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"Procédé et dispositif pour la préparation de graisses et d'huiles "injectables" .
Pour l'incorporation d'agents thérapeutiques par injection, on se sert de dispersions ou de solutions ou d'émulsions dans un milieu formé de graisses ou d'huiles raffinées. En particu- lier, il s'agit en ce cas de graisses et d'huiles brutes puri- fiées suivant des méthodes de raffinage, par exemple à la lessi- ve de soude. Les graisses et les huiles brutes telles qu'on les retire des matières brutes contenant des graisses ou des huiles, sont impropres à des fins d'injection, vu que les ma- tières concomitantes ou impuretés y contenues provoquent, à l'endroit de l'injection, des nécroses et des occlusions de graisse par fusion dans les tissus, ou méme des embolies grais- seuses. Comme huile dissolvante fréquemment employée pour les agents thérapeutiques,on utilise par exemple l'huile de sésame ou l'huile d'olive.
Aussi longtemps qu'il s'agissait de préparer un agent de /
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dispersion ou de dissolution aussi supportable que possible, c'est-à-dire aussi compatible que possible avec l'organisme,sans activité biologico-thérapeutique propre, il suffisait d'obtenir à partir des graisses et des huiles brutes, suivant les procé- dés de raffinage connus, des substances de corps gras neutres aussi pures et incolores que possible, complètement exemples d'im- puretés.
Mais lorsqu'il s'agissait de conserver dans les graisses et les huiles à injecter les matières biologiquement actives, ou les matières favorisant la "supportabilité" ou compatibilité des huiles et des graisses, il fallait trouver d'autres voies pour leur obtention, parce que, avec les procédés d'épuration appli- qués jusqu'à présent,ces matières intéressantes étaient détrui- tes ou éliminées.
La résorption de graisses et d'huiles est favorablement influencée par les phosphatides. Par conséquent, si l'on utilise les graisses et les huiles comme agents de dispersion, de disso- lution ou d'émulsionnement, dans des substances thérapeutiques, il est utile que les matières concomitantes y contenues qui fa- vorisent la compatibilité ne soient pas éliminées par raffinage et blanchiment, comme on la fait jusqu'ici, mais qu'on veille au contraire à ce qu'une partie aussi grande que possible de ces matières concomitantes reste contenue dans les graisses et les huiles .
Lorsquil s'agit de conférer aux graisses et aux huiles le rôle d'un remède à cause de l'activité biologique de leurs impuretés mêmes, la préparation de graisses et d'huiles injecta- bles compatibles avec l'organisme , n'est plus réalisable non plus suivant les méthodes d'épuration connues, par exemple par raffinage âlcalin,parce que,ces procédés entrainent dans une large mesure une destruction et une élimination des matières concomitantes, ayant une importance biologique, dans les grais- ses et huiles brutes.
Dans l'épuration des graisses et des huilesbrutes,il se produit souvent une destruction des matières concomitantes importantes aux points de vue biologique et thérapeutique,des-..
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truction quà%il faut attribuer soit au chauffage prolongé à une température accrue avec accès d'air, soit aux agents de raffina- ge appliqués, comme les alcalis, les acides et les dissolvants.
De plus, en ce cas la substance du corps gras neutre subit aussi une attaque qu'il ne faut pas sous-estimer. Pour autant que le raffinage aux alcalis entre en considération, les matières con- comitantes des graisses et des huiles, importantes au point de vue thérapeutique, sont adsorbées et absorbées par la masse de neutralisation ou le soapstook , et éont ainsi éliminées; à cela s'ajoutent encore les grandes pertes en corps gras neutre qui se produisent au cours de ce raffinage et qui ont une impor- tance particulière lorsqu'il s'agit de graisses ou d'huiles de valeur, biologiquement et thérapeutiquement actives.
Suivant la présente invention, on a découvert qu'on peut préparer d'une manière simple des graisses et des huiles suppor- tables susceptibles d'être injectées,en soumettant les graisses et les huiles brutes, possédant ou non une activité biologico-thérapeutique propre, à un chauffage, le cas échéant à un chauffage momentané, en présence d'un gaz indifférent,ainsi qu'à un refroidissement subséquent.
Par ce traitement simple, les graisses et les huiles brutes, avec ou sans matières propres, à activité biologico-thérapeuti- que sont rendues compatibles avec l'injection, c'est-à-dire qu'el- les sont rendues non irritantes ou non excitantes et ne provo- quent,comme cela ressort de centaines d'injections faites à des hommes et à des animaux, ni états d'excitation ou d'irritation, ni effets de choc.
Les appareils employés pour le chauffage instantané ( pas- teurisation) du lait conviennent particulièrement pour la réali- sation de ce procédé. Par le nouveau procédé les matières nuisi- bles à l'injection sont éliminées avec un ménagement extrême, sans qu'il se produise une influence importante sur les autres corps inertes ou sur les autres matières concomitantes qui sont importants pour la résorption et qui possèdent ou non une acti-
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vité biologique et thérapeutique.
Les huiles et les graisses obtenues suivant le présent procédé manifestent un accroissement d'activité des agents thérapeutiques qui y sont dispersés,dissous et émulsionnés, accroissement qui semble reposer sur une meilleu- re résorption,ou sur une influence exercée par les matières con- comitantes conservées dans les huiles et graisses sur les agents thérapeutiques ajoutés. Lorsque des huiles brutes à activité biologico-thérapeutique sont traitées suivant le présent procé- dé,les produits finaux présentent non seulement un caractère de bonne "compatibilité", mais aussi une activité biologique prati- quement inchangée.
Des matières concomitantes à activité biologico-thérapeuti- que dans les graisses et huiles brutes sont par exemple les matières concomitantes des huiles de germes,particulièrement le complexe de vitamine-E ([alpha],ss,[gamma]- tocophérol et les matières pro- tectrices), la vitamine active -A et-D, particulièrement la vitamine -F des huiles de foie. Le nouveau procédé a l'avantage de ne pas faire usage d'agents de raffinage spéciaux et, en ou- à activité biologique tre, il a l'effet surprenant que les matières concomitantes/et thérapeutique instables à la chaleur ne subissent pas de dommage notable. En outre, ce sont précisément celles des parties des ma- tières concomitantes des graisses et des huiles brutes qui pro- voquent des perturbations lors de l'injection,qui sont précipi- tées par l'action de la chaleur.
Lorsque les graisses et les huiles contiennent des matières concomitantes à activité biologico-thérapeutique particulière- ment instables à la chaleur,comme c'est le cas,par exemple, pour les matières oestrogènes, il convient de réaliser le chauf- fage non seulement en présence d'un gaz indifférent,mais avanta- geusement avec addition de petites quantités d'eau ou de vapeur d'eau, dans le vide ou sous une pression effective. De cette manière les graisses et les huiles peuvent être raffinées à des températures considérablement plus basses. L'eau ou la vapeur d'eau agissent ici comme facteurs égalisateur de la chaleur, com-
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me matières protectrices indifférentes et comme agents déshydra- tants.
On aurait dû s'attendre à ce que, dans le raffinage des graisses et des huiles brutes ayant une activité biologico-thé- rapeutique propre, une méthode avec application de chauffage échouerait complètement. En tout cas, on ne pouvait pas s'atten- dre à ce que, par suite du traitement thermique au sens du pré- sent procédé,les matières concomitantes à activité biologico- thérapeutique,instables à la chaleur,ne subiraient pas de pertes d'activité importantes.
Enfin,il faut encore ajouter que, par le procédé suivant l'in- vention, la stabilité et,partant, la possibilité de conservation en dépôt des graisses et des huiles sont améliorées aussi bien au sens biologique qu'au sens de la chimie des graisses. On sait que, dans les processus de rancissement des graisses et des hui- les, il s'agit d'un phénomène extrêmement compliqué, danslequel on attribue entre autres,suivant les conceptions nouvelles,une importance particulièrement grande aux peroxydes gras qui se forment pendant que les graisses et les huiles sont conservées en magasin au contact de l'air, et qui provoquent une oxydation dite secondaire da la substance du corps gras neutre,dans le sens d'une formation d'aldéhyde grasse.
Par le tmitement des graisses et des huiles suivant le présent procédé, on empêche par exemple une diminution de l'activité de vitamine-E par les peroxydes gras.
Le présent procédé permet même de faire subir aux graisses et aux huiles,comme par exemple aux graisses et aux huiles dont la non saturation est extrême , du type de l'huile de bois ou de l'huile d'oiticica, que l'on considérait jusqu'à présent comme ayant une activité toxique et par conséquent comme impropres à des fins d'injection, une épuration telle, qu'elles acquièrent des nouvelles activités thérapeutiques,inconnues jusqu'à présent.
Les produits finaux obtenus suivant le présent procédé peu- vent être dispersés,dissous ou émulsionnés non seulement séparé- ment, mais aussi avec d'autres matières actives,le cas échéant
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avec d'autres corps neutres.
Comme les graisses et les huiles brutes, avec ou sans activi- té biologico-thérapeutique propre, possèdent souvent une haute teneur en acides gras libres qui exercent une action irritante désagréable sur la peau à l'endroit de l'injection,les produits de départ ou les produits finaux du présent procédé peuvent être estérifiés suivant des méthodes connues avec de la glycérine ou d'autres polyalcools, par exemple de la sorbite, de la mannite, de la xylite, ou des composés à groupes hydroxyle estérifiables, de sorte qu'on obtient des produits finaux complètement neutres, injectables et compatibles avec l'organisme.
La séparation particulièrement importante des précipités mucilagineux des graisses et des huiles traitées,par voie de filtration,pour obtenir des filtrats entièrement clairs,ne don- nant plus de dépôts dans la suite, ne peut être réalisée qu'insuf- fisamment par les procédés et les dispositifs de filtration con- nus,par exemple,au moyen de filtres-presses,d'entonnoirs-filtres à drap' filtrant,de filtres cellulaires à vide.
Ainsi,les grais- ses et les huiles qui furent raffinées suivant le présent procé- dé et qui furent épurées suivant les méthodes de filtration con- nues, ne répondent plus, par suite de la filtration,aux conditions élevées que l'on impose aux graisses et aux huiles injectables compatibles avec l'organisme,au point de vue pureté et propriétés de formation de dépôts en cas d'entreposage prolongé dans des con- ditions ambiantes variables, par exemple des températures varia- bles.
Ceci doit probablement être attribué au fait que de( fai- bles traces d'humidité,restées dans le produit final,surtout s'il y a eu une application d'eau ou de vapeur d'eau suivant l'inven- tion,peuvent amener une précipitation des phosphatides et des s stérines, encore contenus dans les graisses et les huiles trai- tées, ce qui entraine un trouble particulier dans les ampoules remplies du produit final.
Or, il a été trouvé que ces difficultés sont surmontées par l'emploi d'une matière filtrante à activité superficielle et hy- drophile,par exemple de sciure de bois séchée. La sciure de bois
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de sapin,de bois de pin ou de bois de mélèze, ou des mélanges de ces sciures conviennent surtout à cette fin.
La filtration des graisses et des huiles au moyen de sciure de bois, connue en soi, n'a pas encore été proposée pour la préparation des grais- ses et des huiles injectables compatibles avec l'organisme.)ayant ou non une activité biologico-thérapeutique propre, probablement parce qu'on aura supposé que le produit final serait souillé par des particules de sciure ou par de la poussière de bois, ou que des ma- tières résineuses ou ligneuses pénétreraient dans le produit pour injections.Suivant la présente invention il a été constaté que non seulement il n'en est pas ainsi,mais qu'au contraire,lorsqu'on em- ploie de la sciure de bois, on obtient un effet de filtration nou- veau, qui est avantageux pour le produit final injectable compatible avec l'organisme.
Pour la filtration des huiles et des graisses,on emploie utile- ment deux ou plusieurs filtres superposés,la filtration se produi- sant dans l'un des filtres de haut en bas,tandis que, dans le réci- pient-filtre situé en dessous,il se produit,sous l'effet de la pres- sion hydrostatique des graisses et des huiles filtrées antérieure- ment, un écoulement de bas en haut,c'est-à-dire par refoulement,de sorte qu'après la mise en marche de l'installation de filtration,de fines particules de sciure de bois ou de la poussière ne peuvent pas être entraînées par le filtrat,et quen outre il existe la possibilité d'un contact intime entre la sciure de bois et le pro- duit à filtrer , en vue d'une déshydratation, d'un séchage, ainsi que d'une adsorption et d'une absorption des matières inertes faci- lement séparables par précipitation.
La vitesse d'écoulement peut être réglée par un robinet monté entre le premier récipient de fil- tration et le second récipient de filtration et par l'un des robinet. d'arrivée au récipient d'alimentation. Il est évident que les fil- tres préliminaires et les filtres subséquents, peuvent être montés de façon variable à volonté quant à leur nombre et aussi à leur suc- cession, quoique l'on ait trouvé qu'il est utile de placer le fil- tre subséquent avec sens d'écoulement de bas en haut à la fin de la
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chaîne de filtration.
Cependant, on peut aussi obtenir des graisses et des huiles injectables compatibles avec l'organisme et d'un bon usage,avec ou sans activité, biologico-thérapeutique propre, en utilisant pour la clarification les filtres d'amiante usuels stérilisants, c'est-à-dire imperméables aux germes ou bactéries, ou, mieux encore, des filtres F-IK, par exemple de la firme Seitz-Werke à r Keuznach, ou en débarrassant le produit de réaction du précipité et de l'eau dans un appareil clarificateur centrifuge,par exem- ple dans une ultra-centrifuge,ou dans une centrifuge à haut rende- ment, au lieu de filtrer le produit de réaction.
EXEMPLES.
1. ) 100 kg. d'huile brute de germes de froment pressée à froid, contenant naturellement des matières oestrogènes du type de l'hormone de follicule, d'une teneur en vitamine -E correspon- dant à une activité biologique de 50 unités Pacini-Linn par gr. et d'un indice Lea de 50, sont chauffés dans un récipient conique, émaillé au verre et en tout cas exempt de fer et de cuivre,pendant qu'on remue énergiquement et qu'on ajoute 1% d'eau, tandis qu'on fait passer de l'azote gazeux, pendant environ 10 minutes à 110 .
On laisse refroidir lentement en continuant à faire passer un gaz indifférent, et on laisse reposer pendant environ 2-3 jours.Pen- dant ce temps, il se sépare de l'huile traitée un précipité flo- conneux, qui s'accumule sur le fond du récipient avec une partie de l'eau ajoutée auparavant. On effectue ensuite la séparation de l'huile et du précipité en siphonnant l'huile et en la faisant couler à travers des couches filtrantes de sciure de bais séchée, comme cela se trouve décrit plus haut. Le produit final obtenu est parfaitement clair et reste exempta de matières rendant trou- ble même lorsqu'on le conserve longtemps en magasin à une tempéra- ture variable.
Sa teneur en vitamine-E est restée inchangée par rapport à celle constatée dans la matière de départ,l'indice Lea a été fortement abaissé par le traitement et ne compte plus à présent que 3 unités. L'huile de germes de froment claire peut
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être mise immédiatement en ampoules. Dans les essais avec des ani- maux, elle produit encore l'effet de mise en chaleur, dû probable- ment aux matières oestrogènes, qui existait initialement.
2.) 100 kg. d'huile de bois brute sont chauffée rapidement pendant 3 minutes à 160 dans un récipient en aluminium,cependant qu'on agite énergiquement et qu'on fait passer de l'azote gazeux ; ils sont ensuite refroidis à environ 0 avec la même rapidité, au moyen d'un réfrigérant tubulaire à action intense, fonction- . nant à la saumure réfrigérante. Il se forme ainsi un précipité floconneux fin, consistant principalement en mucilages,particu- lièrement en matières albuminoîdes. On obtient une huile injec- table bien stérile et compatible avec l'organisme lorsque le pro- duit final,séparé, est filtré au moyen d'un filtre dit de "Seitz", à masses filtrantes F-K, propres à la stérilisation.
Par l'injec- tion intramusculaire de l'huile de bois purifié dont la non-sa- turation est maximum, on obtient des effets thérapeutiques entiè- rement nouveaux, entre autres : une forte influence sur l'assimi- lation et la désassimilation des graisses et des hydrates de car- bone par l'organisme vivant.
3.) 100 kg. d'huile de sésame brute, d'un indice d'acidité de 0,63, sont chauffés pendant deux heures à 220 pendant qu'on y fait passer de l'anhydride carbonique, et, pendant qu'on agite, ils sont additionnés, peu à peu , de 130 gr. de glycé- rine pour estérifioation . Ensuite, on refroidit rapidement à
0 , comme cela se trouve décrit dans l'exemple 2, et l'on filtre au moyen d'un dispositif de filtration rempli de sciure de bois .
L'huile de sésame claire obtenue a un indice d'aci- dité de 0 et convient tout particulièrement à la dispersion ou à la dissolution de toute espèce d'agents thérapeutiques.
4. ) 100 kg. d'huile de foie de flétan, d'une teneur en vitamine -A de 2500 U.I. par gr., et d'une teneur en vitamine-D de 1500 U.I. par gr. sont chauffés dans un appa-
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reil de chauffage instantané, par exemple suivant Tödt, comme on l'emploie pour la pasteurisation du lait (voir Ullmann , Enzyklopädie der technische Chemie, tome 4, 2me édition , page 557, 1931 ), pendant 1-3 mi-
EMI10.1
zaza -Â nutedans un courant d'anhydride carbonique, à 1600 , et sont ensuite envoyés après un refroidissement aussi rapide à -5 , à travers une centrifuge à rendement très élevé , par exemple du type Padberg.
On obtient un produit pour injections qui ne devient pas trouble ultérieure- ment , est débarrassé dans une large mesure de "stéarine d'huile de foie " , et possède une teneur peu changée en vitamines A et D.
Si l'on veut rendre injectables suivant le présent procédé des huiles naturellement acides et contenant des vitamines sensibles à la chaleur et à l'oxygène atmosphé- rique, on peut traiter ces huiles avec des monoalcools aqueux , dans le but d'en éliminer les acides gras libres suivant le procédé faisant l'objet de la demande de bre- vet allemand 0.24350 IV c/12 p. Pratiquement, l'alcool aqueux n'élimine de l'huile , par dissolution, que les acides gras libres, alors que les substances biologique- ment actives y sont presque insolubles .
REVENDICATIONS.
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