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proaédé pour la préparation d'hormones dihydrofolliculeuses isomères et substances analogues pauvres en hydrogène, ainsi que leurs dérivés.
Il est sonna que l'on produit un mélange d'hormones di- hydrofolliculeuses isomères à grande activité physiologique ou leurs substances analogues pauvres en hydrogène, soit leurs dérivés, par réduction du groupe cétonique de l'hormone de celle-ci folliculeuse, de substances analogues/pauvres en hydrogène telles que l'équiline, l'équilénine ou similaires, ou leurs dérivés, tels que les esters, éthers et autres, en les traitant par des métho- des chimiques, par exemple par voie catalytique ou à l'aide d'hy -drogène naissant.
Dans l'application de ses méthodes chimiques, il ne se produit non seulement un mélange d'isomères qui possé-
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dent une valeur d'activité physiologique différente, mais il se produit également le danger que, lors d'un ahoix non ap-
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proprié des conditions de la réduction, le ^y^le hexagonal aromatique de la moléoule d'hormone est hyd:t'Q.gfi# et qu'il se perd ainsi l'activité de l'hormone follinuleuse.
Il a été maintenant trouvé que pa r l' appha z10 n de métho- des de réduction enzymatiques ou phY1;O:1himlques, tel qu'il a été décri1; dans son ensemble par 0pperheimer, Méthodes de la fermentation 19ZG, page 1212 von Neuberg & Gross, que non seule
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-ment on évite le danger d'une hydràgénatimàu noyau aromati que, mais que, en outre, par le processus assymétrique de la réduc-
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tion phytoh1m1que il se produit, d'une manière surpre# l11;
e, un isomère optique qui, en réalité, présente une activité physio- logique entière déterminante, Selon l'invention, on obtient no- tamment par réduction de l'hormone follinuleuse en réalité la
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forme "au delà" à haute activité de l'hormone d.ihydrofollié1uleu -se, cependant que depuis longtemps les méthodes de réduction en général
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:1onnues mùnent/à des mélanges de 3omposés"en-decà" et "au delà".
Si encore l'application des méthodes de réduction phyto-
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:1himiques pour la transformation de flétones en alcools n'est pas nouvelle en elle-même, leur emploi dans le ces présent réa- lise cependant pour la préparation d'agentsactifs physiologi- ques à propriété optique entièrement déterminée et d'un haut
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degré de pureté, une aonquète chimique de gr&:1d.e valeur.
Exemple :
100 gr.de sucre inverti, 600 cm3 d'eau et 50 gr. de levure sont mis en mélange. Dans ce mélange, amené en fermentation vive, on introduit progressivement,par gouttes et en agitant,
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330 mgr. d'hormone folli3uleuse dissoute dans 40 im3 d'81ool.
.Après que tout aura été introduit, on laisse continuer la fer- mentation du mélange à température ordinaire (18 à 20 ) et cela pendant environ 40 à 45 heures ; on ajoute alors encore 20 gr.
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de sucre inverti, 200 am3 d'eau,et 20 gr. de levure. Après environ 90 heures, la fermentation est terminée ce que l'on peut déterminer par la capacité encore très faible de réduo- tion de la solution au réactif de Fehling; le liquide est alors décante de la levure et les deux sont extraits plusieurs fois avec de l'éther. les solutions d'éther réunies sont évaporées.
Le résidu sec est enlevé à l'alcool et on sépare de la manière connue à partir de cette solution alcoolique, comme semi-carba- zone, l'hormone folliculeuse qui ne serait pas entrée en réac- tion. Le résidu restant, après évaporation de l'eau mère de semi-carbazone, est épuré par recristallisation d'alcool, éven- tuellement après une distillation sous vide, et l'on obtient ain -si l'hormone dihydrofolliculeuse à haute activité physiologique et à point de fusion 174?. L'isolement des produits de réduction à partir du mélange de fermentation peut également 'être effectué selon d'autres manières que celle décrite, telles qu'elles sont d'ailleurs connues par tout chimiste au courant des professas de fermentation.
De la même manière, on peut modifier les conditions de la réduction et utiliser d'autres micro-organismes dans l'applica- tion pratique, pour autant que cela est compatible a ve3 l'idée inventive et les revendications, on peut, éventuellement, tra- veiller aussi en présence d'agents activants pour la fermenta- tion, par exemple des sels tels que des phosphates de soude primaires ou secondaires, du carbonate de calcium ou des compo- sés à teneur d'azote qui réalisent un développement plus rapide des organes de fermentation.
De la même manière que décrite ci-devant, on obtient les produits de réduction correspondants en utilisant l'équiline ou l'équilénine, le proprionate acétique d'oestronbenzoate, le triphénylméthyléther et autres dérivés, produits de réduction dans lesquels le groupe carbonyl a été transformé en un groupe alcoolique secondaire.
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process for the preparation of isomeric dihydrofollicular hormones and analogous substances poor in hydrogen, as well as their derivatives.
It is stated that a mixture of isomeric hydrofollicular hormones with high physiological activity or their analogous substances poor in hydrogen, or their derivatives, by reduction of the ketonic group of the hormone of this follicle, of substances analogues / poor in hydrogen such as equilin, equilenin or the like, or their derivatives, such as esters, ethers and the like, by treating them by chemical methods, for example catalytically or by using of nascent hydrogen.
In the application of its chemical methods, not only a mixture of isomers is produced which possesses
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tooth a different physiological activity value, but there is also the danger that, during an unapplied choice
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Owing to the conditions of the reduction, the aromatic hexagonal ^ y ^ of the hormone moléoule is hyd: t'Q.gfi # and thus the activity of the follinular hormone is lost.
It has now been found that by the appha z10 n of enzymatic or phY1 reduction methods, O: 1himlques, as it has been described; as a whole by 0pperheimer, Methods of Fermentation 19ZG, page 1212 von Neuberg & Gross, that not alone
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-how we avoid the danger of a hydràgénatimàu aromatic nucleus, but that, moreover, by the asymmetric process of the reduction
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tion phytoh1m1que it occurs, surprisingly # l11;
e, an optical isomer which, in reality, exhibits a decisive entire physiological activity. According to the invention, one obtains in particular by reduction of the follinular hormone in reality the
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high activity "beyond" form of the hormone d.ihydrofollié1uleu -se, while for a long time reduction methods in general
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: 1 known lead / to mixtures of 3 compounds "in-decà" and "beyond".
While the application of phyto-
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: Chemicals for the transformation of halibut into alcohols is not new in itself, their use in these present however for the preparation of physiological active agents with entirely determined optical property and of a high
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degree of purity, a chemical level of gr &: 1d.e value.
Example:
100 gr. Of invert sugar, 600 cm3 of water and 50 gr. of yeast are mixed. Into this mixture, brought to lively fermentation, is introduced gradually, by drops and stirring,
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330 mgr. of follicular hormone dissolved in 40 im3 of 81ool.
.After everything has been introduced, the fermentation of the mixture is allowed to continue at ordinary temperature (18 to 20) and this for about 40 to 45 hours; then add another 20 gr.
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of invert sugar, 200 am3 of water, and 20 gr. yeast. After about 90 hours, the fermentation is complete, which can be determined by the still very low reduction capacity of the solution with Fehling's reagent; the liquid is then decanted from the yeast and both are extracted several times with ether. the combined ether solutions are evaporated.
The dry residue is removed with alcohol and the follicle hormone which would not have entered into reaction is separated in the known manner from this alcoholic solution, as semi-carbazone. The remaining residue, after evaporation of the mother liquor of semi-carbon dioxide, is purified by recrystallization of alcohol, optionally after vacuum distillation, and thus the dihydrofollicular hormone with high physiological activity is obtained. at melting point 174 ?. The isolation of the reduction products from the fermentation mixture can also be carried out in other ways than that described, as are moreover known to any chemist familiar with the fermentation profession.
Likewise, the conditions of the reduction can be modified and other microorganisms can be used in the practical application, so far as this is compatible with the inventive idea and the claims, it is optionally possible. also work in the presence of activating agents for fermentation, for example salts such as primary or secondary sodium phosphates, calcium carbonate or compounds with nitrogen content which achieve faster development fermentation organs.
In the same manner as described above, the corresponding reduction products are obtained using equilin or equilenin, acetic estronbenzoate proprionate, triphenylmethyl ether and other derivatives, reduction products in which the carbonyl group has been transformed into a secondary alcoholic group.