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procédé pour la préparation de cétones de stéroïdes et de leurs dérivés énol respectivement.
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priorité des demandes de brevets en illqmxgne : Sah.3.10 0'7 Iva/120 du 29. 5.1936; Bah.110 604 IVO/180 du 6. 8.1936; sah.ilo 869 IV?/180 du 9. 9.1936; Bah.111 029 iVe/120 du 29. 9.1936; sch.ll1 Z24 IVa/120 du 5*11,1966; Scsh.ll1 32ô iVa/120 du 5.11.1936; Bah.111326 Iva/120 du 6.11.1936; Bah.111 S27 IVO/120 du 6.11.19Z6; sah.111 533 ive/120 du .12.193ô; sah.111 5;4 IVO/120 du 2.12.1936.
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La présente invention est relative au procédé de préparation de composés stéroïdes de valeur, spécialement de cétones de sté- roïdes et de leurs dérivés énol respectivement.
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Le procédé de la présente invention consiste essentielle- ment en ce que des cétones de stéroïdes, qui sont polyhalogénés dans le système cyclique, sont soumis à l'action de produits ca- pables de faire séparer de l'hydracide. Au cours de nette réac- tion et selon la matière de départ employée et en concordance avec les produits employés pour faire séparer de l'hydracide aussi bien que conformément aux conditions employées, on obtient des produits de réaction variés.
Comme matière de départ pour le procédé de la présente in- vention peut 'être pris en considération :
1) les nétones saturés de stéroïdes dihalogénés dans le cy- cle A, composés qui peuvent être illustrés par les formules strus -ti ves ci-après :
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2) les cétones saturés de stéroïdes trihalogénés dans le cycle A et/ou B, composés qui peuvent être illustrés par les formules suivantes :
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3) les cétones saturés de stéroïdes tétrahalogénés dans le cycle A et/ou B, genre de composés qui peut 'être illustré par la formule ci-après :
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4) des cétones simples non saturés de stéroïdes polyhalogé- nés dans le cycle A et/ou B, genre de composés qui peut être il- lustré par la formule suivante :
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Dans toutes ces formules structives X représente =0 ou #H OH, #R OH, #H R', #R RÚ', #RH' dans lesquelles R' désigne un groupe qui, par hydrolyse, peu% être converti en le groupe hy- droxyl, tel, par exemple, le groupe ester ou éther ou l'halogène, ependant que R désigne un radical hydrocarbure substitué ou non substitué.
Au lieu des cétones libres, on peut également soumettre au procède revendiqué leurs produits de condensation, tels qu' on les obtient par le traitement avec les réactifs de cétone usuels, par exemple du semicarbazide, du phénylhydracine et similaires.
Des matières de départ variées on peut obtenir les pro- duits de réaction suivants par traitement aven des agents capa- bles de faire séparer de l'hydracide :
1) les cétones saturés de stéroldes dihalogénés dans le cycle A produisent: des cétones doubles non saturés et/ou b/ des ortho-dicétones saturés.
Cette réaction peut être illustrée, par exemple, par les formu- les structives si-après :
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2) les cétones saturés de stéroïdes trihalogénés dans le cycle A et/ou B peuvent 'âtre convertis en ortho-dicétones non saturés, réaction au cours de laquelle il peut se former des dérivés énol doubles, non saturés, comme produits intermédiai- res et que l'on peut illustrer par les formules structives ci- après :
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3) les cétones saturés de stéroldes tétrahalogénés dans le cycle A et/ou B, peuvent être convertis, conformément au procé- dé revendiqué, en ortho-dicétones non satures, tels qu'il peut être illustré par les formules structives ni-après:
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4) les cétones simples, non saturés de stéroïdes polyhslogé- nés dans le sycle A et/ou B produisent également des ortho-dicéto- nes non saturés, réaction au ;;ours de laquelle on peut isoler les dérivés énol doubles non sciures correspondants comme produits in- termédiaires.
La réaction procède . par exemple, selon les formu- les structives ci-après:
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En principe, par le procédé revendiqué on obtient des cé- tones de stéroïdes dihelogénés saturés, des monocétones doubles non saturés ou des ortho-dicétones saturés,et des cétones de stéroYdes dihalogénés non satures il se forme des ortho-dicétones simples non saturés, réactions au cours desquelles il peut se former des dérivés céto-énol doubles non saturés, cependant que les cétones de stérodes tri- et tétrahalogénés produisent des ortho-dicétones simples non saturés,
il peut se former de mêle pendant cette réaction des dérivés aéto-énol non saturés.
Afin de faire séparer des agents hydracides, tels que les sels alcalins, alcalino-terreuxt, d'argent, de zinc et autres sels dT acides organiques, par exemple, on peut également employer de l'acétate de sodium, du benzoate de potassium et similaires. Le traitement de déhalogénation avec ces composés peut être exécuté en solution alcoolique.
Des solvants spécialement appropriés pour 'être utilisés pour ces sels sont ceux qui entrent en ébullition à des températures relativement élevées, spécialement le butanol ou d'autres alcools moléculaires plus élevés, aussi bien que les aci- des dont les sels sont employés pour provoquer la séparation d'hy-
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dracides, tels de l'acide acétique, de l'acide benzoïque, de l'acide isovalérique et similaires. Au lieu de ces composés on peut pareillement faire usage de dioxane , d'acétone ou d'autres solvants organiques.
Les agents de déhalogénation mentionnés, qui sont capables de provoquer la réparation de l'halogène sous la forme d'hydracide, aussi bien que le rem- placement de l'halogène par un radical aeide, sont spéciale- ment employés en vue de produire et d'isoler les esters céto- énol mentionnés dans les formules structives ci-devant. Il est essentiel, pour la formation de ces esters énol, que la réac- tion soit exécutée en un milieu approximativement neutrp,sinon des réaction complémentaires pourraient avoir lieu.
Quand on traite des cétones de stéroïdes ayant un groupe céto a l'atome de carbone 3 et deux atomes d'halogène dans le système cyclique avec les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'argent de pareils acides organiques, comme produisent aisé- ment les esters saponifiables, par exemple avec les scétates alcalins ou d'autres sels d'acides aliphatiques moléculaires bas, il est possible, en outre, de produire d'autres produits et d'isoler des dicétones saturés.
La formation de ces dicé- zones saturés est particulièrement promue en faisant réagir les agents de déhalogénation sur les matières de départ à une température relativement: elevée et pendant une période de temps allongée. on peut également procéder de manière telle qu'il se produit d'abord des composés acyles de l'oxy-cétone non saturé, lesquels sont alors soumis a des agents hydrolysants. par ce procédé en deux étapes, on obtient spécialement des rendements élevés.
on obtient (les composés particulièrement de valeur en traitant,avec ses agents de déhalogénation, ces cétones de sté- rodes polyhalogénés dans le cycle et contenant un groupe oéto à l'atome de carbone' 3 et possédant au moins un atome d'ha- logène à l'atome de carbone 2.
pendant cette réaction, un atome
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d'halogène est séparé sous la forme d'hydracide, cependant qu'il se forme une double liaison de carbone à carbone' cepandant qu'un autre atome d'halogène est remplacé par le radical acyle aorrespondant, Ce radical acyle peut, en outre, être éliminé par traitement thermique, ce dont il résulte le formation de deux doubles liaisons de carbone à carbone dans le cycle A.
Des dérivés énol de ces cétones de stéroïdes doubles non sa-curés, tels que leurs esters ou éthers énol organiques ou inorganiques., sont obtenus en traitant ces composés avec des agents énolisants, par exemple avec des agents d'acylation, tels des anhydrides aci- des ou ha lides acides ou des mélanges de ces produits, ou des anhydrides acides en présence de sels des acides correspondants, éventuellement en chauffant.
Comme agents de déhalogénation, on peut également employer ,plus avantageusement, de l'ammoniaque ou/des bases organiques, on a trouvé la pyridine comme particulièrement appropriée. La réaction cependant peut également être exécutée avec d'autres bases, telles la quinoline, les amines aliphatiques ou aromatiques, tels le diméthyl-amine, diphényl-amine, diméthyl-aniline et similaires.
Le traitement de déhalogénation est exécuté de manière telle que les cétones halogénés sont chauffés ou traités à reflux, respectivement avec ses bases préférablement libres d'eau et éventuellement en pré- sence d'un solvant convenable, par l'addition de substances qui sont capables de se combiner avec l'hydracide séparé sans réagir avec des matières premières, par exemple par l'a ddition de car- bonate de calcium ou similaires, on peuz diminuer l'effet d'isomé -risation et de polymérisation d'hydracide libre quand il sepré- sent e.
En dehors des produits de réaction mentionnés ci-devant, par ce traitement, on peut isoler des sous-produits en quantité plus ou moins grandes et qui contiennent de l'azote, par refroi- dissement, quelques produits contenant de l'azote et qui ont été
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1 formés, se séparent comme des cristaux en raison de leur solu- bilité relativement réduite et on peut les isoler du mélange thermique de réaction. Après décomposition/de ces composés contenant de l'azote, et dont la constitution chimique n'a pu être encore élucidée, on peut causer la séparation du groupe contenant l'azote.
Le traitement avec des bases organiques,particulière- ment avec de la pyridine est particulièrement favorable pour le déhalogénation de cétones de stéroïdes saturés dihalogénés dans le cycle A; dans le cas d'autres matières de départ, on utilise avantageusement les sels d'acides organiques.
D'a utre part, on obtient des composés particulièrement: de valeur en traitant ses cétones de stéroïdes, qui contiennent un groupe céto à l'atonie de carbone 3, et étant halogénés dans le cycle A et qui possèdent au moins un atome d'halogène à l'atome de csroone 2, avec des bases organiques,spécialement avec de la pyridine. par cette réaction, on introduit dans le cycle A deux liaisons doubles de carbone à carbone.
Au lieu des agents men- tionnés ci-devant, employés pour provoquer la séparation d'hydra- aide , on peut appliquer les modes de procédure suivants, spécia- lement quand on utilise ces cétones de stéroïdes contenant un groupe céto à l'atome de carbone 3 et qui, étant polyhalogénés dans le cycle A, contiennent au moins un atome d'halogène à l'a- tome de carbone 2:
1) Le remplacement de l'halogène par le groupe hydroxyl avec séparation subséquente d'eau, et
2) Le remplacement de l'halogène par des radicaux ester ou éther , avec saponification subséquente et élimination d'eau.
Comme matières premières pour le procédé revendiqué, on peut utiliser les composés suivants, qui sont arrangés conformé- ment à la disposition donnée ci-devant :
1) les cétones de stéroïdes saturés dihalogénés dans le oy- le A, par exemple le 2,4-dibromo-cholestanone-3, le 4,4-dibromo- coprostanone-3, le 5-chloro-4-bromo-choletanone-3, le 2,4-dibromo-
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androstandàone-t17 et des composés similaires.
2) Les cétones de stér01des saturés trihalogénés dans le cycle A et/ou B, par exemple le 45y6-tribromo-eholestanane-a le ,4-triromo-oholestanone-g, le 24è4-tr:Lbromo-ao!prosterione- 3 et des composés similaires.
3) Les e étones de stéroïdes saturés tétra-helogénés dans le
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groupe z et/ou i3> par exemple le 4.4ibi6-tétrab'rOMO-c-holestgnone- 3 et des composés similaires.
4) Des cétones de stéroïdes simples non saturés polyhalo-
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génés dans le cycle A et/ou B, par exemple le 46-dibromo-' g5 aholestQnone-3 et des aomposés similaires.
Au lieu de ces composés des séries cholestérol et conrosté- rol, on peut soumettre d'autres composés de stérol polyhalogénés
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correspondants, par exemple du stigr:#stérol. du pitostérol# du phytostérol, du cinchol et similaires, aux procédés revendiqués.
Les cétones halogénés des produits de dégradation de ces stérols sont également utiles, par exemple les composés correspondants des séries androstane et prégnane, aussi bien que les acides oholaniques et leurs homologues inférieurs, les acides nor-cho-
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.aniques et binor-cho Ioniques et similaires, pour autant qu'ils représentent des cétones polyhalogénés de la série cyclopentano- polyhyclro-phénentrène.
La préparation de ces matières premières peut être effectuée de différentes manières. par exemple, les cétones de stéroïdes déhalogénés simples non saturés du groupe 4 de la disposition donnée ci-devant, peuvent être obtenu notamment en causant la séparation du tribromo-cholestanone sonna,ou composés similaires, d'un mol. d'hydracide par un traitement soigné avea de l'acétate
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de potassium dans de l'alcool. ces composés peuvent également ê- tre produits par bromuration directe, par exemple de cholesténone ou autres cétones de stéroïdes contenant une double liaison de carbone à carbone.
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Ces matières premières peuvent, d'autre part, être obtenues en soumettant directement des énolesters de cholesténone et d'autres cétones [alpha], ss non saturés, contenant le noyau de stérol, à un traitement halogénant. En séparait le groupe earter, on obtient directement lescétones non saturés de la série cyclo- pentano polyhydro phénanthrène, polyhalogénés dans le système cyclique et qui sont identiques avec les matières premières mentionnées ci-devant. Au lieu des esters, on peut de même uti- liser les éthers correspondants.
Le procède revendiqué peut être illustré, par exemple, par les formules struotives suivantes, qui ont rapport au oho- lesténone sous la forme de son acétate énol ou à l'acétate énol d'androstendione respectivement, sans que l'invention soit limi- tée à ceux-ci. On peut également soumettre d'autres composés céto au procédé revendiqué, qui contiennent le noyau stérol et une double liaison de carbone à carbone en position [alpha], ss au groupe céto, qui possèdent le noyau stérol et contiennent des groupes céto dans le système cyclique.
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On connaît déjà. des cétones de stéroïde contenant un groupe oéto à l'atome de oarbone 3 et qui sont polyhalogénés dans le cycle A, tel, par exemple, le 2,4-dibromo-cholestanone-3. Les cétones inoonnus jusqu'à présent des séries androstane et pregnane contenant un groupe céto à l'atome de carbone 3 et étant polyhalogénés dans le cycle A, lesquels cétones contien- nent au moins un atome d'halogène à l'atome de carbone 2 et un ou plusieurs atomes d'halogène aux atomes de carbone 2 et/ou 4, peuvent être produits de manière que descomposes 3-céto- androstane ou 3-céto-pragnane ou leurs dérivée énol sont dis- sous dans un solvant organique, tel l'éther, le chloroforme, l'acide acétique glacial, le benzène,
l'anhydride de l'acide acétique et similaires, et qu'une quantité déterminée d'halogène
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y est ajoutée, par exemple, de brome, de chlore, de chloro-iode à l'état liquide ou gazeux ou dissous dans un solvant organique, tel que mentionne ci-devant. Conformément à la puissance de réac- tion du oétone employé, le procédé peut être exécuté tout en chauffant ou en refroidissant. De plus, la quantité d'halogène à appliquer peut être ajoutée d'un ooup ou successivement , en agitant éventuellement.
La réaction peut également être effeo- tuée en présence d'un catalyseur, tel l'hydracide, l'iode ou similaires, ou en présence d'agents capables de neutraliser des acides, par exemple, de l'acétate de potasse, du carbonate de calcium et/ou soue irradiation, par exemple, avec de la lumière normale, ultra-violette ou ultra-rouge.
Une méthode de procédure particulièrement pratique a été trouvée dans laquelle on ajoute à la substance dissoute dans du chloroforme, après addition d'une solution concentrée d'acide acétique glacial bromhydrique, la quantité correspondante dtune solution de brome dans de l'acide acétique glacial, pendant qu'on agite vigoureusement.
Comme matière première pour le procédé de la présente in- vention peuvent convenir tous les composés des sériée androstane
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et pregnane qui correspondent à. la formule struotive ci-après :
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Dans cette formule, Y désigne un des groupes suivants :
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11 11 R' , H -Il RI Ji -0, g' OH' R' R ' CHOB.Hg* <ëRR.Q113' <011<00.0113' #HCX, CH3, dans lesquels R désigne un groupe qui, après hydrolyse,
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peut être converti en le groupe hydroxyle, par exemple, le groupe éther ou similaire, cependant que R' désigne un radical hydrocar- bure, et X représente un radical qui est formé par condensation d'un groupe céto avec un réactif de oétone, tel que l'amine hy- droxyle, le semicarbazide et similaires. lies dérivés de ces cétones qui sont énolisés à l'atome de oarbone 3 peuvent également servir comme matières premières.
Le procédé revendiqué peut être illustré au point de vue de l'androstandione-3,17 par lesformules struotives suivantes:
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D'autres 3-cétones polyhalogénés des séries androstane et pregnane sont obtenus par l'addition d'hydracide à la double liaison de carbone à carbone de composée 3-hydroxy non satures, en convertissant le groupe hydroxyle en un groupe céto et fina- lement en introduisant en plus un ou plusieurs atomes d'halogène dans le molécule des composes céto conformément au procédé men- tionné ci-devant.
Comma matières de départ pour cette réaction, on peut uti- liser des composes des formules struotives ci-après:
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Dans ces formules, Y désigne un des groupes suivants :
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dans lesquels R désigne un groupe qui, après hydrolyse, peut être converti en un groupe hydroxyle, par exemple, un groupe ester ou éther ou similaire, et R' désigne un radical hydrocar- bure.
Les réactions peuvent être illustrées par rapport au
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16t6-androsténol-3-un-17 par les formules structives suivantes:
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La première phase des réactions de la présente invention, l'addition d'hydracide peut être réalisée d'une manière connue en elle-même, en soumettant la matière première, qui est oonve- nablement dissoute dans un solvant organique, à l'action d'hydra- oide. L'hydracide peut être introduit dans la solution à l'état gazeux et convenablement exempt d'eau. Des solutions d'hydracide en un solvant convenable, tel l'acide acétique glacial, peuvent cependant également être employées.
Les composés monohalogénés obtenus peuvent être enlevés du mélange de réaction et épurés avant d'être soumis à la seconde phase de réaction. On peut ce- pendant également les traiter directement sans les épurer.
L'oxydation du groupe hydroxy à la position 3 est exécutée conformément aux méthodes connues d'oxyder des groupes alcoolique: secondaires en groupes céto. On utilise avantageusement de l'an- hydride d'acide ohromique en solution dans de l'acide acétique glaoial, à température de chambre.
Le traitement d'halogénation subséquent peut maintenant être effectué, conformément au procédé décrit ci-devant et par lequel on obtient, conformément à la quantité employée, soit des composés dicéto dihalogénés, trihalogénés ou plus des séries androstane ou pregnane.
Cette réaction peut également être employée en vue de con- vertir d'autres stéroïdes que ceux des séries androstane et pregnane en les composés correspondants 3-oéto polyhalogénés dans le cycle A.
Les réactions revendiquées peuvent, en outre, être illus- trées par les exemples suivants, sans que cependant l'invention reste limitée à ceux-ci.
Exemple 1.
4 gr. de 2,4-dibromocholestanone-3 à p.f. 1410, obtenu, par exemple, selon Dorée , Journ. Chem. Soc. 95, 648 (1909), sont
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mélanges avec 6 gr. de benzoate de potasse dans le mélange de 20 cm3 de toluène et 50 cm3 de butanol, et ce mélange est mis à bouillir pendant une heure dans l'appareil à reflux. Après oeoi, le mélange de réaction est dilué avec de l'eau et extrait à l'éther. La solution éthérés est évaporée sous vide jusque siccité et le résidu est cristallisé à partir de chloroforme- alcool.
On obtient de fines aiguilles qui fondent à 1760 en un liquide opaque, qui devient clair à 2160; le compose a la formule C34H48O3. 0,5 gr. de ce benzoate sont distillés pendant deux heures à une température de 220 , sous une pression de 2 mm. de Hg; il sien sépare alors de l'acide benzoïque. Après cela, le produit restant est distillé pendant une heure à une température de 220 , à une pression de 0,05 mm. de Hg. Le distillat est enlevé à l'éther et la solution éthérée est lavée avecune solu- tion de oarbonate de sodium et d'eau. Après évaporation de l'é- ther, on obtient le cétone non saturé sous la forma d'une huile Jaunâtre qui peut être épurée par après.
Au lieu des mono-esters des hydroxy-cétones non saturés peut tels qu'on/les obténir, par exemple, oomme produits intermédiai- res par le traitement de 2,4-dibromooholestanone-3 aveo du ben- zoate de potasse dans du toluène et du butanol, on peut utiliser les dérivés énol de ces composés, tels les esters, éthers ou halogénides, pour effectuer les réactions subséquentes. Dans ce but, ces dérivés énoliques sont soumis, par exemple, à l'action de ces agents par lesquels on introduit dans le cycle A d'autres doubles liaisons, cette phase de réaction peut être effectuée, par exemple, de cette manière que le groupe ester ou éther secon- daire se sépare par fractionnement.
Les réactions en question peuvent être illustrées par les formules struotives suivantes :
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Exemple 2.
On chauffe 2 gr. de 2,4-dibromooholestanone-3 à p.f. 197 , obtenu, par exemple, selon Dorée, Journ. Chem. Soc. 95, 648 (1909), jusque ébullition, avec 3 gr. de benzoate de potasse et 20 cm3 d'acide isovalérique, pendant 20 minutes, et l'on précipite rapidement du bromure de potasse. Ensuite, le mélange de réaction est dilué avec de l'éther et la solution éthérée est lavée avec une solution d'hydrate de potasse. Après lavage avec de l'eau, ltéther est évaporé et le résidu est enlevé avec de l'alcool. Après repos pendant quelque temps, la cristallisa- tion se produit. L'ester d'acide isovalérique est lavé par filtration et recristallisé à différentes reprises de l'alcool; il a la composition C32H52O3.
En ohauffant dans un tube capillai- re, il s'agglomère à 102 , commence à fondre entre 118 et 127 , et produit un liquide clair à 144 ; on observe la coloration bien connue des esters de stérol de 127 à 144 .
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La conversion de cet ester en un cétone non saturé peut être effectuée de la même manière comme décrit pour l'exemple 1.
Exemple3.
On dissout dans 1 litre de toluène, 250 gr. de 2,4-dibromo- cholestanone-3 (p.f. 197 ); on ajoute à la solution 3 litres de butanol et 250 gr. de benzoate de potasse. On fait bouillir le mélange dans l'appareil à reflux pendant 2 1/2 heures dans un bain de glycérol, à une température de bain -marie de 130 à 140 . La solution refroidie dont se précipitent du bromure de potasse et de l'acide benzoïque, est lavée dans un entonnoir séparateur deux fois avec une solution de carbonate de soude à 10 % et troi fois avec de l'eau.. Ensuite, la solution est traitée avec du sulfate de soude et évaporée dans une large mesure,sous vide, à 80 , jusque ce qu'il se produise une ample cristallisation.
Après refroidissement, les cristaux sont col- lectés par filtrage et lavés dans de l'alcool; rendement 105 gr. , p.f. du produit brut: 135-145 . Après recristallisation frao- tionnés par cinq fois à partir de chloroforme-alcool, on peut séparer une fraction difficilement soluble, sous forme de fines aiguilles soyeuses, qui fondent à 176-177 . Le liquide devient clair à 216-817 ; rendement: 35 gr..
Ce produit est identique avec le benzoate non saturé de la composition C34H48O3, obtenu conformément au même procédé à partir de 2,4-dibromocholestanone-3 à p.f.1410.
De l'eau mère combinée du produit à point de fusion 176- 177 on peut séparer, en diluant avec de l'eau, une fraction cristalline plus facilement soluble et qui fond à 138-140 (ooloration pendant la fusion): rendement: 50 gr.. Ce produit représente un benzoate isomère de la formule C34H48O3. La sé- paration du radical acide du benzoate non saturé à p.f.176-177 est effectuée de la mena manière comme décrit dans l'exemple 1.
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Exemple 4.
On mélange avec 5 cm3 de pyridine , 0,5 gr. de 2,4-dibromo- cholestanone-3, obtenu, par exemple, en bromurant du oholestanone en solution éther-acide acétique avec 2 mol. de brome avec ad- dition de bromure d'hydrogène, à basse température, ou d'après Dorée, Journ. Chem. Soo. 95,648 (1909), et la solution est chauffée jusqu'à ébullition pendant une heure. Déjà après envi- rQn 15 minutes la oristallitation se produit. Après refroidisse- ment du mélange réactif, les cristaux sont séparés par filtration et lavés à l'éther. par recriatallisation d'aloool-eau, on ob- tient des cristeux fins qui ont la composition C32h48ON.HBr et qui se décomposent à 322 .
1,1 gr. de ce produit de condensation de pyridine sont dis- tillés pendant deux heures, à une température de 180-200 et une pression de 6 mm. de Eg., et ainsi du bromure de pyridine est sublimé. La distillation est ensuite continuée pendant deux heures, à 200-220 , à une pression de 0,005 mm. de Hg.; on ob- tient une huile jaune qui est enlevée à l'éther. La solution éthérée est lavée à répétition avec une solution d'hydrate de potasse à 5 %, afin d'enlever les constituants acides. Après un autre lavage avec de l'eau, en évaporant l'éther, on obtient une huile légèrement colorée dont on peut isoler un cétone non saturé.
Exemple 5.
On dissout dans 2 litres de pyridine, 600 gr. de 2,4-dibromo- oholestanone-3 et la solution est bouillie dans l'appareil à reflux, pendant 8 heures, dans un bain de glyoérol, à une tem- pérature de bain-marie de 135 . Ensuite, la pyridine est évapo- rés sous vide dans le bain-marie et le résidu est traité avec de l'éther et de l'eau.
Le cholestadienone-3 formé passant dans l'éther, il reste une grande quanti té de composés de pyridine solubles dans l'eau dans la couche aqueuse; ces derniers sont
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extraits avec du chloroforme, dans un appareil d'extraction, après addition de carbonate de soude en excès, afin de neutra- liser le bromhydrate. En outre, il se sépare une couche inter- médiaire de cristaux du sel HBr du 2-pyridyl-#4,5-cholestenone- 3 qui sont insolubles dans de l'éther et de l'eau.
Après séparation, par filtrage,de la couche aqueuse de la couche intermédiaire cristalline, et lavage de la solution éthérée avec de l'eau, lextrait éthériel est évaporé jusqu'à siccité. La portion soluble dans l'éther représente une huile de couleur foncée; rendement 120 gr.. De l'huile, après rep.os pendant quelque temps et après addition d'un peu d'alcool, il se sépare lentement des cristaux. Quand il ne se produit plus de cristallisation, les cristaux sont filtrés et lavés au méthanol; rendement brut : 10 gr.. Après recristallisation répétée à partir d'alcool-eau. une fois en présence de char- bon de bois, les cristaux fondent à 110-1110.
6,2 gr. de cette matière,qui donne encore une réaction Beilstein faiblement positive, sont chauffés jusqu'à ébulli- tion, pendant 15 minutes,avec 1 gr. d'acétate de potasse dans 70 cm3 d'aaide isovalérique, afin d'enlever l'halogène rési- duel.Le mélange de réaction est enlevé à l'éther et la solu- tion éthérée est lavée avec une solution d'hydrate de potasse dilué et d'eau.Après évaporation de l'éther, les cristaux ob- tenus sont reoristallisés d'abord à partir d'alcool dilué et, ensuite, à partir d'acétone-eau. Le #1,2;4,5-cholestadienone-3 'de la formule générale O27H42O est obtenu sous forme de petites feuilles croisées blanches, qui fondent à 111-112 ;
la rota- tion optique monte à [[alpha]]D = +32,5 dans du chloroforme;rende'- ment 3,5 gr.. De l'eau mère on peut isoler d'autres quantités du même composé.
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Afin d'obtenir rapidement le cholestadienone dans la forme cristalline, il est à conseiller de distiller l'huile de couleur foncée soluble dans l'éther en traitant le dibromo- cholestanone avec de la pyridine, sous un vide élevé; 4 gr. de l'huile sont distillés à une température de 170 à 180 sous une pression de 0,0003 mm. de Hg.. Le distillat est enlevé à l'éther et @ecristallisé à partir d'alcool diluée le cholesta- dienone étant de même obtenu sous forme de fins cristaux. Le point de fusion de cette matière est 106-108 , quelque peu in- férieur à celui du produit obtenu par cristallisation directe.
Exemple 6.
On traite,avec 500 am3 de pyridine sèche,46 gr. de dibromo- androstandione que l'on obtient en ajoutant une solution de 11 cm3 de brome (2 mol) dans 100 cm3 d'acide acétique glacial, par petites portions et sous agitation constante, dans une solu- tion de 31 gr.d'androstandione dissout dans un mélange de 1 litre de chloroforme et 200 cm3 d'acide acétique glacial, et en fai- sant évaporer la solution de réaction après lavage à l'eau... et libération de l'eau sous vide à 50 . Le mélange est alors mis à l'ébullition dans l'appareil à reflux pendant 4 heures, dans un bain de glycérol à une température de bain-marie entre 135- 140 .
Ensuite, la pyridine est évaporée sous vide à 80 et le produit de réaction obtenu est traité à l'éther et à l'eau.La solution ethérée, laquelle est lavée à l'eau, donne, après éva- poration du solvant, 5 gr. d'une huile dont on peut isoler le #1,2; 4 ,5-androstadiendione-3,17 notamment de façon conveneble par distillation sous vide.
Les composés de pyridine formés en m'orne temps pendant la réaction et qui sont contenus dans la couche aqueuse, sont ex- traits au chloroforme dans un appareil d'extraction , après ad- dition de carbonate de soude, afin de neutraliser l'acide brom- hydrique. on obtient alors encore 11 gr.d'un pyridyl-cétone.
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Exemple 7. on traite avec 100 cm3 d'acide acétique glacial 2,8 gr. de 2,4-dibromo-cholestanone-3 ; on ajoute au mélange une solu- tion de 0,25 cm3 de brome (1 mol) dans 25 cm3 d'acide acétique glacial et 2 cm3 d'acide bromhydrique acétique glacial. Ensuite., le mélange de réaction est chauffé pendant environ une demi heu- re, à 90 . La décoloration se produit lentement, après quoi le mélange de réaction devient de nouveau de couleur foncée, en rai- son de la décomposition. Le mélange de réaction est alors refroi- di à 0 et le produit cristallisé est séparé par filtration, lavé à l'alcool et rectistallisé à partir de chloroforme-alcool.
Le tribromo-cholestanone sous forme d'aiguilles à point de fu- sion environ 176 (décomposition) est ainsi obtenu, on fait bouillir dans l'appareil à reflux, pendant 5 heures, 3,2 gr. de tribromo-cholestanone (décomposition 176 ) avec 30 cm3 de pyridine sèche. Ensuite, la solution colorée en rouge foncé est traitée avec de l'éther et l'on obtient une masse pulvérisée.
Cette matière pulvérisée est séparée par filtration à partir de l'eau mère rouge-foncé, et lavée à différentes reprises avec de l'éther jusqu'àce que l'éther ne se colore plus. Le produit insoluble dans l'éther est maintenant enlevé au chloroforme et lavé avec de l'eau. La solution de chloroforme séparée par fil- tration est évaporée après quoi l'on obtient un produit de con- densation de pyridine non saturé sous forme d'une huile épurée; rendement 1,5 gr.
Exemple 8. on dissout dans un peu de benzène 5 gr. de tribromure, ob- tenu de cholesteroldibromure après oxydation et bromuration, et on ajoute le mélange à une solution bouillante de 3 gr. d'acéta- te de potasse dans 100 cm3 d'alcool absolu, il se produit une précipitation rapide de bromure de potasse. La solution est bouillie pendant 10 minutes et concentrée simultanément. La so- lution est diluée à l'eau jusqu'à ce que les sels inorganiques
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sont dissous et qu'il se produit la cristallisation de l'énol- acétate.
Après refroidissement du mélange, on sépare les cri s- taux par filtration et on levé à l'alcool; rendement 3 gr. d'un produit presque pur. est par rectistallisation de pétroléther, l'énol-acétate obtenu sous le forme de fines aiguilles à p.f.158-159 après agrégation préliminaire, En refroidissant lentement le tube capillaire, il se produit une coloration intensive qui change graduellement de vert clair jusqu'au bleu foncé. par recristallisation, la masse fondue devient de nouveau incolore, Le processus peut 'être répé- té, Le composé est facilement soluble dans le chloroforme, le benzène, le pétroléther chaud, insoluble dans l'alcool et le méthanol.
Saponification: 1,5 gr, de l'énol-acétate sont dissous dans 5 cm3 de benzène et on ajoute à la solution 50 cm3 d'alcool ab- solu et 3 Cm d'acide chlorhydrique concentré.La solution est bouillie dans l'appareil à reflux pendant 2 1/2 heures et con- centré pendant 15 minutes jusqu'à. ce que se 'produit la cristal- lisation. Apres refroidissement, les cristaux sont séparés par filtrstion et lavés à l'alcool; rendement 1 gr. drun produit presque pur. Le composé secristallise de chloroforme-alcool en aiguilles fines à p.f.160-161 .
Exemple9. on ajouteà une solution de 0,75 gr.u.e cholestanonetribromure (p.f.137-138 ) dans 15 cm.3 de chloroforme, une solution froide de 0,15 gr. d'acétatede potasse dans 45 cm3 d'alcool absolu.
Après 15 heures de repos à température de chamore, la solution, dont le oromure de potasse a été séparé, est chauffée à 40 pen- dant 10 autres minutes et, ensuite, concentrée sous vide à 35 jusqu'à apparition de cristaux. Après addition d'un peu d'eau, pour compléter la séparation du bromure et la solution des sels inorganiques, les cristaux sont séparés par filtration et lavés à l'alcool, Après recristallisation de chloroforme-alcool, on
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obtient 0,3 gr. de cristaux à p.f.160-161 (décomposition).
Une solution de 0,3 gr. de dibromure dans un peu de benzène est mélangée avec une solution bouillante de 0,3 gr. d'acétate de potasse dans 10 cm3 d'alcool absolu. Après ébullition pendant 15 minutes, la solution est diluée avec: de l'eau oomme décrit ci-devant. .âpres refroidissement, 0,2 gr. de l'énol-acétate presque pur peuvent être séparés par filtration. Après rearis- tallisation de pétroléther, le point de fusion est 157-159 . par saponification selon la méthodedécrite à l'exemple 8, on obtient le même ortho-dicétone non saturé.
Exemple 10. on ajoute à une solution de 6 gr. de cholestenone dans 200 cm3 d'éther, à 2 et sous agitation violente, une solution de 4,7 gr.de brome (1,5 cm3, 2 mol) dans 75 cm3 d'acide acétique glacial. si la couleur du brome reste après que quelques gout- tes ont d'abord été ajoutées, la réaetion commence par addition de quelques gouttes d'acide bromhydrique acétique glacial. L'ad- dition de la solution de brome durera environ 20 minutes. Ensuite, la solution est séparée de l'éther sous vide à 35 , jusqu'à ce qu'il se produise la séparation du produit bromure, Après avoir laissé au repos le bromure,pendant peu de temps, dans la glace, il est séparé par filtration et lavé à l'alcool. pour épurer, le produit est dissout dans un peude chloro- forme chaud et on ajoute à la solution plusieurs fois la quanti- té d'alcool.
La cristallisation se produit -rapidement. En moyen- ne le rendement monte à 1,8 gr..
Le composé pur fond à 162 (décomposition). La conversion du dibromure en l'énol-acétate double non saturé à p.f.158-159 par ébullition avec une solution alcoolique d'acétate de potasse exactement est exécutée/de la même manière que dans l'exemple 9.
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Après plusieurs jours de repos, il se précipite de l'eau mère principale une seconde fraction plus aisément soluble a- près des dilutions à l'eau soigneusement répétées. Le pf.de cette fraction est situé d'abord de 120-122 . Après recristal- lisations répétées d'acide acétique glacial, on isole des ai- guilles dont le p.f. est à 133 . L'analyse montre que ce pro-
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duit a également la composition Ii42pr , comme le dibromure.
Le point de fusion mixte avec le 'dibromore à p.f.162 est
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situé de 122...125 .
Il est possible que ne produit ne soit pas entièrement pur, mais il est sans doute un isomère du dieromure à i5,f.16 . La relation étroite des deux dibromures résulte du fait qu'un pro- duit à p.f. si bas (p.f.1310) est pereilleme'nt converti en énol- acétate par ébullition avec une solution alcoolique d'acétate de potasse, une fraction à fusion plus basse encore (p.f.119 , obtenue d'alcool) dont le p.f.mixte avec la préparation à p.f.
131 est situé entre 121-122 . produit pareillement l'énol-acé- taie.
Il paraît de même qu'un dibromure isomère existe et que ne- lui-ai diffère du dibromure à p.f.162 uniquement par la posi- tion stérique de l'atome de brome à l'atome de carbone 6. Le mar
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-ihe supposée de la bromuration du cholesténone permet de prévoir pareil isooeérisme.
Après saponification d'après la manière décrite aux exem- ples 8 et 9, l'énol-aaéc8te donne Ilortho-dicêtone simple non sa- turé.
Les réactions se produisant dans les trois exemples ci-de-
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vant, peuvent 'être illustrées par les formules struetives ci- après :
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Exemple 11.
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on dissout 1,3 gr. de 4,4,5,6-tétrabromo-cholestanone-3 dans 60 cm3 de butanol et on mélange aven 3 gr. d'acétate de potasse, La solution est chauffée à ébullition dans un bain d' huile, pendant 8 heures. Ensuite, la solution refroidie est versée dans de l'eau et extraite a l'éther. La solution éthé- rée est séparée de l'eau et évaporée sous pression réduite. Le résidu se cristallise d'alcool et d'un peu d'acétone; lerende-
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ment est 02 gr..
Le 56-cholastendione-3,4 obtenu, qui a la composition a7H4202 ' est recristallisé avec addition de char- bon de bois, d'alcool et d'acétone dilué, on obtient des aiguil -les feutrées a p,f,159 . Il donne une coloration violette, avec du chlorure ferrique, et décolore une solutionchronique acide acétique en peu de minutes.
Exemple 12.
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une solution de 2 gr. de cholesténoue dans 30 eas de chlo- roforme est mélangée dans une solution de 1,12 cm2 de brome (4 mol.) dans 28 cm3 d'acide acétique glacial. Après 15 heures de repos, le mélange de réaction est concentré sous vide, à basse température. Il se sépare une huile mélangée avec des
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cristaux. Après une recristallisation d' éthyl-aeétate et trois recristallzsa vions de chloroforme eaiae acétique, on obtient un proauit de brome à p.f.l8r , cette absorption est située à E9Pm/u.y L'analyse correspond à la formule C2rH400Br2 ,p.f.183 . Oe cota- posé représente un 4,5;6,7' ' ""' "'
Exemple 13.
Un mélange de 5,3 am3 de brome (8 mol. ) est préparé avec de l'acide acétique glacial jusqu'à. 50 cm3 et ajouté, en por-
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tions de 5 am3 , à une solution de 5 gr. de cholesténone dans 100 cm 3 d'éther, durant 5 minutes. Ensuite, le mélange de ré- action est mélangé avec 5 gr. d'acétate de soude et laissé au repos pendant 16 heures. Après que le brome en excès a été éli-
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miné par agitation avec une solution de bisulfite, la solution éthérée est lavée avec de l'eau, libérée d'eau et évaporée.
.ainsi, l'on sépare 1;4 gr. d'un composé contenant du brome aris -tallisant en forme de feuillets, p.f.environ 188 . Le composé de brome fond; en chauffant rapidement, à 194 , et, en chauf- fant lentement, à 182 . par recristallisation de chloroforme- acide acétique glacial, le point de fusion ne peut être élevé davantage. L'analyse correspond à la formule générale C27H41OBr3.
0,2 gr. de ce tribromure sont mélangés avec 5 cm3 d'éthyl- acétate et 1 cm3 dtune solution acide bromhydrique acétique gla- cial. Apres que le mélange de réaction a été laissé au repos pendant trois jours, on ajoute de l'éther et la solution éthérée est lavée à l'eau, débarrassée d'eau et évaporée à siccité. Le résidu est reoristallisé de ahloroforme-méthanol, p.f.143-144 , Les cristaux. après avoir été recristallisés encore trois fois, présentent un p.f.constant de 150 .
Après broyage des aiguilles cristallines blanches dans un mortier d'agate, le point de fu- sion est élevé à 1770. conformément à la procédure de cet exem- ple, on obtient le même produit d'halogénation conformément à l'exemple 12. on obtient finalement d'une manière analogue les cétones dihalogénés non saturés correspondants par halogénation de #4,5-cétones non saturés d'autres stéroïdes, par exemple les androstan- et prégnan-eétones, tels le progestérone, l'andro- stendione, le testostérone et similaires, avec 2 mol. de brome ou plus.
par dihalogénation complète de ces cétones polyhalogénés non saturés, obtenus conformément aux deux exemples précédents, il se forme des cétones plus ou moins non saturés ou des compo- sés polyoxo.
Exemple 14.
1 gr. de 2,4-dibromocholestanone à p.f.193-194 est dissout dans 50 cm3 de butanol normal mélangé avec 2,1 gr. d'acétate de
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potasse libre d'eau et le mélange est bouilli pendant 15 heu- res à une tempéra'cure de 135-140 . un composé insoluble blanc est séparé qui est du bromure de potasse. Le mélange de réac- tion est versé dans de l'eau mélangée avec de l'éther et lavé avec de l'eau de façon parfaite et répétée. Après évaporation de l'éther et du butanol, il reste une huile légèrement colorée. par sublimation sous vide élevé, il se distille un composé de 125-130 qui, après être deux fois cristallisé d'alcool pur est obtenu sous forme de belles aiguilles à p.f.148-149 .
Du cholestandione obtenu, on peut former l'énol-acétate correspon- dant de la manière suivante:
22,5 mgr. de cholestandione à p.f.148-149 sont mélangés à 2 cm3 d'une solution préparée avec 1,2 cm3 d'anhydride acide acétique et 8,8cm3 de pyridine et laissés su repos à la tempé- rature de chambre pendant seize heures. Ensuite, le mélange de réaction est verse dans de l'acide sulfurique dilué sous re- froidissement, et ensuite extrait à l'éther. Après avoir libé- ré la solution éthérée de l'eau,et évaporation de l'éther, l'huile légèrement colorée qui reste est enlevée à l'alcool.
On obtient ainsi un composé sous forme d'aiguilles brillantes, qui, après avoir été recristallisé deux fois d'alcool dilué, fond à 100-101 .
Un dérivé quinoxaline peut être préparé du cholestandione comme suit :
33 mgr. de cholestandione à point de fusion de 148-149 sont dissous dans 5 cm3 d'alcool absolu et mélangés avec 30 mgr. d'ortho-phénylendiamine dans 8 cm3 dtalcool absolu et 0,5 cm3 d'acide acétique glacial. Le mélange de réaction est bouilli dans l'appareil à reflux, pendant six heures, au bain-marie.
Après douze heures de repos, il se cristallise directement de la solution un composé sous forme d'aiguilles brillantes et longues qui, après recristallisation répétée d'acétone pur, fondent à 207-208 . La réaction peut être illustrée par les
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formules structives suivantes, qui se rapportent à la transformation
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directe de 2,4-àibnomooholestanone-6 en 3,4-eholestandione, cependant que le A Z 45-oholestadianone3 se forme simultanément.
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Exemple 15.
1,6 gr. de cholestérol-hydrochlorure sont dissous dans 200 cm3 d'acide acétique glaoial et 20 cm3 de benzène. A la so- lution on ajoute 0,8 gr. d'anhydride d'acide chromique dans 30 cm3 d'acide acétique glacial (correspondant à 3 atomes d'oxygène) et l'on refroidit à la glace. Après avoir laissé le mélange de réaction au repos pendant douze heures dans le froid, on ajoute 40 cm3 d'eau, après quoi le précipité formé est filtré et re- cristallisé d'alcool-acétone. Le point de fusion est entre 102 et 135 .
0,96 gr. du chlorocholestanone obtenu sont dissous dans 150 om3 diacide acétique glacial et mélangés avec 1,44 onµ d'a- cide acétique glacial contenant la quantité de brome correspon- dant à 1 mol. du chlorocétona. La solution se décolore après 5 minutes. Après l'addition d'eau, le précipité formé est séparé par filtration et recristallisé d'acétone aqueux. P.f. environ 122 .
De ce ohlorobromo-cholestanone on peut obtenir le 5,4-oho- lestandione ainsi que le 3,6-cholestandione de la manière sui- vante : a) Production du 3,4-cholestandione.
1,4 gr. de chlorobromo-cholestanone sont bouillis dans 45 cm3 d'une solution à 21 % d'acétate de potassium dans de l'acide acétique glacial, pendant deux heures, à 160 , et maintenus à cette température pendant six heures. Cette solution est filtrée, mélangée avec de l'eau et extraite à l'éther. La solution éthérée est lavée avec une solution d'hydrate alcalin, libérée d'eau et évaporée jusqu'à siccité. Le résidu est mélangé avec de l'alcool et de l'acétone, et on obtient des cristaux après quelque temps de repos.
Le produit le réaction est reoristallisé d'alcool et d'acé-
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tone dilué, après quoi l'on obtient des oristaux plumiformes
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à pf. 146-14' ; le mélange de ceux-ci avec du oholestandione- 3,4 obtenu selon l'exemple 14, ne donne pas de dépression au point de fusion.
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b) Production du 3#6-eholestandione.
1,2 gr. de ohlorobromo-oholestano# sont dissous dans 45 OM3 à'uàà solution à 1 d'acétate de potassium dans de l'acide acétique glacial; ou'chauffe lentement jusqu'à 220 pendant cinq heures et l'on maintient cette température pendant cinq autres heures. Après refroidissement, la solution est filtrée, mélangée à leau et extraite à l'éther. Le traitement est conti- nué comme déorit ci-devant.
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Si la séparation de lthalogè3s est effectuée à des tempé- ratures entre 160 et 220 , on obtient un mélange des deux di- oétones, à une température comparativement plus basse que le 3,4-dicétone et à une température comparativement plus élevée que le 3,6-dicétone,,
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Les 3,4- et 396-eholeetandiones en question peuvent égale- ment être obtenus en produisant d'abord un c<--monobromure non saturé et en convertissant celui-ci en un dicétone par traite- ment avec de l'acétat de potasse dans du butanol.
La production du produit intermédiaire a lieu comme suit :
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On ajoute à 500 tpgr. de ehlorobromo-aholes tanone , dissous dans un peu de benzène-;,*"une solution ohaude de 500 mgr. d'acétate de potaaBe dans 25 cm3 d'alcool. le mélange est chauffé dans l'appareil à reflux pendant une demi-heure et concentré pendant un autre quart d'heure. La solution chaude est alors mélangée
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à de l'eau et le produit précipité est reoristallied d'alcool.
On obtient de fines aiguilles à p. . 123 .
Au lieu de composés cholestérol halogénés, on peut utiliser pareillement d'autres stéroïdes halogénés comme matières premiè-
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res, par exemple, les composés analogues de pregnane et d'andro- stane. De ces composés, les dicétones correspondants sont obte- nus de la même manière.
La réaction peut être illustrée par les formules structives suivantes :
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Conversion directe de 4-bromo-b-ehloro-cholestanone-3 en 6,4-aholestanàione et 3,6-eholestandione respectivement avec formation simultanée de A1l5-eholestadienona-3 :
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Exemple 16.
On ajoute 3 gr. de benzoate de potasse dans 60 cm3 de butanol à 2 gr. de 2,4-dibromo-androstandione dissous dans 20 cm3 de toluène. Après que le mélange de réaction a été traité dans l'appareil à reflux pendant deux heures, il est refroidi et lavé avec une solution de carbonate de soude dans de l'eau et dans un entonnoir séparateur. La solution est alors évaporée sous vide et le résidu est recristallisé d'alcool plusieurs fois, de façon qu'on obtienne le benzoate non saturé de la formule C26H30O4 sous forme d'une huile légèrement colorée.
0,8 gr. de ce produit sont chauffés pendant 1 1/2 heure à 220 , sous une pression de 6 mm. de Hg., après quoi il est distillé sous vide élevé à 170-1800 sous une pression de 0,0003 mm. de Hg.. Le distillat est enlevé à l'éther et la solution éthérée est lavée avec une solution de soude caustique dans de l'eau. Après évaporation de l'éther, on obtient un dioétone non satura qui peut être épuré ensuite par recristallisation d'alcool.
3,17 Au lieu de l'androstandione -3,17 dihalogéné, on peut employer pareillement comme matières premières et de la même façon, l'androstanol-17-un-3 et les esters ou éthers de celui-ci; la même chose s'applique aux composés 17-alkyle substitués et à leurs esters ou éthers respectivement.
On peut employer de plus, comme matières de départ, les 2-mono-esters du 2-hydroxy-andro- sténol-17-uns-3 non saturés ou leurs composés 17-alkyle ou les 17-esters ou éthers de ces composés, tels quton peut les obte- nir, par exemple, comme produits intermédiaires en traitant le 2,2- ou 2,4-dibromo-androstanol-17-uns-3 avec du benzoate de potasse dans du toluène et du butanol ; les dérivés énol de ces esters et autres dérivés 2- respectivement, tels que les compo- sés hydroxyle libres ou leurs esters ou éthers, peuvent pareille-
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ment être employés pour exécuter les réactions décrites, en soumettant ces dérivée énoliques, par exemple, à l'action d'agents qui introduisent d'autres doubles liaisons de carbone à carbone dans le oyole A.
Ceci peut, par exemple, être effec- tué en séparant le groupe ester ou éther secondaire ou le groupe hydroxyle libre situé à l'atome de carbone 2.
Exemple 17.
2 gr. du benzoate à p.f. 176-177 tel qu'on peut l'obtenir selon l'exemple 1, sont traités dans l'appareil à reflux, pen- dant deux heures, dans une solution de 8 gr. d'hydrate de sou- de dans 100 cm3 d'alcool. Ensuite la solution de réaction est refroidie, diluée à l'eau et extraite à l'éther. Après lavage à l'eau, la solution éthérée est évaporée à siccité. Après re- cristallisation d'alcool, le résidu donne le 3,4-cholestandione sous foras de fines aiguilles fondant à 146-147 .
- Le benzoate isomère à p.f. 138-139 donne, après le même traitement comme décrit ci-devant, également le 3,4-cholestan- dione à p.f.146-147 .
La réaction peut être illustrée par les formules struoti- ves suivantes:
Processus en deux phases: conversion de 2,4-dibromo-cho- lestanone-3 en le benzoate du cétone hydroxyle non saturé avec saponification subséquente en la forme énolique du 3,4-dicétone.
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@ Exemple 18.
On ajoute à une solution de 1 gr. de pregnénol-3-un-20 dans 12 cm3 d'acide acétique glacial, une solution de 0,16 am3 de brome dans 2 cm3 d'acide acétique glacial (ce qui correspond à 1 mol. de brome pour 1 mol. de pregnénolène). Le brome est rapidement absorbé, après quoi on ajoute au mélange de réaction une solution de 400 mgr, d'anhydride chromique dans un peu d'eau.
Après que le mélange aura été laissé au repos pendant 24 heures, il est versé dans de l'eau; le produit de réaction précipité est enlevé par filtration et libéré de l'eau mère adhérente sur de la porcelaine poreuse. Le dibromo-oétone obtenu est ensuite dissous, sans autre épuration, dans environ 8 cm3 de benzène, la solution, si nécessaire, étant filtrée et mélangée à une so- lution de 1 gr. d'acétate de potasse dans 20 cm3 d'alcool. Le mélange est bouilli au bain-marie dans un flacon ouvert, pendant 15 minutes, de façon qu'il soit concentré à un large degré, la plupart dessolvants étant enlevé par distillation. Aprèsque la solution alcoolique est diluée avec de l'eau, il se forme des cristaux qui sont séparés par filtration et lavés dans de l'al- cool.
Le #4,5-6-bromopregnendione-3,20 fondant à 137-138 (avec décomposition) est obtenu et peut être épuré ensuite par recris- tallisation; rendement: 350 mgr..
200 mgr. de #4,5-bromopregnendione-3,20 sont dissous dans 3 cm3 de pyridine sèche; le mélange est chauffé à ébullition pen- dant 2 1/2 heures, après quoi la pyridine est évaporée sous vide.
Le résidu obtenu est extrait à plusieurs reprises avec de l'éther, et ainsi de faibles quantités seulement de sous-produits sont enlevés avec le solvant. La portion insoluble dans l'éther est dissouse dans le chloroforme. En lavant cette solution avec de l'eau, on enlève les composés de pyridine solubles dans l'eau.
A l'extrait aqueux on ajoute de l'hydrate de potasse, de façon à
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libérer la base colorée en rouge qui peut maintenant être faci- lement extraite avec des solvants organiques.
La solution de chloroforme qui contient la partie principale du produit de réaction est évaporée et le résidu est distillé sous vide élevé à 200 et à une pression de 0,0003 mm. de Hg..
Le distillat obtenu consiste, outre une huile colorée en rouge, en de forts cristaux blancs qui peuvent être séparés de l'huile par traitement à l'éther, dans lequel ils ne sont pas solubles.
Les cristaux obtenue en lavant le distillat avec de l'éther con-
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sistent en a4,5; b,7-pregna,ndiendione-3,20 fondant à 140-141 ; si nécessaire, on peut les épurer davantage par recristallisation.
Le rendement monte à 12 mg..
Exemple 19.
A une solution de 1,4 gr. d'androstandione-3,17 dans 30 cm3 de chloroforme, on ajoute quelques gouttes d'une solution d'acide bromhydrique-acétique glacial et un mélange de 0,5 cm3 de brome dans 60 cm3 diacide acétique glacial (correspondant à 2 mol. de brome pour 1 mol. d'androstandione). Après repos pendant quelque temps, la solution est décolorée.Par cristallisation sous vide à 50 le chloroforma est évaporé, et de la solution restante le produit de réaction est précipité avec de l'eau. Le précipité est séparé par filtration et lavé avec 75 % d'alcool. Par reoris- tallisation d'alcool on obtient des cristaux blancs qui se dé- composent par chauffage entre 153 et 155 ; rendement: 1 gr..
De l'eau mère restante on obtient, par concentration ultérieure, un dibromo-androstandione isomère.
Au lieu de l'androstandione-3,17, on peut utiliser de ltan- drostanol-17-un-3 ou ses esters ou éthers et les 17-alkyle-andro- stanol-17-un-3 ou leurs esters ou éthers. La même chose s'appli-
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que aux allo-pregnandlone-3,20 ou allo-pregnanol-20-uns-3 et leurs esters ou éthers respectivement, qui, étant traités selon
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l'invention décrite , produisent les composes correspondants poly-halogénés.
Exemple 20.
2,2 gr. de oholesténone-énol-aoétate à p.f.80-81 sont dis- sous dans 75 cm3 d'éther, et dans la solution éthérée on intro- duit par gouttes pendant 10 minutes, à une température de 2 et en agitant, un$ solution de 1,6 gr. de brome dans 25 om diacide acétique glacial (correspondant à environ 2 mol. de brome pour
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1 mol. de oholestenone-énol-aoétate); le brome est rapidement absorbé. Ensuite la solution est concentrée sous vide à 35 jusqu'à ce que la cristallisation se produise. Les cristaux sont sépares par filtration, lavés avec de l'alcool et rearis- tallisés de chloroforme-alcool.
On obtient environ 1,0-1,5 gr. du dibromocétone non saturé à p.f. 162-163 , cristallisant sous forme d'aiguillesfines.
D'une manière analogue, par exemple, à partir de l'énol benzoate de l'androstendione (p.f. à 175-180Q avec décomposition), on obtient pareillement le dibrom-cétone non saturé oorrespon- dant.
Les oétones de stéroïde poly-halogénés mentionnés dans les deux derniers exemples, aussi bien que des cétones de stéroide poly-halogénés constitués pareillement, produisent les cétones saturée ou non saturés correspondants quand ils sont soumis aux réactions déhalogénantes décrites dans les exemples précédents.
Il est évident que des modifications et changements divers dans les conditions de réaction etc. peuvent être apportés par les gens de métier, en concordance avec les principes exposés ci-devant et dans les revendications ci-après.
R e v e n d i o a t i o n s.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.