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Sooiété des Usines Chimiques RHONE-POULENG La présente invention concerne la préparation de déri-
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vés 2-(p-aminobenzène-sulfamide)- du thiazol et du benzothiazol, et de leurs dérivés substitués.
Elle a pour objet la préparation de dérivés sunstitués des p-aminobenzène-sulfamido-thiazols et benzothiazols, de la formule générale ; p-NH2C6H4SO2NR R' dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ou aral- coyle, et R' un reste thiazolique :
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8 - OH /8 - 0 /V.c. .... :.'\1, CH 0( Il ou un reste benzothiazolique - O Il ,wn D1 CH N- 0 " CH OH dans lequel un ou plusieurs des atomes d'hydrogène peuventêtre substitués par un quelconque des groupes suivants : amino,
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acylamine, alcoyle, aryle, alcoyloxy, oxyalcoyle ou carboxyal- coyle.
Selon la présente invention, ces composés peuvent tre préparas comme suit :
A/ Les dérivés, dans lesquels R = hydrogène, peuvent être préparés en condensant les composés du type p-X C6H4Y avec des composés du type ZR', dans lequel R' est un reste thiazolique ou benzothiazolique (si Y est S0201, Z est NH2 et si Y est SO2NH2, Z est un halogène) pour donner des composés du type p-X C6H4SO2NH4', qui peuvent être transformés facilement en compo- sés du type p-NH2C6H4SO2NH4', X représentant par conséquent un groupe acylamino, nitro, azo, fixé à un radical organique, ou un halogène, lesquels groupes peuvent être facilement transformés en un groupe amino par hydrolyse dans le premier cas, par réduction dans le second et le troisième, ou par l'action de l'ammoniaque dans le quatrième.
B/Les dérivés,dans lesquels R est un groupe alcoylé ou aralcoylé,peuvent être obtenus par l'action des sulfates d'al- coyles sur les dérivés amino obtenus par l'une quelconque des mé- thodes décrites dans le paragraphe A ou par l'action d'halogénures d'alcoyle ou d'aralcoyle ou des sulfates d'alcoyle sur les pro- duits de condensation intermédiaires obtenus comme décrit dans le paragraphe A, et subséquemment,en convertissant le groupe acyla- mino par hydrolyse, le groupe azo ou nitro par réduction ou le groupe halogène par l'action de l'ammoniaque, en composés du type p-NH2C6H4SO2NRR'.
C/Au lieu des composés p.X C6H4SO2Cl, les anhydrides (p-XC6H4SO2)2O, ou les bromures p-X C6H4SO2Br peuvent être utili- sés également.
Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être mise en oeuvre, mais il est entendu que celle-ci n'est aucu- nement limitée aux détails donnés dans ces exemples ,
EXEMPLE 1 -
50 gr de 2-amino-thiazol sont dissous dans 200 oc de
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pyridine anhydre et l'on ajoute lentement un léger excès (130 gr) de p-acétylamino-benzène-sulfochlorure sec. Il se dégage un peu de chaleur et quand le mélange commence à refroidir on le chauffe pendant quelques minutes pour compléter la réaction et on ajoute ensuite un grand volume d'eau.
Le précipité huileux de 2-(p-acétylaminobenzène-sulfamido)-thiazol se solidifie rapide- ment et on le fait cristalliser, à partir d'une solution dans la soude caustique chaude, par acidification à l'acide acétique à 50 %. Le produit purifié fond à 256 C.
Pour l'hydrolyse,le produit est repris dans un volume de soude caustique 2 N égal à 10 fois son poids et le mélange est chauffé à 100 C pendant 1 h. On ajoute alors de l'acide chlorhydrique concentré, jusqu'à ce que le solide qui précipite d'abord se soit redissous. La solution est traitée avec du noir
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décolorant, filtrée, et le 2-(p-aminobenzène-sulfamido)-thiazol (point de fusion 196-197 ) est précipité sous forme cristalline par addition d'acétate de soude.
EXEMPLE 2.
7,5 gr de chlorhydrate de 2-amino-4-méthyl-thiazol sont finement pulvérisés et mis en suspension dans 15 oc de pyridine sèche; on ajoute alors lentement à une température de 30 à 40 C, 13 gr de p-bromobenzène-sulfochlorure.Après chauffage pendant quel- ques minutes au bain de vapeur pour compléter la réaction, l'en- semble est versé dans un grand excès d'eau et le produit obtenu est broyé en présence d'acide acétique aqueux à 50 % pour éliminer les
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sous-produits' gommeux. Le 2fil(p-bromobenzène-sulfamido)-4-méthyl- thiazol ainsi obtenu'est recristallisé dans l'acide acétique dilué et a un point de fusion de 165-166 C.
Le composé bromé est mélangé aveo 10 volumes d'ammonia- que aqueuse (d = 0,880) et 1/20 de son poids de chlorure cuivreux; le mélange est chauffé en vase clos à 120 . On filtre et on élimine l'excès d'ammoniaque par ébullition,le 2-(p-aminobenzène-sulfami- do)-4-méthyl-thiazol,se sépare après élimination des faibles im- puretés gommeuses et on le purifie par une des méthodes décrites
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dans l'exemple 4.
EXEMPLE 3 ,
28 gr d'azo-benzène-p-sulfochlorure sont ajoutés à une suspension de 15 gr de chlorhydrate de 2-amino-4-méthyl thiazol dans 50 ce de pyridine sèche, sans refroidissement extérieur.Le mélange est chauffé au oain de vapeur pour compléter la réaction puis versé dans l'eau. Par cristallisation dans l'acide acétique 80% on obtient le 2-(p-azobenzène-sulfamido)-4-méthylthiazol (point de fusion 208 C).
9 gr du composé azo sont agités avec 30 ce de soude 2N, dilués avec de l'eau chaude jusqu'à solution complète et on ajoute 9 gr de catalyseur au nickel de Raney suspendus dans l'alcool. Le mélange est agité sous une pression d'hydrogène de 3,500 kg/cm2 jusqu'à ce que l'absorption théorique soit atteinte.Le catalyseur est éliminé par filtration et, par acidification à l'acide acéti- que,on séparé le 2-(p-aminobenzène-sulfamido)-4-méthylthiazol dans un état pratiquement pur (point de fusion 239-240 C).
EXEMPLE 4.
A une solution de 114 gr de 2-amino-4-méthylthiazol dans 250cc de pyridine sèche,on ajoute lentement en agitant, à une température de 50-60 C, 250 gr de p-aoétylaminobenzène-sulfochlor- ure.La solution sirupeuse brune-rougeâtre qui en résulte est alors chauffée pendant 1 heure à 100 C,puis versée dans un mélange de 300 cc d'acide chlorhydrique concentré, un litre d'eau et 500 gr
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de glace. Le 2-(p-acétylaminobenzène-sulfamido)-4-m6thylthiazol brut précipité est filtré,lavé à l'eau et bouilli à reflux pen- dant 20 minutes avec 300 ce d'acide chlorhydrique,concentré,dilué dans son volume d'eau.
La solution ainsi obtenue est diluée avec de l'eau et le 2-(p-aminobenzène-sulfamido)-4-méthylthiazol est précipité en rendant alcalin au carbonate de soude. Le produit peut être puri- fié par cristallisation à partir de plusieurs solvants (tels que l'acétone ou le méthylglycol) ou par précipitation du sel de so- dium par un excès de soude caustique ou par saturation aveo le
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chlorure de sodium et libération du produit pur par addition d'a- aide. Le produit pur est une poudre oristalline blanche (point de fusion 240-241 0).
EXEMPLE 5.
A 11,4 gr de 2-amino-5-méthylthiazol (dissous dans 25 ce de pyridine sèche) on ajoute lentement 24 gr de p-acétylami- no-benzène-sulfoohlorure .On laisse s'élever la température du mélange à 50-60 C, pendant le courant de l'addition, puis on la porte à 100 C pendant 15 minutes. Après refroidissement, le tout est versé dans de l'eau et le 2-(p-acétylaminobenzène-sulfamido)-5- méthylthiazol qui se sépare est cristallisé par dissolution dans la soude chaude diluée et addition d'un excès d'acide acétique.
Après ébullition avec 10 volumes de soude 2N pendant 45 minutes,l'acidification avec de l'acide acétique chaud 50 % précipite le 2-(p-aminobenzènesulfamid-5-méthylthiazol, Le pro- duit est encore mieux purifié par précipitation de son chlorhydra- te de sa solution aqueuse par addition de chlorure de sodium. Le chlorhydrate est alors reconverti en base (point de fusion 243 C), par ébullition avec une solution diluée aqueuse d'acétate de soude.
EXEMPLE 6.
A 16,5 gr de chlorhydrate de 2-amino-4:5-diméthyl- thiazol dans 30 co de pyridine sèche,on ajoute lentement 40 gr
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d'anhydride p-nitro-benzè ne-sulfonique,la température étant nain- tenue au-dessous de 6000.Après chauffage pendant quelques minutes au bain de vapeur,on ajoute de l'eau et le précipité de 2-(p-nitro- benzène-sulfamido)-4:5-diméthyl-thiazol est recristallisé dans l'acide acétique 80 %.Le même produit, point de fusion 232 C (avec décomposition) est obtenu par action de 24 gr de p-nitrobenzè- ne-sulfochlorure dans des conditions analogues.
5 gr du composé nitré sont dissous dans 20 ce de soude normale et la solution ajoutée à une pâte d'hydroxyde ferreux ob- tenue par addition de 10 gr de soude caustique dans 30 oc d'eau à une solution de 33 gr de sulfate ferreux cristallisé dans 130 ce d'eau.Après chauffage pendant quelques minutes pour coaguler le
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précipité d'oxyde ferrique hydraté,le mélange est filtré, et le filtrat acidifié avec l'acide acétique 50 %. Le produit précipité est chauffé avec de lacide chlorhydrique à 15 %,le résidu inaolu- ble est éliminé par filtration et le 2-(p-aminobenzène-sulfamido)- 4:5-diméthyl-thiazol est précipité par addition d'acétate de soude. Le produit fend à 246 C.
EXEMPLE 7.
19 gr de 2-amino-4-méthyl-5-phényl-thiazol sont conden-
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sés avec 23,3 gr de p-acêtylamino-benzè ne-sulfochlorure dans 60 ce de pyridine,Le mélange réactionnel est versé dans un excès d'aci- de chlorhydrique à 10 %,et après avoir reposé toute la nuit,est filtré et lavé à l'eau. Le 2-(p-acétylamino-benzène-sulfamido)-4- méthyl-5-phényl-thiazol brut est hydrolysé par ébullition pendant deux heures avec de la soude 2N. La petite quantité de matières insolubles est éliminée par extraction à l'éther, et la solution acidifiée avec de l'acide acétique. Le 2-(p-amino-benzène-sulfami-
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ào)-4-méthyl-3-phényl-thiazol précipité est purifié par dissolu- tion dans l'ammoniaque, traitement au noir, filtration et repréci- pitation avec de l'acide acétique.
Le produit pur fond à 140 C (décomposition),
EXEMPLE 8.
17,6 gr de 2-amino-4-phényl-thiazol(Traumann ann.249,39) sont dissous dans 45 cc de pyridine et l'en ajoute peu à peu en agitant en l'espace d'une 1/2 heure, 23,3 gr de p-acétylamino- benzène-sulfochlorure. La réaction est achevée par chauffage pendant 1 heure au bein de vapeur et le mélange réactionnel enco- re chaud est versé dans un excès d'acide chlorhydrique dilué; le précipite est filtré et lavé. Le produit est hydrolysé par ébul- lition avec la soude 2 N pendant 2 heures et la solution résul- tante acidifiée avec de l'acide acétique. Le 2(-p-amino-benzène- sulfamido)-4-phényl-thiazol est précipité, et après purification par conversion en sel de sodium, on libère l'acide libre,et re- crista llise le produit qui fond à 190 C.
EXEMPLE 9.
53 gr de 2-amino-4-méthyl-5-hydroxyéthyl-thiazol,
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préparés par condensation de la thiourée avec le 3-chloro-3- acéto-propanol, sont dissous dans 50 ce d'eau et on ajoute en agitant, en l'espace d'1/2 heure, à 15 , 23,3 gr de p-acétylamino- benzène-sulfochlorure, puis on poursuit l'agitation pendant 24-48 heures, à la température ordinaire. Le produit estfiltré, lavé à l'eau et hydrolysé par ébullition avec 15 fois son poids d'acide méthane-sulfonique à 35 % pendant 3 minutes. La solution est diluée, neutralisée à la soude, et ré-acidifiée à l'acide acétique dilué. Le 2(p-amino-benzène-sulfamido)-4-méthyl-5- hydroxyéthyl-thiazol fond par un chauffage rapide à 141 ou par chauffage lent à 174-176 C.
EXEMPLE 10.
A 37,2 gr de 2-amino-4-méthyl-5-carbéthoxy-thiazol
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(Conrad.Ber-.3,(1896),1042) suspendus dans 65 cc de pyridine sè- che à 50 C, on ajoute 48 gr de p-'aoétylamino-benzène-sulfochloru- re en petites quantités à la fois. Il se produit une élévation de température et la dissolution complète est rapidement obtenue.
Après 15 minutes au bain de vapeur,le produit est précipité en versant dans l'eau, le mélange réaotionnel est purifié par broya- ge dans l'acide chlorhydrique dilué et cristallisation dans l'a- cide acétique 50 %. Le 2-(p-acétylamino-benzène-sulfamido)-4-
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méthyl-5"oarbéthoxy-thiazol ainsi obtenu a un point de fusion de 24900 (avec décomposition).
Le composé acétylamino est bouilli pendant 1 heure 1/2 avec 10 volumes d'acide chlorhydrique 15 % et un volume égal de méthanol. Au refroidissement il se sépare le chlorhydrate du
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2-(p-amino-benzèrie-sulfamido)-4-théthyl-5-carbéthoxy-thiazol' ; point de fusion 240 C (décomposition). Celui-ci, par traitement au carbonate de soude ou à l'acétate,donne la base libre,laquelle est purifiée par cristallisation dans l'alcool et a alors un point de fusion de 195 0. Par hydrolyse avec la soude caustique 2N et acidification avec l'acide acétique on obtient le 2-(p- amino-benzène-sulfamido)-4-méthyl-5-carboxy-thiazol. Point de fusion 190 C (décomposition).
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EXEMPLE 11.
21,4 gr de p-acë tylamino-benzène-sulfamide et un poids égal de 2-bromo-benzothiazol soit mélangés intimement avec 7 gr de carbonate de potasse pulvérisé sec et 0,5 gr de poudre de cui- vre. Le mélange ainsi obtenu est agité pendant 1 heure à 200 à sous reflux. Le produit fondu est alors traité à l'eau et la so- lution aqueuse filtrée est acidifiée avec unexcès d'acide acé-
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tique. Le 2-(p-acétylamino-bcnzène-sulfamido)-benzothiazol est séparé et après cristallisation à l'acide acétique a un point de fusion de 286 C.
On effectue l'hydrolyse du groupe acétyl par ébulli- tion à reflux du composé acétylé brut avec 10 volumes d'acide chlorhydrique concentré et 20 volumes de méthanol. Le chorhydra- te qui se sépare au refroidissement est suspendu dans le méthanol chaud,puis versé dans un excès d'une solution bouillante à demi saturée d'acétate de soude. Le 2-(p-amino-benzène-sulfamido)- benzothiazol désiré cristallise alors en plaquettes incolores.
Point de fusion 2980 C.
EXEMPLE 12.
15 gr de 2-amino-benzothiazol sont dissous dans 50 cc de pyridine, et l'on ajoute lentement 24 gr de p -acétylamino- benzène-sulfochlorure. Quand l'addition est complète, le mélange est chauffé à 100 C pendant quelques minutes, puis versé dans
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l'eau. Le précipité de 2-(p-acétytamino-benzène-sulfamido)- benzothiazol brut est bouilli avec 10 volumes de soude caustique 2N pendant 2 heures, puis acidifié à l'acide chorhydrique con- centré. Le produit obtenu est le 2(p-amino-benzène-sulfamido)- benzothiazol . Point de fusion 298 C.
EXEMPLE 13.
19,4 gr de 2-amino-6-éthoxy-benzothiazol dissous dans 50 cc de pyridine sèche sont additionnés lentement de 24 gr de p-acétylaminobenzène-sulfochlorure; la température s'élève à 50-60 . Après chauffage pour terminer la réaction, le mélange est
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versé dans l'eau et le g-(p-acétylamino-benzéne-sulfamid0)-6-
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éthoxy-benzot#iazol brut est purifié par dissolution dans un alcali caustique et reprécipitation de la solution chaude par un excès d'aoide acétique. Après une nouvelle cristallisation dans l'acide acétique 80 %,il a un point de fusion de 280-281 C.
Le dérivé acétylé repréoipité est mis en suspension dans 10 volumes d'alcool et on passe dans la solution de l'acide chlorhydrique gazeux sec jusqu'à saturation complète.Par ébulli- tion, le pr'oduit entre en solution et au bout d'un temps court le chlorhydrate de la base se sépare. Celui-ci est dissous dans l'al- cool méthylique et la solution alcoolique ajoutée à un excès d'a- cétate de sodium en solution aqueuse bouillante.
Le 2-(p-aminobenzène-sulfamido)-6-éthoxy-benzothiazol se sépare en prismes incolores.Point de fusion 257 C.
EXEMPLE 14.
A 9,75 gr de 2-amino-6-nitro-benzothiazol miser), sus- pension dans 30 co de pyridine sèche on ajoute 12 gr de p-acétyl- amino-benzène-sulfochlorure. La solution est complétée par chauffa- ge au bain de vapeur. Le 2-(p-acétylamino-benzène-sulfamido)-6- nitro-benzothiazol brut précipité par addition d'eau est purifié par extraction avec de la soude 2N et acidification de l'extrait alcalin chaud avec l'acide acétique à 50 %. Le produit purifié est formé de prismes jaunes brillants, de point de fusion 303 C.
L'hydrolyse du groupe acétylé a lieu par ébullition pendant 30 minutes avec 10 volumes de soude caustique 2N. Le com- posé aminé brut précipité par acidification est purifié par conver- sion en chlorhydrate par chauffage avec de l'acide chlorhydrique à 15%. Le chlorhydrate est filtré, dissous dans un excès d'ammo- niaque et reprécipité par addition d'acide acétique. Le 2-(P-amino- benzène-sulfamido)-6-nitro-benzothiazol pur ainsi obtenu fond à 2920 C.
EXEMPLE 15.
21 gr de 2-amino-5-aoétylamino-benzothiazol sont mis en suspension dans 50 oc de pyridine sèche à 40 C et on ajoute lentement 25 gr de p-acétylamino-benzène-sulfochlorure. Après 30
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minutes de chauffage à 100 le mélange est ajouté à l'eau et le
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2-(p-.rcétylamino-benzène-sulfamido)-5-acétylamino-benzothiazol précipité est cristallisé par addition d'acide acétique à une so- lution chaude dans la soude caustique diluée. L'hydrolyse est effec- tuée par ébullition avec 10 volumes de soude caustique 2N pendant 40 minutes. L'acidification avec l'acide acétique donne alors un précipité de 2-(p-aminobenzène-sulfamido)-5-amino-benzothiazol.
(Point d fusion 270 C).
EXEMPLE 16.
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20,7 gr de 2-aminc-5-acétylaminobenzothiazol sont mis en suspension dans 50 cc de pyridine sèche, et traités avec 23 gr de p-nitrobenzènesulfochlorure à 40-50 C. Après chauffa- ge pour compléter la réaction,le produit est précipité en versant le mélange réactionnel dans l'eau. Il est cristallisé par addition d'acide acétique chaud à sa solution chaude dans la soude causti- que diluée.
Le 2-(p- mitrobensène-sulfamido)-5-acétyl-amino-benzo- thiazol formé est mélangé avec deux fois son poids de poudre de fer finement divisée et le mélange ajouté à de l'acide acétique bouillant très dilué. Apre. avoir rendu juste alcalin avec de la soude caustique puis poursuivi l'ébullition,on sépare l'oxyde fer- rique par filtration. Le filtrat est acidifié à l'acide acétique.
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Le -(p-aminoùenzène-sulfamido)-5-acétylamino-benzothiazol brut est purifié par dissolution dans un grand excès d'acide chlorhydri- que normal,suivie de l'addition d'acétate de soude.Après élimina- tion d'une fraction moins pure à chaud,le produit pur cristallise au refroidissement. Il fond à 265 C.
EXEMPLE 17.
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3,3 gr de 2-(p-bromo-benêne-sulfamido)-4- méthyl- thiazol sont repris par 10 cc de soude caustique 2N et agités avec 2 ce de sulfate de méthyle,pendant 1 heure ; on ajoute de la soude caustique 2N,si nécessaire,pnnr assurer l'alcalinité du mélange.
Par refroidissement dans la glace on sépare le 2-(p-bromobenzène- sulfo-méthylamido)-4-méthyl-thiazol qui,aprèsdeux cristallisa- @ tions dans l'alcool, a un point de fusion de 1720 C. Chauffé sous pas- sion pendant 5 h.à 150 avec 10 volumes d'ammoniaque aqueuse concentrée en présence de 1/20 de son poids de chlorure cuivreux, il se
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separe un produit solide ..Apres recristallisation dans l'alcool
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méthylique on obtient le- 2- (p=aminobenzène-sulfo-méthylamido ) -4- méthyl thiazol pur. Point de fusion 206 C .
ESEMPLE 18.
23 gr de 2-amino-5-méthyl-thiazol sont dissous dans 100 ce de pyridine et on ajoute lentement 46 gr de p-nitro- benzène-sulfochlorure.Après chauffage pendant 15 minutes au bain de vapeur,le mélange est versé dans l'eau et le 2-(p-nitro-
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benzène-ulfamido)-5-méthylthiazol précipité est cristallisa par addition de sa solution chaude dans la soude cantique à un grand excès d'acide acétique dilué bouillant.Le produit (point de fu- sion 255 C avec décomposition) est repris dans la soude caustique normale (2 mol) et bouilli à reflux pendant 1 heure avec un excès d'iodure d'éthyle.La couche huileuse lourde qui se sépare cris- tallise rapidement et le produit 2-(p-nitrobenzène-sulfo-éthylami- do)-5-iéthylthiazol, après recristallisation dans l'alcool à 80%, fond à 175 .
4 gr de celui-ci mélangés avec 8 gr de poudre de fer fine sont ajoutés lentement à 150 cc d'eau bouillante contenant un peu d'acide acétique. Le mélange est rendu alcalin avec l'ammonia- que, puis,de nouveau, bouilli. On ajoute alors de l'alcool jus- qu'à environ 1/4 du volume total et le mélange chaud est séparé par filtration de l'oxyde de fer . Le 2-(p-aminobenzène-sulfo- éthylamido)-5-méthylthiazol se sépare immédiatement du filtrat.
Pour le purifier,on ajoute quelques gouttes d'acide chlorhydrique à 15 % à une suspension de la base dans l'alcool chaud. La solu- tion ainsi obtenue dépose la base pure par addition d'acétate de soude en excès.(Point de fusion 193-194 C.)
EXEMPLE 19.
A une solution de 7,8 gr de 2-(p-aoétylaminobenzène-
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sulfamido)-4-méthylthiazol dans 15 oc de soude caustique 2N, on ajoute 20 cc de chlorure de benzyle en maintenant une vive agita- tion qui est poursuive pendant que la température est élevée à 50 pendant 1 heure. Un volume d'eau et deux d'éther sont alors ajoutés et le solide qui se sépare,le 2-(p-acétylamino-benzène- sulfo-benzylamido)-4-méthylthiazol est purifié par extraction à l'alcool chaud. et reoristallisation dans l'acide acétique.
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4,5 gr du produit sont bouillis pendant 1 heure 1/2 . avec 100 cc d'acide chlorhydrique à 15 %et le chlorhydrate qui se sépare par refroidissement est décomposé par ébullition avec de l'acétate de soudeaqueux dilué, contenant un peu d'acide acé- tique. Le 2-(p-aminobenzène-sulfo-benzylamido)-4-méthylthiazol ai.si obtenu,après cristallisation dans l'alcool à 90 %, a un point de fusion de 215-216 C.
EXEMPLE 20.
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13,5 gr de 2-(p-aminobenzènesulfamido)-4-m6thylthiazol sont dissous dans 25 cc de soude caustique 2N et on ajoute 6 cc de diméthylsulfate en agitant mécaniquement et en refroidissant dans la glace. Une nouvelle quantité de soude 2N est ajoutée pen- dant l'addition pour maintenir l'alcalinité, en même temps qu'àn peu d'alcool méthylique pour désagréger les grumeaux qui tendent à se former vers la fin de l'addition. Le 2-(p-aminobenzène- sulfo-méthylamido)-4-méthylthiazol brut obtenu par filtration est recristallisé dans l'alcool à 80 %. Il fond à 205-206 C.
EXEMPLE 21.
3,5 gr de 2-(p-acétylaminobenzène-sulfamido)-benzo- thiazol sont repris dans 25 cc de soude normale et la solution agitée à température ordinaire avec 2,5 ce de diéthylsulfate pen- dant 1 heure. Après repos,le solide qui se sépare est bien lavé avec de la soude caustique diluée et avec de l'eau et, finale- ment, bouilli avec 15 ce d'alcool méthylique, refroidi et filtré.
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Le 2-(p-acétylaminob.jnène-sulfo-éthylamido)-benzothiazol ainsi obtenu est alors chauffé à reflux avec 20 volumes d'acide chlor- hydrique à 15 % pendant 1 heure 1/2 et le chlorhydrate qui se sé- pare par refroidissement est isolé par filtration.
celui-ci, par ébullition avec des volumes égaux d'alcool et d'ammonque aqueu- se à 15 % donne le produit désiré, le 2-(p-aminobenzène-sulfo- thylamido)-benzothiazol qui, après cristallisation dans l'alcool, a un point de fusion de 209-210 C.
EXEMPLE 22.
3,1 gr de 2-(p-aminobenzène-sulfamido)-benzothiazol
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sont dissous dans 25 cc de soude caustique normale; on ajoute 2,5 oc de diéthylsulfate et le mélange est agité vigoureusement pendant 1 heure, Après repos, les cristaux qui se séparent sont isolés et lavés avec de la soude caustique diluée et avec de l'eau. Des cristallisations répétées dans l'alcool donnent le
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2-(p-aminobenzène.sulf o-ëthylamido)-benzothiazol (Point de fusion 209-210 0).
EXEMPLE 23.
8,9 gr de 2-bromo-5-méthylthiazol (préparés par la méthode de Sandmeyer à partir du composé 2-amino correspondant) sont mélangés intimement avec 10 gr de p-nitrobenzène-sulfomide, 4,5 gr de carbonate de potasse anhydre et 1 gr de poudre de cui- vre ; le mélange est chauffé pendant 1 heure à 180 C et la tempé- rature est alors portée à 200 C pendant 15 minutes. Après re- froidissement la fonte est extraite à l'eau chaude et, ensuite, avec de la soude caustique 2N. Ce dernier extrait est alors chauf- fé avec du noir décolorant, filtré et acidifié avec de l'acide acétique, ce qui précipite le 2-(p-nitrobenzène-sulfamido)-5-mé- thylthiazol,sous forme cristalline.(Point de fusion 254 C (déc.).
5 gr du produit ainsi obtenu sont mis en suspension dans 50 oc d'eau et dissous par l'addition de 20 ce de soude caus- tique 2N; 11 gr d'hydrosulfite de soude sont ajoutés lentement en agitant ; on ajoute encore, si nécessaire, autant de soude causti- que 2N qu'il le faut pour maintenir une solution claire. Le mé- lange estchauffé au bain de vapeur pendant quelquesminutes pour compléter la réaction et est ensuite fortement acidifié à l'acide chlorhydrique et porté à l'ébullition pendant quelques minutes. encore
On ajoute du noir, fait7bouillr pendant quelque temps et filtre, de façon à éliminer le soufre et les autres im- puretés); la solution pratiquement incolore est neutralisée au rouge Congo par addition d'acétate de sodium.
Le 2-(p-aminobenzène-sulfamido)-5-méthylthiazol cris- tallise par refroidissement et est purifié comme décrit dans l'exemple 5.
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Sooiété des Usines Chimiques RHONE-POULENG The present invention relates to the preparation of
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ves 2- (p-aminobenzenesulfonylurea) - thiazol and benzothiazol, and their substituted derivatives.
It relates to the preparation of sunstitués derivatives of p-aminobenzene-sulfamido-thiazols and benzothiazols, of the general formula; p-NH2C6H4SO2NR R 'in which R is hydrogen or an alkyl or aralkyl group, and R' a thiazole residue:
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8 - OH / 8 - 0 /V.c. ....:. '\ 1, CH 0 (II or a benzothiazolic residue - O II, wn D1 CH N- 0 "CH OH in which one or more of the hydrogen atoms may be substituted by any of the following groups: amino,
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acylamine, alkyl, aryl, alkyloxy, oxyalkyl or carboxyalkyl.
According to the present invention, these compounds can be prepared as follows:
A / The derivatives, in which R = hydrogen, can be prepared by condensing the compounds of the pX C6H4Y type with compounds of the ZR 'type, in which R' is a thiazolic or benzothiazolic residue (if Y is S0201, Z is NH2 and if Y is SO2NH2, Z is halogen) to give compounds of the type pX C6H4SO2NH4 ', which can be easily converted into compounds of the type p-NH2C6H4SO2NH4', X therefore representing an acylamino, nitro, azo group attached to an organic radical, or a halogen, which groups can be easily converted into an amino group by hydrolysis in the first case, by reduction in the second and third, or by the action of ammonia in the fourth.
B / The derivatives, in which R is an alkyl or aralkyl group, can be obtained by the action of alkyl sulphates on the amino derivatives obtained by any one of the methods described in paragraph A or by the action of alkyl or aralkyl halides or alkyl sulfates on the intermediate condensates obtained as described in paragraph A, and subsequently, by converting the acylamine group by hydrolysis, the group azo or nitro by reduction or the halogen group by the action of ammonia, in compounds of the type p-NH2C6H4SO2NRR '.
C / Instead of the p.X C6H4SO2Cl compounds, the anhydrides (p-XC6H4SO2) 2O, or the p-X C6H4SO2Br bromides can also be used.
The following examples show how the invention can be implemented, but it is understood that the latter is in no way limited to the details given in these examples,
EXAMPLE 1 -
50 gr of 2-amino-thiazol are dissolved in 200 oc of
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anhydrous pyridine and a slight excess (130 g) of dry p-acetylamino-benzenesulfochloride is slowly added. A little heat is given off and when the mixture begins to cool it is heated for a few minutes to complete the reaction and then a large volume of water is added.
The oily precipitate of 2- (p-acetylaminobenzene-sulfamido) -thiazol solidifies rapidly and is crystallized from hot caustic soda solution by acidification with 50% acetic acid. The purified product melts at 256 ° C.
For hydrolysis, the product is taken up in a volume of 2N caustic soda equal to 10 times its weight and the mixture is heated at 100 ° C. for 1 h. Concentrated hydrochloric acid is then added until the solid which first precipitates has redissolved. The solution is treated with black
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decolorizing agent, filtered, and the 2- (p-aminobenzene-sulfamido) -thiazol (melting point 196-197) is precipitated in crystalline form by addition of sodium acetate.
EXAMPLE 2.
7.5 g of 2-amino-4-methyl-thiazol hydrochloride are finely pulverized and suspended in 15% of dry pyridine; 13 g of p-bromobenzenesulfochloride are then slowly added at a temperature of 30 to 40 ° C. After heating for a few minutes in a steam bath to complete the reaction, the whole is poured into a large excess of 'water and the product obtained is ground in the presence of 50% aqueous acetic acid to remove the
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gummy by-products. The 2fil (p-bromobenzene-sulfamido) -4-methyl-thiazol thus obtained is recrystallized from dilute acetic acid and has a melting point of 165-166 C.
The brominated compound is mixed with 10 volumes of aqueous ammonia (d = 0.880) and 1/20 of its weight of cuprous chloride; the mixture is heated in a closed vessel at 120. The excess ammonia is filtered off and removed by boiling, the 2- (p-aminobenzene-sulfamide) -4-methyl-thiazol, separates after removing the weak gummy impurities and is purified by one of the following methods. described methods
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in example 4.
EXAMPLE 3,
28 g of azo-benzene-p-sulfochloride are added to a suspension of 15 g of 2-amino-4-methyl thiazol hydrochloride in 50 cc of dry pyridine, without external cooling. The mixture is heated with steam in order to complete the reaction and then poured into water. By crystallization from 80% acetic acid, 2- (p-azobenzene-sulfamido) -4-methylthiazol (melting point 208 C) is obtained.
9 g of the azo compound are stirred with 30 cc of 2N sodium hydroxide, diluted with hot water until complete solution and 9 g of Raney nickel catalyst suspended in alcohol are added. The mixture is stirred under a hydrogen pressure of 3,500 kg / cm2 until the theoretical absorption is reached. The catalyst is removed by filtration and, by acidification with acetic acid, the 2- is separated. (p-aminobenzenesulfamido) -4-methylthiazol in substantially pure state (melting point 239-240 C).
EXAMPLE 4.
To a solution of 114 g of 2-amino-4-methylthiazol in 250 cc of dry pyridine, is slowly added with stirring, at a temperature of 50-60 C, 250 g of p-aoetylaminobenzene-sulfochlor- ure. The brown syrupy solution - resulting reddish is then heated for 1 hour at 100 C, then poured into a mixture of 300 cc of concentrated hydrochloric acid, one liter of water and 500 gr
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of ice. The precipitated crude 2- (p-acetylaminobenzene-sulfamido) -4-methylthiazol is filtered off, washed with water and boiled under reflux for 20 minutes with 300 cc of hydrochloric acid, concentrated, diluted in its volume of water. .
The solution thus obtained is diluted with water and the 2- (p-aminobenzene-sulfamido) -4-methylthiazol is precipitated by making alkaline with sodium carbonate. The product can be purified by crystallization from several solvents (such as acetone or methylglycol) or by precipitation of the sodium salt by excess of caustic soda or by saturation with the sodium hydroxide.
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sodium chloride and release of pure product on addition of aid. The pure product is a white oristalline powder (mp 240-241 0).
EXAMPLE 5.
To 11.4 g of 2-amino-5-methylthiazol (dissolved in 25 cc of dry pyridine) is slowly added 24 g of p-acetylamino-benzene-sulfoohloride. The temperature of the mixture is allowed to rise to 50- 60 ° C., during the course of the addition, then it is brought to 100 ° C. for 15 minutes. After cooling, the whole is poured into water and the 2- (p-acetylaminobenzene-sulfamido) -5-methylthiazol which separates is crystallized by dissolution in dilute hot sodium hydroxide and addition of an excess of acetic acid.
After boiling with 10 volumes of 2N sodium hydroxide for 45 minutes, acidification with hot 50% acetic acid precipitates 2- (p-aminobenzenesulfamid-5-methylthiazol. The product is further purified by precipitation of its chlorhydra. - te of its aqueous solution by addition of sodium chloride The hydrochloride is then converted back to base (melting point 243 C) by boiling with a dilute aqueous solution of sodium acetate.
EXAMPLE 6.
To 16.5 g of 2-amino-4: 5-dimethyl-thiazol hydrochloride in 30 co of dry pyridine, 40 g are slowly added.
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p-nitro-benzenesulfonic anhydride, the temperature being kept below 6000. After heating for a few minutes in a steam bath, water is added and the precipitate of 2- (p-nitro - benzene-sulfamido) -4: 5-dimethyl-thiazol is recrystallized from acetic acid 80%. The same product, melting point 232 C (with decomposition) is obtained by the action of 24 g of p-nitrobenzene- sulfochloride under analogous conditions.
5 g of the nitro compound are dissolved in 20 cc of normal soda and the solution added to a paste of ferrous hydroxide obtained by adding 10 g of caustic soda in 30 oc of water to a solution of 33 g of ferrous sulfate. crystallized in 130 cc of water. After heating for a few minutes to coagulate the
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hydrated ferric oxide precipitate, the mixture is filtered, and the filtrate acidified with 50% acetic acid. The precipitated product is heated with 15% hydrochloric acid, the insoluble residue is removed by filtration and the 2- (p-aminobenzene-sulfamido) - 4: 5-dimethyl-thiazol is precipitated by the addition of sodium acetate. . Product cracks at 246 C.
EXAMPLE 7.
19 gr of 2-amino-4-methyl-5-phenyl-thiazol are condensed
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ssed with 23.3 g of p-acetylamino-benzenesulfochloride in 60 cc of pyridine, The reaction mixture is poured into an excess of 10% hydrochloric acid, and after standing overnight, is filtered and washed with water. The crude 2- (p-acetylamino-benzene-sulfamido) -4-methyl-5-phenyl-thiazol is hydrolyzed by boiling for two hours with 2N sodium hydroxide. The small amount of insoluble matter is removed by extraction with ether, and the solution acidified with acetic acid. 2- (p-amino-benzene-sulfami-
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The precipitated o) -4-methyl-3-phenyl-thiazol is purified by dissolving in ammonia, charting, filtering and reprecipitating with acetic acid.
The pure product melts at 140 C (decomposition),
EXAMPLE 8.
17.6 g of 2-amino-4-phenyl-thiazol (Traumann ann. 249.39) are dissolved in 45 cc of pyridine and added little by little while stirring over the space of 1/2 hour , 23.3 gr of p-acetylamino-benzene-sulfochloride. The reaction is terminated by heating for 1 hour with steam and the still hot reaction mixture is poured into an excess of dilute hydrochloric acid; the precipitate is filtered off and washed. The product is hydrolyzed by boiling with 2N sodium hydroxide for 2 hours and the resulting solution acidified with acetic acid. The 2 (-p-amino-benzenesulfamido) -4-phenyl-thiazol is precipitated, and after purification by conversion to sodium salt, the free acid is liberated, and the product is recreated, which melts at 190 ° C. .
EXAMPLE 9.
53 gr of 2-amino-4-methyl-5-hydroxyethyl-thiazol,
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prepared by condensation of thiourea with 3-chloro-3- aceto-propanol, are dissolved in 50 cc of water and added with stirring, over the space of 1/2 hour, to 15.23.3 gr of p-acetylamino-benzene-sulfochloride, then stirring is continued for 24-48 hours at room temperature. The product is filtered off, washed with water and hydrolyzed by boiling with 15 times its weight of 35% methanesulfonic acid for 3 minutes. The solution is diluted, neutralized with sodium hydroxide, and re-acidified with dilute acetic acid. 2 (p-Amino-benzene-sulfamido) -4-methyl-5-hydroxyethyl-thiazol melts on rapid heating to 141 or on slow heating to 174-176 C.
EXAMPLE 10.
Has 37.2 gr of 2-amino-4-methyl-5-carbethoxy-thiazol
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(Conrad.Ber-.3, (1896), 1042) suspended in 65 cc of dry pyridine at 50 ° C., 48 g of p-aoetylamino-benzene-sulfochloride are added in small quantities at a time. A rise in temperature occurs and complete dissolution is rapidly obtained.
After 15 minutes in a steam bath, the product is precipitated by pouring into water, the reaction mixture is purified by grinding in dilute hydrochloric acid and crystallization in 50% acetic acid. 2- (p-acetylamino-benzene-sulfamido) -4-
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5-methyl-arbethoxy-thiazol thus obtained has a melting point of 24900 (with decomposition).
The acetylamino compound is boiled for 1 1/2 hours with 10 volumes of 15% hydrochloric acid and an equal volume of methanol. On cooling, the hydrochloride of the
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2- (p-amino-benzenesulfamido) -4-thethyl-5-carbethoxy-thiazol '; melting point 240 C (decomposition). This, by treatment with sodium carbonate or with acetate, gives the free base, which is purified by crystallization from alcohol and then has a melting point of 195 0. By hydrolysis with 2N caustic soda and acidification with acetic acid, 2- (p-amino-benzenesulfamido) -4-methyl-5-carboxy-thiazol is obtained. Melting point 190 C (decomposition).
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EXAMPLE 11.
21.4 g of p-acetylamino-benzene-sulfonamide and an equal weight of 2-bromo-benzothiazol is intimately mixed with 7 g of dry pulverized potassium carbonate and 0.5 g of powdered copper. The mixture thus obtained is stirred for 1 hour at 200 under reflux. The molten product is then treated with water and the filtered aqueous solution is acidified with an excess of acetic acid.
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tick. 2- (p-Acetylamino-bcnzene-sulfamido) -benzothiazol is separated and after crystallization with acetic acid has a melting point of 286 C.
Hydrolysis of the acetyl group is carried out by boiling the crude acetyl compound at reflux with 10 volumes of concentrated hydrochloric acid and 20 volumes of methanol. The hydrochloride which separates on cooling is suspended in hot methanol, then poured into an excess of a half-saturated boiling solution of sodium acetate. The desired 2- (p-amino-benzene-sulfamido) - benzothiazol then crystallizes in colorless platelets.
Melting point 2980 C.
EXAMPLE 12.
15 gr of 2-amino-benzothiazol are dissolved in 50 cc of pyridine, and 24 gr of p -acetylamino-benzene-sulfochloride are slowly added. When the addition is complete, the mixture is heated at 100 C for a few minutes, then poured into
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the water. The precipitate of crude 2- (p-acetytamino-benzene-sulfamido) - benzothiazol is boiled with 10 volumes of 2N caustic soda for 2 hours, then acidified with concentrated hydrochloric acid. The product obtained is 2 (p-amino-benzene-sulfamido) - benzothiazol. Melting point 298 C.
EXAMPLE 13.
19.4 g of 2-amino-6-ethoxy-benzothiazol dissolved in 50 cc of dry pyridine are slowly added with 24 g of p-acetylaminobenzene-sulfochloride; the temperature rises to 50-60. After heating to complete the reaction, the mixture is
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poured into water and g- (p-acetylamino-benzen-sulfamid0) -6-
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Crude ethoxy-benzot # iazol is purified by dissolving in caustic alkali and reprecipitating the hot solution with excess acetic acid. After further crystallization from 80% acetic acid, it has a melting point of 280-281 C.
The acetylated derivative reproipitated is suspended in 10 volumes of alcohol and the solution of dry hydrochloric acid gas is passed to complete saturation. On boiling, the product goes into solution and at the end of a short time the hydrochloride of the base separates. This is dissolved in methyl alcohol and the alcoholic solution added to an excess of sodium acetate in boiling aqueous solution.
2- (p-Aminobenzene-sulfamido) -6-ethoxy-benzothiazol separates into colorless prisms. Melting point 257 C.
EXAMPLE 14.
To 9.75 g of 2-amino-6-nitro-benzothiazol miser), suspended in 30 co of dry pyridine, 12 g of p-acetyl-amino-benzene-sulfochloride are added. The solution is completed by heating in a steam bath. The crude 2- (p-acetylamino-benzene-sulfamido) -6-nitro-benzothiazol precipitated by adding water is purified by extraction with 2N sodium hydroxide and acidification of the hot alkaline extract with 50% acetic acid. . The purified product consists of bright yellow prisms, melting point 303 C.
Hydrolysis of the acetyl group takes place by boiling for 30 minutes with 10 volumes of 2N caustic soda. The crude amino compound precipitated by acidification is purified by conversion to the hydrochloride by heating with 15% hydrochloric acid. The hydrochloride is filtered off, dissolved in an excess of ammonia and reprecipitated by adding acetic acid. The pure 2- (P-amino-benzene-sulfamido) -6-nitro-benzothiazol thus obtained melts at 2920 C.
EXAMPLE 15.
21 g of 2-amino-5-aoetylamino-benzothiazol are suspended in 50% of dry pyridine at 40 ° C. and 25 g of p-acetylamino-benzene-sulfochloride are slowly added. After 30
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minutes of heating at 100 the mixture is added to the water and the
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Precipitated 2- (p-.rcetylamino-benzene-sulfamido) -5-acetylamino-benzothiazol is crystallized by adding acetic acid to a hot solution in dilute caustic soda. The hydrolysis is carried out by boiling with 10 volumes of 2N caustic soda for 40 minutes. Acidification with acetic acid then gives a precipitate of 2- (p-aminobenzene-sulfamido) -5-amino-benzothiazol.
(Melting point 270 C).
EXAMPLE 16.
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20.7 g of 2-aminc-5-acetylaminobenzothiazol are suspended in 50 cc of dry pyridine, and treated with 23 g of p-nitrobenzenesulfochloride at 40-50 C. After heating to complete the reaction, the product is precipitated by pouring the reaction mixture into water. It is crystallized by adding hot acetic acid to its hot solution in dilute caustic soda.
The 2- (p-mitrobensen-sulfamido) -5-acetyl-amino-benzothiazol formed is mixed with twice its weight of finely divided iron powder and the mixture added to very dilute boiling acetic acid. After. having made just alkaline with caustic soda and then continued boiling, the ferric oxide is separated by filtration. The filtrate is acidified with acetic acid.
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Crude - (p-Aminoenzene-sulfamido) -5-acetylamino-benzothiazol is purified by dissolving in a large excess of normal hydrochloric acid, followed by the addition of sodium acetate. less pure fraction when hot, the pure product crystallizes on cooling. It melts at 265 C.
EXAMPLE 17.
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3.3 g of 2- (p-bromo-benene-sulfamido) -4-methyl-thiazol are taken up in 10 cc of 2N caustic soda and stirred with 2 cc of methyl sulfate for 1 hour; 2N caustic soda is added, if necessary, to ensure the alkalinity of the mixture.
By cooling in ice, the 2- (p-bromobenzene-sulfo-methylamido) -4-methyl-thiazol is separated which, after two crystallizations from alcohol, has a melting point of 1720 C. Zion for 5 hours at 150 with 10 volumes of concentrated aqueous ammonia in the presence of 1/20 of its weight of cuprous chloride, it is
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separates a solid product .. After recrystallization in alcohol
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methyl, pure 2- (p = aminobenzene-sulfo-methylamido) -4-methyl thiazol is obtained. Melting point 206 C.
Example 18.
23 g of 2-amino-5-methyl-thiazol are dissolved in 100 cc of pyridine and 46 g of p-nitro-benzene-sulfochloride are slowly added. After heating for 15 minutes in a steam bath, the mixture is poured into the 'water and 2- (p-nitro-
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Precipitated benzene-ulfamido) -5-methylthiazol is crystallized by adding its hot solution in sodium hydroxide to a large excess of boiling dilute acetic acid. The product (melting point 255 C with decomposition) is taken up in sodium hydroxide caustic (2 mol) and boiled under reflux for 1 hour with excess ethyl iodide. The heavy oily layer which separates quickly crystallizes and the product 2- (p-nitrobenzene-sulfo-ethylamid) -5-iethylthiazol, after recrystallization from 80% alcohol, melts at 175.
4 g of this mixed with 8 g of fine iron powder are slowly added to 150 cc of boiling water containing a little acetic acid. The mixture is made alkaline with ammonia and then again boiled. Alcohol is then added to about 1/4 of the total volume and the hot mixture is filtered off the iron oxide. 2- (p-Aminobenzene-sulfo-ethylamido) -5-methylthiazol immediately separates from the filtrate.
To purify it, a few drops of 15% hydrochloric acid are added to a suspension of the base in hot alcohol. The solution thus obtained deposits the pure base by adding excess sodium acetate (mp 193-194 C.)
EXAMPLE 19.
Has a solution of 7.8 gr of 2- (p-aoetylaminobenzene-
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sulfamido) -4-methylthiazol in 15% of 2N caustic soda, 20 cc of benzyl chloride is added with vigorous stirring which is continued while the temperature is raised to 50 for 1 hour. One volume of water and two of ether are then added and the solid which separates, 2- (p-acetylamino-benzene-sulfo-benzylamido) -4-methylthiazol is purified by hot alcohol extraction. and reoristallization in acetic acid.
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4.5 g of the product are boiled for 1 1/2 hours. with 100 cc of 15% hydrochloric acid and the hydrochloride which separates on cooling is decomposed by boiling with dilute aqueous sodium hydroxide acetate containing a little acetic acid. The 2- (p-aminobenzene-sulfo-benzylamido) -4-methylthiazol ai obtained, after crystallization from 90% alcohol, has a melting point of 215-216 C.
EXAMPLE 20.
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13.5 g of 2- (p-aminobenzenesulfamido) -4-methylthiazol are dissolved in 25 cc of 2N caustic soda and 6 cc of dimethylsulfate are added while stirring mechanically and cooling in ice. A further quantity of 2N soda is added during the addition to maintain the alkalinity, together with a little methyl alcohol to break up the lumps which tend to form towards the end of the addition. The crude 2- (p-aminobenzene-sulfo-methylamido) -4-methylthiazol obtained by filtration is recrystallized from 80% alcohol. It melts at 205-206 C.
EXAMPLE 21.
3.5 g of 2- (p-acetylaminobenzene-sulfamido) -benzothiazol are taken up in 25 cc of normal sodium hydroxide and the solution stirred at room temperature with 2.5 cc of diethylsulfate for 1 hour. After standing, the solid which separates is washed well with dilute caustic soda and with water and, finally, boiled with 15 cc of methyl alcohol, cooled and filtered.
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The 2- (p-acetylaminob.jnene-sulfo-ethylamido) -benzothiazol thus obtained is then heated to reflux with 20 volumes of 15% hydrochloric acid for 1 hour and a half and the hydrochloride which is separated by cooling is isolated by filtration.
this, on boiling with equal volumes of alcohol and 15% aqueous ammonia, gives the desired product, 2- (p-aminobenzene-sulfothylamido) -benzothiazol which, after crystallization from alcohol , has a melting point of 209-210 C.
EXAMPLE 22.
3.1 gr of 2- (p-aminobenzene-sulfamido) -benzothiazol
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are dissolved in 25 cc of normal caustic soda; 2.5% of diethylsulphate are added and the mixture is stirred vigorously for 1 hour. After standing, the crystals which separate are isolated and washed with dilute caustic soda and with water. Repeated crystallizations in alcohol give the
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2- (p-aminobenzene.sulf o-ethylamido) -benzothiazol (Melting point 209-210 0).
EXAMPLE 23.
8.9 g of 2-bromo-5-methylthiazol (prepared by the Sandmeyer method from the corresponding 2-amino compound) are intimately mixed with 10 g of p-nitrobenzene-sulfomide, 4.5 g of anhydrous potassium carbonate and 1 gr of powdered leather; the mixture is heated for 1 hour at 180 ° C. and the temperature is then raised to 200 ° C. for 15 minutes. After cooling, the cast iron is extracted with hot water and then with 2N caustic soda. This latter extract is then heated with decolorizing black, filtered and acidified with acetic acid, which precipitates 2- (p-nitrobenzene-sulfamido) -5-methylthiazol, in crystalline form. 254 C fusion (dec.).
5 g of the product thus obtained are suspended in 50% of water and dissolved by adding 20 cc of 2N sodium hydroxide; 11 g of sodium hydrosulphite are added slowly while stirring; if necessary, as much 2N caustic soda is added as necessary to maintain a clear solution. The mixture is heated in a steam bath for a few minutes to complete the reaction and is then strongly acidified with hydrochloric acid and boiled for a few minutes. again
Black is added, boiled for some time and filtered, so as to remove sulfur and other impurities); the practically colorless solution is neutralized with Congo red by adding sodium acetate.
2- (p-Aminobenzene-sulfamido) -5-methylthiazol crystallizes on cooling and is purified as described in Example 5.