient ainsi un liquide dont le point d'ébullition sous 760 mm est de
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2O5 C, n u' 1,430.
Il est soluble dans le chloroforme, peu soluble dans l'éther, insoluble dans l'eau et les alcalis dilués xqusux ; les acides dilués aqueux le décomposent.
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Stade 3 Pryrat3,on du x ..i.aoroxidno dioxr trbroma JtBht'Mt.!,'!M".tOh tHMXMMMt*e*M'MM'*'<** buttaneAl On introduit 2( gr de bromure de lithium dans ..5a ,
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d'acétone, puis ajoute 140 gr de mésylate de 1,2-isopropylidene dioxy 4-hydroxy butane et 7.5 cm' de triethylamine (D).
On porte au reflux le mélange réactionnel sous agitation pendant 5 heures environ puis ajoute 1,500 cm3 d'eau, sépare la phase organique,
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puis extrait la phase hydro-ac'tonique à l'éther, sèche l'extrait éthéré et concentre sous azote. On joint ensuite le résidu de 1' extrait éthéré à la phase organique et abandonne la solution sur carbonate de potassium en présence de triéthylamine. On filtre ensuite, puis rectifie sous vide et obtient 55 gr de composé a.
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Point d'ébullition (sous 18 - 19 mm Hg)" 89. 90 C, n2 - 1,462.
Le produit est soluble dans l'acétone et le ohloro-' forme insoluble dans l'eau et les alcalis dilués aqueux ; les acides dilués aqueux le décomposent.
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Agalyge C7R130aBr. 209,09 Calcula a % 40,20 H % 6,26 Br % 3',22 Trouvé 40,3 6,1 37.9 le composé A peut être facilement hydrolyse, le cas échéant, par action d'un acide tel que l'acide chlorhydrique.
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On obtient ainsi le 1,2-dihydroxy 4-bromo butane, n6 . 1,475, soluble dans le chloroforme, l'alcool et l'eau.
EXEMPLE 1.
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fÈ!t!2S..2!¯!!¯!22!¯22¯!!!2!!¯¯¯:i:2!2¯2n:blg±2!l¯Jl: nrrl1 rrwwwsrblrwrwrwer,rrwsrwrrvsw,rrnw,nww.nrwr l'I3 aw/II !nS±2e!D!..2e:l1..Et2P2e9Y! (l, avec R "< " en position 16).
Sû3S22±èSâJS::ï2:Lfi±2ì2ï&SlîS tel avec < j position 16), tade t frépl1r,ation du i31"Pyriripll.dy.l.,)rl!6"Oxori.ijtt.ni±*ii"androst'' dienet IIIa. (avec 5ï>N # -NCZ3 ) On dissout ?,cl?' gr de 3,16-dioxo 6 'androat8ns, lia, dans 140 cm3 de méthanol, puis ajoute sous agitation et sous azote 3,$ cm' de pyrrolidinet On maintient le mélange réactionnel sous azote, sous agitation et à température ambiante pendant 15 - 20 minutes environ, puis essore le précipité formé, le late au métha-
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nol et sèche* On obtient 6,76 gr de composé 1111 brut.
A partir
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cil..aux"''''', on obtient par cristallisation un "008\4 jet de 685 Il *# produits on pur1t11 le produit par dissolution en bons4n# lui- vie de précipitation en méthanols t # 193 - 19400* il est soluble dans le btnaônt tt la ohloroto:.. e pou soluble dans les alcool. et dans l'éthers insoluble dans l'eau et les alcalis dilués aqueux les acides dilués aqueux le l.l1t18nt.
Analyse 1 1231,33ON a 339050 Calculé s 0 e 81#36 H - 9080 il * 4 U Trouvé 9 81 2 9#6 44 Ce composé ntest pas décrit dans la littérature. te composé de départ Ha a été préparé dtaprês la oà4- thode décrit* par J. PAJKOS et collet Che.. L1,ty, 47t 1207 (l9?3). tady \ Aod ..006-d .t.l.'-djhyiy bfy) 4-zindrggli!Dµ-# 'Via* On introduit SI ,04 go de magnésium dans 30 on) d#4ther pute ajoute lentemonts loua *%Qt$ $80 et sous agitation quelques millilitres d'une solution de l6#7Z gr de 1#2-isopropylid4n# dioxy 4-Urooo butant (A) dans 80 =3 d'éthers Un* fois la reflux common- ci* on fait arriver .111.\1tan-iment en une heure environ 10onsemble de la solution indiquât et-donous et la solution de 7#22 gr de ce posé Illa dans do om3 de bonséne, On maintient le )a41ango' réaction- nel sous agitation et à tompdraturs ambiante pendant al heur..
en- virons Puis on ajoute ltntftoent sous agitation 100 ou) d'une 001u.- tion saturée de chlorure d'ammonium, ,6plre la phase organiques la lave à l'#au, sèche sur sulfate de magnésium et concentre sou A%30- te le produit crilt.all1a.. On entraîne les dernières traces de benzène au méthanol et obtient une suspension m4thanolîque qui est refroidit vers 0.0 les cristaux formés sont essorés lay6a au méthanol et séchés. On obtient 3,56 gr dtac'tonide du 3-pyrroli- dyllôp-hydroxy 16<<-'(3'4'"dihydrexybutyl) 4 3 .S...andro.tld.1n.. ira, brut(avec jpN " -K d3 et n 3 et R4 a -0113).
Un second jet de
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0#48 Or do produit *et obtenu A partir des liqueur$ obrois. lui ensemble est rooristali1.. dans Ilither 1.oproPl11quo .. qui doane un produit, , . vers 204'Ct que l'on wsploit tel quel pour le suivant stade/de la synthèse.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature*
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Le fictif A est préparé de la façon décrits c1-d,..ua.
On dissout 1#5 gr de composé IVa dans 15 on' cilaCi4e tadtique z 30 d'eau puis ajoute 3 gr d'tcétats de locI1ua et chauffe le m4lange réactioainel sous agitation et sous atote dans un bain d'huile à 100 C pendant une heure environs On refroidit ensuite par un bain de glaces neutralise par de la lessive de .ou-
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de# ajoute 15 en3 de méthanol* puis continue l'aloal1n1.atlon jus- qu'à pH 10.,
neutralise la solution par addition d'acide chlorhy- drique et la verso dans l'eau salés On extrait ensuite le pré-
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cipité formé par l'ac'tatl dtdthyles lave l'extrait t l'eau salés concentre# reprend le r6aidu par le mélange bons4n*-acdtate dlê- thyle et abandonne la solution À la cristallisations On obtient 691 lai de 3'-oxo 16..hydroX)' l6oi-(3'<4''-dihyd<'0!itybutyl) 4 It.and.ro- Ittno, Vas brut, que l'on dissout 4 l'ébullition dans le blndnl on refroidit la solution. 1 abandonne 4 la cristallisation essor* et tiens On obtient un produit 1 , .
140 142*CU Il est soluble dans les alcoolat le chloroforma li acétate d'éthylsi pou soluble dans 1* bsnsinst insoluble dans 1' @AU# 6DOlzma Hg <' 376,52 Calculé ; 0 si 73,36 H% 9,64
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Trouv4 a 73 iO 9,6 Ce composé n'tut pas décrit due la litt4r*tuy<t âlliftnift LriRntélî2n. du 1-232 ?# ' f 169-ân2a la ( 3,*, f -ydroay" urgrzli, Vlas
On dissout 150 mg de composé Va dans 10 cm3 de tbutanol, puis ajoute la solution suivante ;
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- Acide périodique ............... 300 ut - EAU #tlllltMItMIMMMtlMMIl 10 ox - Carbonate de lithium ##* *##**# 73 08
On soumet à l'agitation à température ambiante pendu% trois heures environ;
puis ajoute de l'eau, essor* les critaux à l'eau
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formés les lave/et sèche* On obtient US 111& de composé Ma brut que l'on peut purifier par recriatallitation dans le t-butanol #: ## aqueux; ,.. 150*0 (peu net), O/ID4 57- - 2 (o 0,3 dio" xane).
Ce composé est soluble dans les alcools et le chloro- formes insoluble dans 1'eau. les acides et les alcalis diluât aqueux.
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Analyse, ! 22H320,. 344e4g Calculé 0 % 76,70 H % 9,36 Trouvé ; 76.9 9,4 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Il se présente
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nous forme du mélange d'épimères A et B.
Stade D 1 préparation dl la laotcnc de l'a.cidf (*J, -1 J-2X2 Igim !\yd:r9XY 4 4-aX1drostne 6-y. 1 avec R- en position 16.
On met en suspension 140 mg de composé Via dans 10.3cm3
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d'acétone et 3,5 OM3 d'eau, refroidit. 06# puis on ajoute sous agitation 0,15 om3 de solution aulòchromique 1 - Acide chromique .,...., ,... *# 135 gr - Acide sulfurique .,.,..,....,.. 115 cm-' - Eau t * ........t..... ..f.s.p* 500 enr
On laisse revenir à température ambiante et continue l'agitation pendant une heure puis ajoute 1 cm3 de méthanol afin de détruire l'excès d'oxydant, verse dans l'eau, extrait le pré- cipité par du chlorure de méthylène, lave l'extrait à l'eau, le sèche et concentre.
On reprend le résidu par l'éther, cristallise @ 0
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et obtient 75 mg de composé 1, (avec R oc-, 0 en position 16)
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brut, que l'on recristallise dans un Mélange benzène-éther iso-
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propylique, Y m 168-0, /a/20 o + 390 (o o 0 5 %. dioxane).
Ce composa est aoluble dans les alcools, l'acétone, le benzène et le chloroforme, peu soluble dans l'éther, insoluble dans l'eau, les acides et les alcalin diluée aqueux.
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MftlyM 1 C223O 3 " 342 46 Calcule 1 0 $ 77813 N 8*83 Trouvé 76,9 gag flpectre I.ft il présente une bande de y -lactone & 1.766 cà"lo Ce composé n'est pas décrit dans la litérature.
EXEMPLE 2.
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Préparation de la lactone de 1' acide Q -(3-oxo 178-hydroxy ± - !DS±2!!D!.Zg:l!1¯22E2D!9t avec R *>< **T en position 17) Itadg & Préparation du 3-pyrrolidyl 17-oXO 4 35-adrolti4tàn', IIIb (avec 5r>N - N=CH3 ) n2
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On introduit noue azote 10 gr de 3#17-dioxo à 4-andro- uténes IIb, dans 200 em3 de méthanol et ajoute nous agitation 5om3 de pyrrolidinb. On maintient la solution obtenue nous azote et nous agitation à la température ambiante pendant 15 à 20 minutée, puis essore le précipita forme, l'empâte par le méthanol et sèche@ On obtient 11,6 gr de composé 111b brut que l'on emploie tel quel
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pour le stade suivant de la synthèse, F m 22400* Le produit est soluble dans le benzène,
insoluble dans l'eau et 1'alcool.
Le compose de départ 11b est préparé d'après la métho-'
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de décrite par RUZICKA et WTITSTEIN# He1v. Ch1m. Acta., 18, 986 (193µ)* to.de.1 Préparation u ..oxo 17e-hYdroJÇ,'( 17-At ','-dihrdro..
&bl;!Y à -androstène Vb., On introduit 5#5 gr de magnésium dans 40 OM3 d'6th.I', puis introduit nous azote sec et noue agitation lentement quel- que millilitres d'une solution de 47 gr de 1#2-loopropylidène-
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dioxy 4*bmw bute CA) dans 200 m 3 d'éther* Un* fois la re- flux oomon,048 on ajout..1..1tan'..nt tn 50 minutes environ la solution indiquée o1-d...ua et la solution de 11 #7 et de cext- posé Illb dans 200 cul de benzène* On Maintient le .61.anp réactionnel dans un récipient t8"., sous agitation et à température ambiante pendant 65 heures.
On retroidit ensuite à un* t<Mp4r*<mr< situés entre 0 et + 10'0, introduit 50 or d'une solution saturé* de chlorure 4118Onl\&11. agit* pendant 30 minutes environ puis ajoute de 3.(tau et d6cant*t On sépare la solution 01'11.I\11uI. la lave à Ileaus la mèche sur sulfate de mgnéatune additionne do 50 III d'hydroquinont* tt on contre sous azote,* On obtient 30 gr de l' ta4<tonid< du 3-pyrroli- dyl l?p hydroxy 17 (3l#4l-dihydroxybutyl| à 3 lvbe (avec |±>H - - M<3 # tt 3 M R4 - CHjîbrut. que le on emploie tel quel pour le stade suivant do la aynthèset Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Cn introduit le composé IVb brut dans 200 011' d'acide chlorhydrique Il et agite sous alote pendant une heure* On sépare la partie non dissoutti la lave A plusieurs repris** avec du 4hlow relorme contenant du %4thonol# extrait les solutions de lavage réunis$ par 50 en d'acide chlorhydrique li. On réunit les phase$ aqueuses les alaAl1D1a. tout *sot* et nous agitation par addition do lessive de soude# sépare le précipité formés l'extrait par le chloroforme lave la solution chlore for mi que A l'eau juequ'A nou- trait té des taux de levage, sèche sur sulfate do magnésium et con- centre nous #cote* On obtient 12 gr de 3-pyrrolidyl 170-hydroxy 17ft-(3' 4l-dihydroxybutyl) 4 ),S.andt08tad1no . IV' b.
(avec 5:0'M # 2 brutl que l'on emploie tel quel pour le stade suivant
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la synthèse*
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Ce composé n'est pas décrit dans la littérature On reprend le composé IV'b brut par le nélangt suivant
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m Acide acétique iimmmu 36 est - Eau # #* , ###*##*#*###* *# ##* 3v 00 - Acétate de sodium #### ## la gr On agit* la solution obtenue pendant 30 a1nu'.. à température ambiante # puis ajout 70 o*3 de lessive de soude et $00 oit) dt méthanol fin de ú1800ud&"'8 le précipité formé et MU" traita* par addition de 20 car environ d'acide chlorhydrique oon- contré, On 03nc"utr. ensuite nous aaoto jusqu'à l'apparition d' un précipité pu.1. extrait jiar le chlorure de méthylène,, lave 1' extrait à l'taus le sèche sur sulfate de magnésium et concentre* On obtient <t4 gr de composé Vb brut.
On purifie le produit par chromatographie sur silicate de mIn,.1ulD avec élution au chlorure de méthylène à 8 # de mdtha- nol# cristallisations puis recristallisation dans l'éthers On ob- tient 2o6 gr de composé Vbe Une nouvelle purification est effectuée par roortatalo Itettîon dans l'1eopropanol. On obtient 980 III de composé Vbe P m 191t'O. Un second jet de 840 ttg de produit peut 8t1'8 obtenu à partir dom liqueur m'r.8.
Ce composé est soluble dans l'alcool# pou soluble dans le btnsônt t5 le chloroforma insoluble dans l'<tUt l'éthers les
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acides et les alcalis dilué. aqueux.
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6palzoit 1 2'"'6 4. 376,5a calculé 0 % 73036 H % 9#64 Trouvé 9 73#1 985 Ce composé n'ont pas décrit dans la 11tt'rature.
S< ! préparation, du 1-o3e le@ 7ft LéP0>y 7ff (* x -bidon- pr,opy|j 4, 4--nadMgtènt, Vlbo On dissout 700 ma de composé Vb clan. 70 ox3 de t-buta- nol et 1#3 em3 d'haut puis ajoute sous agitation la solution sui-
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vante
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- Acide périodique .....,......... 104 et m Eau #**#* ## # **##*##***.*.** 70 car Solution de soude N * . **###*# 6 cm3
On abandonne le mélange réactionnel dans un récipient fermé nous agitation pendant deux heures environ, puis ajoute de l'eau, extrait le précipité formé par le chloroforme. On lave la solution organique avec de l'eau salée, sèche sur sulfate de * gnsium, filtre et concentre.
On reprend le résidu par l'éther@ cristallise et sonores Les critaux obtenue sont dissous ensuite dans le benzène, la solution filtrée, concentrée! puis additionnée
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d'éther isopropylique est abandonnée à la cristallisation*
On essore ensuite et sèche les cristaux formés. On obtient 430 mg de composé VIb brut que l'on purifie par chroma- tographie sur silicate de magnésium avec élution au chlorure de méthylène à 5 % d'éther puis par recristallisation dans l'éther,
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Po m 160 et 192oc# /a/20 + 29'<6 (o m 1 %, dioxane).
Il se pré- sente sous forme d'un mélange d'épimàres dans lequel la forme A prédomine largement,
Ce composé est soluble dans l'alcool, le benzène et
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le chloroforme, peu soluble dans l'éther et l'éther :s.lopropyl1quo, insoluble dans l'eau, les acides et les alcalis diluée aqueux, Analyse 8 22H3203. 344#48 Calculé C % 76,69 H % 9,36 Trouvé 76,6 9,4
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
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Par re cristallisation lente du mélange d'épimeree ci-dessus dans le bonlone. on isole la forme épim6rinue As y. 0 210 0, ra.7 20 a + lg* (o " 54 dioxane), Par contre, dan* le cas où l'on procède à la 4'11''' dation de la chaîne butylique et & la cyclisation dans le mdthao nols on obtient le 3-oxo 1', 17P""poxy 17a-(11 1 -m6thoIiVProP11) A 4.o.n<lroat'ne, VlIbe
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Suivant le mode opératoire employé, on dissout 300 mg
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de composé Yb dans 10 cm3 de méthanol, ajouta 450 mg d'acide périodique et abandonne à l'agitation à température ambiante pendant 90 minutes environ, On verse ensuite le mélange réactionnel dans une solution diluée de bicarbonate de soude,extrait le précipite formé par l'éther, lave l'extrait à l'eau,
le sèche concentre, reprend le résidu par l'heptane et cristallise. On obtient ainsi
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le composé VII! brut, f " 13200*
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
D'autre part, on peut obtenir le même composé VIIb à partir du composé VIb, On procède comme suit ;
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Grohau's au reflux pendant une heure le mélange réac- tionnel suivant ; - Composé VIb ............... 100 mg
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.. Méthanol ######## *#*# 2.5 car - Solution normale d'acide sulfurique ................ 0,0g cm 3
Puis on ajoute lentement de l'eau jusqu'à ce que la solution commence à se troubler, on refroidit et provoque la cris- tallisation mécaniquement. On essore ensuite les cristaux formé.
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et sèche. On obtient 84 mg de composé Viii brut, F* " 130-13200.
Le produit Viii peut être purifié par recristallisa" tion dans le cllohexane, F.. 134 - 13;.0, .7 o . + 1328S (0 * 0,6 fla 5rü iXân Il se présente, ainsi que le produit VIIb de la pré-
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cèdent* préparation, sous forme d'un mélange dt6pim're, dans le- quel la forme B prédomine,
Il est soluble dans l'éther, le benzène et le chloro- forme, peu soluble dans le cyclohexane, insoluble dans l'eau, les acides et les alcalis dilués aqueux.
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kaalmag 02311 3403 "" 8,50 Croulé ! 0 % bzz5 H % 9#56 Trouvé 1 77 i2 906
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Oe composé n*aat pas décrit dana la littérature Par lavages au ndthanol et cristallisation fraction- nt$ du mélange dtdpiobres oi-daasus damna la )tt4thanol pu chaud et froid, on isola la fors* 'p1IÚr1qu.
143*0 20 140 t 1,5 (o o 0,7 . dïoxane)o Par cristallisation à partir de l1queura <t<th*no3dqn da lave ,$#' du ¯lange df4pl ir a A et B, A forte pr'doll1l1lnoe de la fora a, on îeol* un mélange de.dit. 'pi¯NI" 50 % de )'-ûjt0 jto 17,-'pox,11c(11 J -aéthoj<yppopyl) A'-tndrowttnw, Vllbe F, # U3-'ia4*C, òj 1 ''* de (c $4, dioxM).
Par chromatographîe. sur gel de .il101 avec élution au bantftnt à 2#5 et 2 ji dtacitonte A partir du mélange d'4pi 4 ron A et B A 50 % (ci-dessus) on isole la for A du 3-ow Ite 17$-6poxy 17ca-(1' 1 -m6thoxypropyl) AIt.andre.tine. VÏIbt ]Po 25#C LV 2" " -25 - 2 (o - Oo65 . d1o:.c&nl).
Pour isoler lesdite 6pi"ree, on procéda come il est décrit plua loin dans l'exemple Y* t,1 3*oxo l'a 17p-4poxy 17 -(Il 1 -hJdroqproPJ1) 4 - androstène peut âtre etx'*ct4pit4 tous tome d'6th,r, ou dienterte COIII88 il est indiqué plue loin dam les exemples VI, Vil, VIII. ad < .M.M.. la 4' Vaoj-df ri}m9M..X7Hm,, A 4... 170-.Xll- aveu R - en M poxition 17).
On dissout 100 III de composé VIb due le %61&nge de 4 0%3 d**e4toM et 1#5 ou3 d'eau, puis ajoute lent mt sous agi- tatlon 0,1 car* de la solution suivante 1 - Acide chronique ## #*.*.** 133 gr - Acide lultur1que ## #*## ##### 115 car #Sau ########* ########**#### q* aï p 500 CI ) Au bout de 30 Minutes, on ajouta 1 on' da !))4th<UMl afin de détruire l"excta d'oxydant, puis 500 8& de carbonate da soude afin de neutraliser.
On veree ensuite le mélange réaction-
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nel dans l'eau, puis extrait par l'éthar, lave l'extrait A l'waa jusqu'à neutralité des eaux de lavage, le tient concentre A $te et fait criatalliaer le résidu résultant avec un peu d'éther da
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pétrole,
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On reprend le produit par le chlorurt de Méthylène* contritute la solution, la concentre# additionne d'un peu dldtbar de pdtroles abandonne la cristallisation et essor* ensuite les cria- taux obtenus. On obtient 70 ng de composé I (avec a t*-0 en position 17) brut que l'on purîtie par recristauisation dans de l'tthtp ieoptopyliqua avec un peu de chlorure de mithylên4.
<" 16$'C.
Il est soluble dans le chloroforma pau soluble due ltdther îoopropylîques insoluble dans l'eau. ent2rs la& il présente une bande de y -laotona à 1.765 e!t"\ KXBKPM 3.
BEE5SSJS.SSaS.Sti2:6=EµS tSëESSaS.2=XLBE2B653MA R en posit4on 16).
On dissout 30 w< de 3-oxo 36p-hydroxy l6a-(3't4'" dihydroxybutyl) A 4-androutène dans 0 on' d'acide to4tiau<< puis ajoutât sous agitation, 084 car d'une solution de ! #anhydride chromique w w .. * . * . e 1 4 gr 0 eau # ## # ###µ # # * ## ###### 5 ON acide acétique ###.. .#######q s*p 50 en) et maintient nous agitation pendant cinq heures environ à iMpé" rature ambinntée On ajoute ensuite aucetenivecont du méthanol#
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de l'eau et de l'ammoniaque pour neutraliser la plus grande par-
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tie de l'aoida acétique. On extrait par le chlorure de Méthylène,
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lave les extraits avec une solution de bicarbonate de soude et à
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l'eau, sèche et concentre à aeo #-un vide.
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Le résidu est repris par de l'acétone avec une goutte d'acide sulfurique* A la solution on ajoute de l'eau. Le priai..
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pité cet extrait, séché et cristallisé dans l'éther inopropyli- que. On essore le cristaux et les sèche on obtient 13 III de lactone de l'acide (3-oxo 16g-hydroxy à 4.androat'ne 16ct-yl) propioniquoo (1) Y. a 169*Ct /a/*0 - + 39' (c - 0" %# d10Xlftl), identique au produit décrit à l'exemple 1.
EXEMPLE 4.
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t±éS!E!!gQ¯9!..e...!2en!¯9!¯!!.219!¯.¯1:e!2.*21:bl4E21l.JL: !ns!#lèn!..Zi:l1¯E2E122!Q\!!'. eo R "<J en position 17).
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On dissout 750 mg de 3-oxo 17p-hydroxy 17o-(3' 4' dihydroxybutyl) !J 4...andro:stêne dans 12 =3 d'acide acétique ro- troidit la solution obtenue vers '''1$'C et ajoute 10<m' d'une 80- lution acéto-chromique constituée par anhydride chromique 4 gr eau tt**t*o <tt*t<tt<t* tt*t<*t<t 5 ON acide acétique ...............q.8.p.50 cm'
On soumet le mélange réactionnel à l'agitation pen- dant une nuit environ à température ambiante, puis ajoute 1,5 cm3 de méthanol et de l'eau.
extrait par le chlorure de Méthylène lave les extraits avec une solution aqueuse de bicarbonate de so- dium et à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide,
Le résidu est repris par 10 car d'acétone renfermant une goutte d'acide sulfurique concentré, on abandonne la solution obtenue au repos pendant quarante minutes environ à température ambiante, puis l'additionne d'eau, essore le précipité formé, lave à l'acétone aqueuse et sèche.
On obtient 441 mg de lactone
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de l'acide ta (3-oxo 170-hydroxy lI.4..andro.t6ne 17a-yl) propionique (1) Pu m 16500# identique au produit décrit à l'exemple 2*
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EXEMPLE 5.
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iirriSlewirrpwrrrfvt.TP,'"",raiG,iwFwEüüwiw;errwârirrüGGlmTi'YGIrw www *aµsssitè52 On dissout 1,00 gr de 3-oxo l'17p''époxy 17a-(l $ - hydroxypropyl) , 'wandrastnr dans 25 em3 de méthanol, ajoute 0,5 cm3 d'une solution normale d'acide sulfurique, porte l'en- comble au reflux pendant une heure. puis ajoute lentement de 1' eau jusqu'à commencement de cristallisations On encore ensuite les cristaux formée, les lave a l'eau, sèche et obtient 957 mg
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de 3-oxo l'17P-ôpoxy 1 a t 1 -méthoxypro pyl) A-androstène brut.
On lave 1.900 mg de produit ci-dessus plusieurs fois par le méthanol. puis les dissout dans du méthanol chaud, laisse ensuite refroidir la solution obtenue et abandonne à la cristal- lisation. essore les cristaux obtenus, les lave par une petite quantité de méthanol et sèche. On recristallise le produit brut obtenu par chaud et froid dans le méthanol, essore les cristaux
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formes, sèche et obtient 322 mg de 3-oxo ,.7-3pay 17a-(lt 1 mêthoxypropyl) A 4androstènc ép1mre B. P, - 143"Ct / 20 +140 t .,5 (0 m 0,7 %# dioxane).
Le produit est soluble dans l'éther et le chlorofor- me, peu soluble dans le cyclohexane et le méthanol, assez peu soluble dans l'alcool, insoluble dans l'eau, les acidea et les alcalis dilués aqueux,
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Analyse ! 023H3493 "" 350,50 Calcula ! 0 ± 77.0$ H 9.56 Trouvé: 76,8 9, 5
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Les liqueurs méthanoliques provenant des lavages de 1.900 mg de 3-oxo l'17...époxy 17a...(1'1 -méthoxypropyl) A 4- androstène brut sont réunies et évaporées.
On reprend le résidu cristallin par le méthanol chaud, puis la solution obtenue est
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refroidit et abandonné* à la cristallisations
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On tort ensuite les cristaux obtenue ,'obl, les rtoristailiat par chaud et froid dans la méthanols ..ION, sèche et obtient 516 III de 3-oxo l'17.'poq 17 .Jll 1 -%6thoxypropyl) A It-androlt.ne..'lani:1 d'épinèrts A et 8 à 50 " F. # 12) - 121t- /c/20 5X* 5 - 1 (c - $, dioXIne). te produit est soluble dans l"th..., 10 benzines la oblorotormi peu soluble dans le oyolo- boxant et 1...tbanol, assez pou soluble dan" les alcools# 1neo- luble dans les acides et les Alcalis dilués aqueux.
AM.M. ' a)HJIt 0, 0u3.4 ! 0 % 77,0, if % 9*56 0 % 13639 Trouvé 1 77,0 9i5 1308 In partant de mélanges d'4pi.tAr a riches en forât Do, on n'isole par cristallisations fractionnées que l"p1.trl . et le mélange ci "p1l16re. À et B A $0 %. Par contre la chroutogra- phi< tiuggal ct..111c. ottre la po.81b111t' cie séparer les forait 4"pJ.""" A et B en partant d'un mélange à $0 % desdite 4piab- rose On ohrot1ltoraph1e ainsi 900 III d'un .'1ant . 50 % d'épi- mères À et B sur sel dt .1110. avec élution au benzène A 2*5 # 4'lc6tonl.
Les premier 4luatet donnant un pouvoir rotatoire négatif sont recueillis, de nouveau chM)t<!wthi4< aur gel de ai"
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obtenu
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Cllico avec élution au bensènt à 2 d'acétone et le produit/est recristallisé dans le pentane. et qui donne 53 81 de produit dont le point de fusion est T. m 125*0 et /a/20 # 25* -2(o* 0,65* dioxane) lequel représente l'tpixtèro A du 3-oxo l'17p-époxy 17tt- (lui 1 -.thoxypropyl) A 4-andmotino.
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EXEMPLE 6,
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Préparation eu 3-oxo l*17S-époxy 17 -(1 \ -beniyloxypropylî &&MM<Mm!K)&tW4HAy<& A 4"IIZ1d.roltène On ajoute nous agitation à une suspension de 689 III de 3-oxo 1117P..6poxy I7a(l* \ -hydrOXYF0P11) A lt.andro.t'l18
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dans 7 or de bontênes 002 or* d'un* solution dormi* d'acide lultwi quo et 1 08' d'alcool bonsyliques et minutât le mêlant* réactionnel sous agitation et au reflux pendant deux heurta *na viron. On laisse refroidir en.u1to, ajoute un exe4a de carbonate de potassium# soumet 1 l'agitation$ ta or ajoute un millilitre environ de tri6thylamin# tt concentre# puis élimine le reste de l'alcool bonl)'l1quo par tntrafnemtnt à la vapeur ci -.au et aban- donne à la cristallisation pendant quaraate-huit heures environ# **sort les cristaux obtenus et les laye' l*<6h<M' 1.oProp711quO.
On dissout le produit obtenu dans le oyc1oblxane chaude puis ori.tll11.t sous r.tro1d1110..nt et obtient 214 et de 3-oxo l'17p-4poxy 170.(1' T -bontyloxypropyl) à lt.andzlol,6nee L'opération de cristallisation répétée donne un produit dont t* * 15800# tG/go..)5. : 1#5 (o a 0#7 es dtoxano). te produit est soluble dans le bonaîne et le obloro- forma, peu soluble dans les alcoolat l'éther et le cyclohaxana insoluble dans lteau et lthexantt &Balmat 29"38 3. 43/""9 Calculé 9 0 fi 00,14 H % 8081 Trouvé t 80,0 $te Ce produit n'est pas décrit dans la Ut"r&t11l"'.
Il représente l'6p1ùre A, A bas pouvoir rotatoires du coopo 6 ci-dessu,, Le fA4lant d'6p1.ro. riches en 'p1-re B, à haut pouvoir rotatoire, peut ttre isold A partir des liqueur* mères et liqueur* de recrîstallinationt que l'on réunit, puis chromatographie sur 1111cate de magnésium avec élutïon au ban- Ibn. A 0#75 % d'acétone, L'4pimêre 8 n'a pas été cristallisé.
La 3-oxo l'17-4p,xy 17(X-(1' i -benzyloxypropyl) à 4. androeteM peut 4tre obtenu également en faisant agir A tempéra-' ture ambiante et en présence dioxyde d'argent le bromure de ben- zyle sur le 3-oxo l'17p-époxy 17-(1' -hydroxypropyl) à ** androatene.
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On dissout ainsi 2.064 gr du même composé de départ
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dans 40 car* d'acétone, ajoute 7,44 os' de bromure de bemyle et met en suspension 13,86 gr d'oxyde d'argent, soumet à l'agita- tion sous atmosphère d'azote à température ambiante pendant vingt- quatre heures, filtre et concentre sous vide. On purifie par en- traînement à la vapeur d'eau et chromatographie sur silicate de magnésium les 5,3$ gr de produit brut obtenu en éluant au benzéne à 1 % d'acétone.
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Une recri8allilation dans le cyclohexane, donne 404 9 5 mg de 3-oxo l 17p¯époxy 17ex-(l' -benlyloxypropyl) A 4- androstène, Y, m 150*0, /a/20 m .290 t 195 (o a 0#8 %# dioxuo)# lequel correspond à l'epimere A obtenu suivant la méthode de pré- paration décrite premièrement. D'autre part, il est également possible d'obtenir le même composé de la façon suivante.
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On dissout 200 mg de 3-oxo l'17-êpo:x;
y A' aw t 1 r ' méthoxypropyl) A-androatène, (anomàre a) dans 2 car d'alcool
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benzyl1que et ajoute une goutte d'acide ohlorhydrique concentré chauffe l'ensemble, sous azote, au moyen d'un bain d'huile à 100 C pendant une heure, laisse ensuite refroidir, soumet à l'entraîne- ment à la vapeur d'eau, puis entraîne successivement à l'eau et au'benzène, et chromatographie finalement le résidu sur silicate de magnésium avec élution au benzène à 0,75% d'acétone, et ob- tient 211 mg de produit brut, lequel après lavage à l'éther iso-
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propylique, possède F,-- 148#0 et /w2o -11-" :!: (0 . ", dioxane) représentant un mélange dtdpimères A et B# à forte pré- dominance d'épimère A.
Le 3-oxo l'17P...époX² 17ct-(l' -m4thoxyproWl) 4 4.. androstène & été préparé comme décrit dans l'exemple 2.
EXEMPLE 7.
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éaratan du axa . léa taw,. ..aaétax ' tndrostène.
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On introduit 689 III de 3-oxo l'17p''époxy 171-(1' '\ hydroxypropyl) 1 4-&ndrontène dans 1 on' de pyridine, 8 soumet a l'agitation et ajoute 1 em3 d'anhydride acétique. On souaet le mélange réactionnel à l'a1tation , température ambiante pendant soixante-cinq heures environ, puis ajoute un mélange eau-glat)w et 1 OM3 de pyridine. On extrait ensuite par un mélnige chlorure de m6thylène-éthanol# lave l'extrait à l'eau, sèche et concentre.
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On élimine les traces de pyridine par entraînement au toluène et
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obtient 762 mg de 3-oxo l'17p-époxy 17a-(lt -acétoxypropyl) 1 4tllll androntène brut que l'on purifie par recristallisatîons successi- ves dans des mélanges d'éther icopropylique et benzènes On obtient un premier jet de 273 mg de produit F, ou 132 . 133#0, / /20 D + 61 : 1,5 (0 - 0,7 %# dioxane) riche en epimere B, et un second jet de 327 mg de Po a 135 - 13600# / (1./O . +55' (c " 0,7 %, dioxane) représentant le mélange à ±3: 50% # d'épimèren A et B.
Analyse du produit de pren|ier ,1e,t, 24H3404 . bzz Calcule 1 0 % 74o57 H % 9096 Trouvé 74#6 dos Le produit de second jet (À + B) est soluble dans l'éther, le benzène, le chloroforme, peu soluble dans le cyalo- hexane, insoluble dans l'eau et l'éther 110p:ropyl1que.
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Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
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Afin d'isoler l'épimere B, on effectue deux récris tallioatione aucconsives du premier jet (F. # 13200# /a/20 m +81-) dans le cyclohexane et l'éther ieopropyl1Ctue. on obtient 81 mg d'un produit de F. - 13600 et /a/f3 * loge ! 1,5 (0 o 0,7 , dioxane) correspondant à. 94 % d'epimere B et 6 % dfipimère A.
Afin d'isoler l'6p1mêre A# à bas pouvoir rotatoire, on prépare une nouvelle fois le 3-oxo l'17P"époxy 17(&-(1' '\ .. acétoxypropyl) À 4-androstène suivant la méthode décrite comme
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ci-dessus Mit en chan*tant les proportions des composée 111. tu oeuvre et obtient A partir de 1.033 ., de 3-oxo l'17p-époxy 1?a-(1' t -hJ4roQpropyl) A 4-androoqtènou 943 ma de proll1er Jet F. # 126*0, / /J * * 41." 1" (c # 0,7 Uoat*nt)i r<tpr<- sentant un 61&nto de 40 5 dt'4piM<)r B et, 60 % d'épimre A, te pr8ll1.r jet o1...d.IIUI du produit est alors NOnl- tailla l tueetMiVtMnt deux fois dans l"<theï' isopropylique con- tenant du bonltne.
On obtient ainsi 294 III d'un Jet de produit de F 14200, IW20 m + 170, et 140 III d'un jet de Y. a 134*0, ru/20 . e 390.
On y<crixt*Ui ensuite luco...1 YI me nt le jet du produit de Y,, la 142,00à dans la cyolchexant pute dam l'4th<tp tac- propyuquo et obtient 107 III de produit de Io te 150"0# / 20 -1,5' Ii5 (o a 0#7 z, c110xanl), lequel représente l'4|d 4rt A de 3-oxo l'17P-'pox\y l1ex-(1' -ac'toX1PrOP11) A 4-anr1ro"ttn.e.
Analyse 24H'It lt. ,86.'1 Calculé 1 0 % 74,57 H % 890 Trouvé 74,4 698 Il est #soluble dans lt6thor# le benzène et le chloro- forme, peu soluble dans le cyclohexane et l'éther 1.opropyUque. insoluble dan8 l'eau, RIEMPLB 8.
E±!E!±!i29¯¯!!¯t¯I.!!¯\.:!!b!±¯2!l!¯¯J:e!2¯!-\¯A171:!221E !2!:1!!.:bt9±9e±2el1.j¯:!ne!!Dt, On dissout 376 ag de 3-oxo 1?'-hydrox;r17#-U',It'- dibydroxybutyl) d4-androctène dama 4 o%3 de cU.86th11tor8Ud.dl. puis ajoute 564 gr de perioc1at. d'ammonlua, et 10UMt !# ensemble à l'agitation, , température ambiant*, pendant trois bourse envi-
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%'On.
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On ajoute ensuite 50 0*3 d'eau# *$tort le précipite forai le lave à l'eau et aboho On reprend la produit par dq benwene chaud. filer , concentra ajoute du D6thanol. refroidit vers 0.0, essor* le cristaux form4t, les lave au méthanol et #*- eh** On obtient 150 III du 11 t 1' ..4thtr oxyde du 3-oa<o Ite tl7p<'<poxyl7c6*(l'! -hydroatypropyl) A4-androctène brute que l'on purifia par rtcrlltlll1lation d*na le bon<ta<, avec let. dition do méthanols Pt 0 315*0, /o/J - -36 ± 1 te 0 1 . dio- tant) Coluble dans le bonsène et la chloroforma, peu so- luble dans les alcool.. insoluble dam l'eau. le méthanol les
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acides et les alcalis diluât.
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An!lu1 1 (022H,Pa,,)a . 670,9'" calculé s 0 ± 70#75 H % 9.31 Trouvé 7go6 903 Ce composé n'aat pas décrit dans la Utt'rature.
Ce produit ethydrolytit facilement en uîlîeu acides Zn présence d'un alcool comme lolvant. on obtient le dérivé 8100- xyl6 correspondant.
On prépare ainsi à partir de 157 es du lt 1 1 % éther oxyde du 3-oxo*ltç ,17p-époxy 17et-(l' -hydroxypropyl) A4-androltn. et de 5 cm3 de méthanol en présence d'acide sul- t'urique concentré 37 mi du 3-oxo l'<17P-<poxy 17ot-(l' ? -m6tboXJ'- propyl) A4"androltn.. Y. MI- 12500# / 20 a +1140 t 1 (c " 1 %$ dioxane). Ce qui correspond 1 un mélange dtêpimères A et De riche en 6p1m6re Bo à haut pouvoir rotatoire.
Le composé de départ du 3-oxo 17p-hydroxy 17ex..(3' ,4'- dihydroxybutyl) A 4...andro8tên. a été préparé suivant la méthode dé-
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crite dans l'exemple II,