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" Procédé de préparation de dérivés analgésiques du 1-oxyphényl-
3-aminopentane "
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On sait que 1813 (poxyphény. - isopropyl-amine et ses dérivés ont des effets circulatoires prononcés.
L'amine homologue immédiatement supérieure, le 1-oxyphényl- 3-aminobutane fut préparé par Mannich par réduction à partir de
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la p-oxybenzylaaétong en passant par ltoxjma (Archiv fttr Pharma- zie, Vole 265, (182'Tj page 23)i Dans le cas de ce composé, les effets circulatoires étrogradent. Des propriétés analgésiques peuvent bien y être décelées, mais elles sont beaucoup trop faibles pour permettre un usage pratique.
Contre toute attente, on a constaté maintenant que les dé-
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rivés du 1-0-, -p- ou -m-oxyphényl,-3-aminopentane de la formule générale HO - CeB4 - CH2 ... CH2 ... OE - 1 eH2 ... CH3, dans X - N - H,
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laquelle X signifie hydrogène, alcoyle, alcoylène, cycloalcoyle,
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cycloalcoylène, aralcoyle ou aralcoylène, ont des propriétés analgésiques remarquables. Parmi les dérivés alcoyliques, par exemple parmi les dérivés méthylique, éthylique, propylique, butylique, isobytylique, amylique et isoamylique du 1-oxphényl- 3-aminopentane, le dérivé méthylique a des effets analgésiques intenses; le dérivé butylique et le dérivé amylique, des effets analgésiques extraordinairement prononcés.
Les composés comprenant un alcoyle à plus de 8 atomes de carbone ont une importance moindre en pratique. Les dérivés alcoyléniques, par exemple les dérivés allyliques, les dérivés cycloalcoyliques, par exemple les dérivés cyclopentyliques ou cyclohexyliques; les dérivés cycloalcoléniques, par exemple les dérivés oyolopentényliques ou cyclohexényliques; les dérivés aralcoyliques, par exemple les dérivés benzyliques ou phényléthy- liques ; les dérivés aralcoyléniques, par exemple les dérivés cinnamyliques, présentent aussi de bons effets analgésiques.
La préparation des analgésiques définis ci-ssant peut être effectuée, selon l'invention, par différentes voies. On peut traiter le 1-oxyphényl-3-aminopentane d'une manière connue en soi par des agents propres à introduire le radical d'hydrocarbure dé- sire, par exemple par des halogénures des hydrocarbures corres- pondants on par des aldéhydes ou des cétones correspondantes, et dans ce cas les bases de Sohiff qui se forment doivent être hydrogénées, ou selon Leuckart-Wallach.
Inversément, on peut partir d'un 1-oxyphényl-3-halogènepen- tane et faire réagir celui-ci avec une amine primaire.
Dans la préparation des composés définis plus haut, on peut aussi partir d'une 1-oxyphényl-pentenone-(3), et taire réagir celle-ci avec de l'ammoniaque ou une amine primaire et réduire le produit obtenu. Lorsqu'on emploie de l'ammoniaque, le 1-oxy- phényl-3-aminopentane obtenu ainsi peut encore être traité par des agents propres à introduire le radical d'hydrocarbure voulu.
La manière la plus simple de préparer les composés définis
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plus haut consiste à partir d'une 1-oxyphényl-pentène(l)-one(3) par réaction avec de .l'ammoniaque ou des amines primaires. Dans ce cas, il se forme des produits dont la double liaison de car- bone et la double liaison carbone-azote peuvent être hydrogé-
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nées en une opération, par exemple cttalytiquement par de l'hy- drogène en présence de platinée Si l'on emploie de ltamtnonia- !<que poàt la formation de ces produits, le loxyphényl-3amino- .pentane formé peut,encore une fois,être traité par des agents qui sont propres à l'introduction du radical d'hydrocarbure dé- siré.
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Un autre mode de préparation des 1-oxyphë.nyl-3-aminopentanes mêmes consiste dans la.réduction de dérivés nitrés correspon- dants de la 1-ogyphnyl-pentanone4C3), par exemple de l'oxjme ou de la phénylhydrazonet réduction qui peut être opérée par exemple aatalytiquament ou bien par des métaux.
Les composés définis plus haut peuvent tre aussipr6jarés à partir de composée correspondants de la formule générale qui, au lieu du groupe oxy, portent un groupe amino, par diazotation par de l'acide nitreux et ébullition du composé de diazonium.
Enfin, on peut préparer les analgésiques définis plus haut, à partie des alcoxycomposés correspondants, par dissociation de l'oxygroupe alooxylé, par exemple par traitement par des hydra- cides d'halogènes, en particulier par de l'acide bromhydrique.
On les obtient encore par saponification des composés acylés sur l'oxygène et sur l'azote ou sur l'un des deux:
Exemples.
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le i,-agyhéngl)'-3-am3.no pentane 'Dans une solution de 5iOg de 1-(p-oxyphényl)-Pentanone- (3)-oxime, qui a été obtenue par réduction de la l-(p-oxyphényl) -pentène-(1)-one-(3) décrite par Mc Gookin et Sinclair, Journ.
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ahem. ; oc. 1928, 1170 (Zentralbl. 1928 II 347) par la quantité calculée d'amalgame de sodium ou par hydrogénation catalytique pour arriver à la cétone saturée et par oximation conformément
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à la préparation analogue de la p-oxybenzyl-acétoneoxime par
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hannioh et Herz, Arch.
Pharm. 265, 15 (1927), dans 25 em3 dtsol- de acétique cristallisable, on introduit à 50-60 en l'espace d'une heure une quantité 2 1/2 à 3 fois aussi grande que la quantité d'amalgame de sodium nécessaire théoriquement. Pendant l'introduction, on ajoute suffisamment d'eau et d'acide acétique cristallisable pour qu'il ne se précipite point d'acétate de so- dium et que la solution reste toujours propre. On sépare d'avec le mercure par décantation et l'on sature de carbonate de potas- sium; l'amine se sépare ainsi sous la forme d'une huile qui se fige rapidement.
On sépare à la trompe, on sèche, on dissout dans l'alcool absolu et l'on précipite par de l'aoide chlorhy-
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drique ethéré le chlorhydrate de 1-(p;oxyphényl)-3-amino-pentane, qui, après recristallisation dans l'alcool absolu, fond à 2480 (non corrigé ; colorationbrune à partir de 2350; suintement à partir de 245 ) en se décomposant.
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2. 1 (p-rphénytl)3-amino.pentane 15,3 g. de chlorhydrate de 1-(p-méthoxyphényl)-3-amino- pentane fondant à 150-151 sont chauffés pendant 2 1/2 heures à l'ébullition au reflux avec 85 cm3 d'acide bromhydrique à 48%.
Lors du refroidissement, le bromhydrate de 1-(p-oxyphényl)-3-ami- no-pentane ayant un point de fusion brut de 250 se sépare à
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dl'état cristali9 de la solution de teinte foncée; par dissolu- tion dans l'eau, alcalinisation à l'ammoniaque, extraction à l'éther et précipitation de la solution éthérée séchée par de l'acide chlorhydrique éthéré, le bromhydrate est transformé en chlorhydrate, qui, après recristallisation dans l'alcool absolu, fond à 248 en se-décomposant. Il est identique au chlorhydrate obtenu suivant l'exemple 1. La base libre obtenue de la manière usuelle fond à 100-1020.
La matière.première est obtenue à partir de la 1-(p-méthoxy-
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pheny1)-pentène-(1)-ona-(3} décrite par IWamotO) Bull. Chem. Soo.
Japan 2, 51 (Zentralbl: 1927 1 2730), par réduction par de l'à-
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malgame de sodium ou oatalytiquement pour arriver à la cétone
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eg satur6a, oximation, et réduction de'l'oxime par l'amalgame de sodium selon des méthodes connues.
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3a 1- (p-oxyphényï} -S-allylamino-pentane
A la solution très chaude de 5,0 g de l-(p-oxyphényl)- 3-amino-pentane fondant à 100-102 , dans du benzène, on ajoute 2,0 g de bromure d'allyle et l'on fait bouillir le tout pendant 2 1/2 haures au reflux.
On sépare ensuite à la trompe le brom- hydrate de l'amine initiale, qui s'est séparé à l'état cristal- lin, on évapore les eaux-mères à siccité et l'on distille le 1-(p-oxyphényl)-3-allylamino-pentane. qui reste en rendement presque quantitatif, dans un vide élevé, .dans lequel il passe pour une température de 190-200 du bain sous 0,1 mm. Par pré- cipitation de la solution dans l'éther par de l'acide chlorhydri- que éthéré on obtient le chlorhydrate cristallisé.
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4. 1-(p-oxyphényl)-3-eyolopenty#amino-pentane 5,0 g de 1-(p-oxyphênyl)-S-amino-pentane sont agités, conjointement avec 2,6 g de cyclopentanone, dans du méthanol avec 0,3 g d'oxyde de platine sous l'hydrogène. Lorsque en l'espace d'environ 2 heures la quantité d'hydrogène calculée pour 1 molé- cule-gramme est absorbée, on-filtre pour séparer-du, catalyseur,
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r on évapore le méthanol; on rairend le résidu par de l'éther et l'on précipite par de l'acide chlorhydrique, éthéré le chlorhy-
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drate de I-(p-oxyphénylj-3-cyclopentylattina-pentane, qui, après rearistallisation dans l'alcool absolu additionné d'éther. fond à 188-189 .
5à 1.-('oox:mhényl-yn-butrltmino-pentane En partant de 5,0 g de 1-(p--oxyghényl)-3yoxy-pentane, qui , en analogie'avec l'homologue immédiatement inférieur, le l-(p oxyphényl)-5-oxy-butàne ( Mannioh et léelz, Aroh. Pharm. 265 4 32 (1927), peut être obtenu a partir de 1-(p-o$yphényl? pentêne4(lj -one-(3), on prépare par chauffage pendant 3 heures avec de les- aide bromhydrique dans l'acide 'acétique cristallisable à 1000 le
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el-(p-oxyphényl)-3-bromopentt%nEii qu.1, après que J.'aC1de - <l-(p-oxyphényl)-3''broEiope:it&!te, qui, après que l'aoideoTis# tallisable a été chassé par distillation dans le vide, est purifié par reprise par l'éther, extraction de l'éther par agi- tation avec une solution de bicarbonate, séchage et évaporation de l'éther.
Ce bromure brut est chauffé pendant 5 heures à 120 -130* dans un tube scellé avec un grand excès de n-butylamine; l'excès de butylamine est chassé par évaporation; le résidu est repris par de l'acide chlorhydrique dilué, et est extrait à l'é- ther pour éliminer les corps neutres; la solution acide est al-
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C calinisëo avec de lf amm.oniaze.;, et la base formée est reprise par de l'éther. Le résidu éthéré est, pprès distillation dans un haut vide, dans lequel il passe à une température de 180-
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185 du bain sous 0,01 mm, tranaefrmé en chlorhydrate correspon- dant, qui, après recristallisation dans l'alcool absolu, fond à 118-120 .
La base libre obtenue de la manière usuelle fond à 71-72
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,pt(aprs recristallisation dans l'éther. Le bromhydrate fond à
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128-129 ; l'acétate, à 113-114*1 le phénylacétatet à 134-135 .
6. 1- ( o-oxyphényl)-â-n-bcttylamino--pentane 10,0 g de 1-(o-oxyphényl)-pentène-(1)-one-(3), qui lavait été préparée suivant les prescriptions de v. Ativers, Ber. sous l'hydrogène
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42, 4423 (1909), sont agités avec 4,6 g de n-butyla ne avea 0,3 g d'oxyde de platine dans 25 cm3 de méthanol distillé sur de l'oxyde de calcium, la solution étant utilement chauffée à 50 .
Après absorption de 1,9 molécule-gramme d'hydrogène, l'hydrogé- nation s'arrête. On sépare la solution, maintenant incolore, d'avec le catalyseur par filtration; on évapore à siccité dans le vide ; onreprend le résidu par de l'acide chlorhydrique dilué; on épuise à l'éther pour éliminer les corps neutres; on alcalinie se avec de l'ammoniaque; et l'on extrait par agitation avec de
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l'éther le 1-(o-oxyphényl)-5-n-bntylemino-9entane formé.
La ba- se est distillée dans un haut vide, dans lequel'elle passe à une température du bain de 120-140 'sous 0,01 mm, et, par dissolution
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dans l'éther et précipitation par de l'acide chlorhydrique éthé- ré, elle est mise sous la forme du ohlorhydrate, qui, après re- cristallisation dans l'alcool absolu additionné d'éther, tond à 123-124 .
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?d1 1- (p-dxyphényl)S*-nbutylamino-pentane. 8,8 g de 1-(p-ôxyphènyljpantène-(1)-one-(û, qui avait :été préparée selon Mc Gookin et Sinclair, Journ. chem. Soc. 1928, Il?0 (Zentralbl. 1928 II 347), sont dissous avec 5,7 g de n-bu- tylamine en étant chauffés dans du méthanol absolu, et la solu- tion rouge orangé est agitée, utilement à une température un peu élevée (50 ), avec 0,3 g d'oxyde de platine sous l'hydrogène, jusqu'à ce que l'hydrogénation s'arrête, après absorption d'en-
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viron 2 moléoules-grammés d'hydrogène. On achève de travailler comme dans l'exemple 6 et l'on obtient facilement le chlorhydrate de 1-(P-Oxyph6nyl)-3-n-butylmiiio-pentane, qui, après recristal- lisation dans l'alcool absolu, fond à 118-120 .
Il est identi-
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t<que au .chlorhydrate obtenu selon 1'àùà 5.
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81 l-(p-oxyphênyl ) -3"n-butylamino-pentane 9to g de 1-(P-Oxypényl)-pentanone-(5), qui avait été obtenue par réduction de la 1-(p-oxyphênyl)-pentène-(1)-one-(S) par de l'amalgame de sodium jusqu'à décoloration de la solution alcaline et par distillation dans un haut vide, sont hydrogénés catalytiquement comme dans l'exemple 7 dans le méthanol, avec 5,8 g de n-butylamine.
Lorsque l'hydrogénation, après absorption d'une molécule-gramme d'hydrogène, s'est arrêtée, on achève de travailler comme dans les exemples s et 7 et l'on obtient le
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chlorhydrate de 1-(p-ox-yphény-2-n-butylamino-pentane,ayant un point de fusion de 118-120 après recristallisation dans l'alcool absolu.
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g: 1-(n-oxqphénYl)-3-n=bittylùmino-Dentane 3,5 g de chlorhydrate de 1-(in-méthoxyphényl)-S-n-buty- lamino-pentane fondant à 70-72 sont chauffés à l'ébullition au reflux pendant 4 heures avec 20 cm3 d'acide bromhydrique à 48%.
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On évapore à siccité dans le vide, on reprend le résidu par de
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z é9) l'acétone aqueuse, on additionne dtammon1aqua1trait à l'éther la base mise en liberté et, après séchage avec du sulfate de sodium, on précipite par de l'acide chlorhydriqre éthéré le
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chlorydrate de 1-(m-oxyphényl)-3-n-bstylaminopentar¯e, qui, ap- rès recristallisation dans l'alcool absolu avec addition d'éther , fond à 105-1070 (suintement à partir de 103 ).
Pour la préparation de la matière première, on prépare la
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1-(m-méthozyphényl)-pentène (lj-one-(3) qui bout à 17Z-1760 sous 14 mm, en partant de m-methoxy-benzaldéhyde et de méthyl- éthylcétone d'une manière analogue aux prescriptions pour la pa- racomposé (et* Iwamoto, Bull. chem. Soc. Japan, 8, 51 (Zentralbl 1927 1 2730), et on la transforme de la manière usuelle par hy- drogénation catalytique avec de l'oxyde de platine en présence
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de n-butylamine en 1-m-2éthozyphényl)-â-n-butylamino-pentane bouillant à l'70 sous 16 mm.
10. 1-(p-oxyphényï)-S-méthylamino-pentane
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5,8 g de l-(p-méthoxyphényl)-3-méthylamino-pentana soi chauffés à l'ébullition sous l'azote pendant 3 heures avec 50 cm3 d'acide bromhydrique à 48%. On évappre à siccité dans le vide, on reprend le résidu par de l'acétone aqueuse, on extrait à l'éther pour éliminer les impuretés, d'abord en milieu acide, puis on rend le milieu ammoniacal et l'on distille la base ob- tenue par l'extraction à l'éther, dans un vide élevé, dans le- quel elle passe à une température de 150-170* du bain sous
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0,02 mm. Le chlorhydrate de 1-{p-oxyphényl)-3-méthylamin08pen- tane obtenu de la manière habituelle au moyen d'acide chlorhy- drique éthéré, fond à 162-164 après recristallisation dans l'alcool absolu.
La matière première est préparée par hydrogénation oataly-
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tique de la I-(p-méthoayphényl)pentène-(1)-one-(3idéerite par Iwamoto et hentionnéedans l'exemple 9.,avec un excès de méthyla- mine dans du méthanol: Le l-(p-méthoxyphényl)-3-méthylamino'-
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@ pentane obtenu de la manière habituelle bout sous 15 mm à 154-160 .
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Il* 1-oxyph'nYl}-3"isobutylamino-pentane 5.9 g de chlorhydrate de 1-(p-méthoxyphényl)-3- isobutylamino-pnane fondant à 101-103o sont saponifiés avec de l'acide bromhydrique et traités ultérieurement comme dans l'acide bromhydrique traités ultérieurement comme dans l'exemple 10. Le 1-(p-oxyphényl)-3-isobntylamino-pentane ainsi obtenu bout à une température de 140 à 1600 du bain sous 0,01 mm. Le chlorhydrate se sépare à l'état cristallin dans l'al- cool absolu et fond à 132-133 (suintement à partir de 130 ).
La matière première; qui bout sous 18 mm.à 175-180 est obtenue d'une manière analogue au mode de préparation décrit dans l'exemple 10.
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12. lylp¯-Oxynhén9l )-3niamYlamihOentane 4.8 g de chlorhydrate de l-(p-méthoxyphényl!"'3-n-amy-' lamino-pentane sont saponifiés et traités ultérieurement comme dans l'exemple 10. Le 1-(p-oxyphênyi)-3-n- amylamino-pentane bout à une température du bain de 160-180 sous 0,01 mm: Le chlorhydrate fond à 110-112 (suintement à partir de 108 ) ap- rès recristallisation dans l'alcool absolu.
La matière première, qui bout à 187-197 sous 12 mm, est obtenue d'une manière analogue au mode dé préparation décrit dans l'exemple 10:
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15. 1-(m oxyphényl)-3-n-butylamino-pentane 3,0 g de 1-(m-aminophényl)-6-n-butylamino-pentane sont diazotés dans un excès diacide sulfurique dilué avec la quantité calculée de nitrite de sodium, et la solution de sel de diazonium est ensuite chauffée au bain-marie ju@qu'à la cas- sation du dégagement d'azote.
On alcalinise ensuite avec de l'ammoniaque, on extrait à l'éther jusqu'à épuisement complet, on distille le résidu éthéré. pour éliminer les impuretés fon- cées, dans un vide élevé, dans lequel la base passe à une tem- pérature de 170-1750 du bain sous 0,01 mm, on dissout le dis-
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tillat dans l'éther et l'on précipite par de l'acide chlorhy-
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drique éthéré le chlorhydrate de 1-(m-oxyphényl)-3-n-butylamino- pentane, qui, après recristallisation dans l'alcool absolu, fond à 105-107 (suintement à partir de 103 ). Il est identi- que au chlorhydrate préparé selon l'exemple 9.
La matière première est obtenue par hydrogénation catalytique
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d'un mélange de 1-(m-aminophényl)-Pentèna(1)-one-(3), qui peut être obtenue d'une manière analogue à celle dont on peut obte- nir l'homologue immédiatement inférieur (comparez Murai, The science reports of the Tohoku imp. univ. 14 149 (Zentralbl. 1925 II 1746) à partir de m-nitrobenzaldéhyde et de méthyléthylcétone,
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avec de la n-bttylaminelans du méthanol. 14. ^(p-oxyphénYl)-3-n-butlamino-uentane 3,0 g de 1-(p-oxyphényl)-3-(n-bvtyl-acétyl-amino}-pen- tane bouillant à 2200 sous 0,01 mm sont chauffés pendant 8 heures à 145-150 dans un tube scellé, avec 30 cm3 d'acide chlorhydri- que concentré.
On évapore dans le vide la majeure partie de l'acide chlorhydrique, on reprend par de l'eau et de l'éther, on extrait plusieurs fois à l'éther en milieu acide, on libère ensuite la base de la solution d'acide chlorhydrique avec de l'ammoniaque, on extrait la base à l'éther et on la distille dans un vide élevé, dans lequel elle passe à 180-185 sous 0,01 mm. Le chlorhydrate préparé de manière usuelle fond à 118-120 après recristallisation dans l'alcool absolu. Il est identique au composé préparé selon les exemples 5,7 et 8.
La matière première est préparée par acétylation du 1-(p- méthoxyphényl) -3-n-butylamine-pentène - qui est obtenu d'une ma- nière analogue à celle dont sont obtenus les composés 3-méthyla- mino-, isobutylamino-, et n-amylamino- mentionnés dans les exemp- les 10-12 - avec de l'anhydride aoétique et par ébullition du
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r,G'mw csmw egcompos6 ac6tyli/8-ve-0 (le 1-laci(le bromhydrique à 48%, grèse à quoi le groupe méthoxyle est seul saponifié.
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15. kJ p-OXYl>hé1!Z!J -3-n"'butYlamino-pentane 5,0 g dé l*(p'-aoétoxyph6nyl)-'3-ti-*butylamiiio-pontane (}fI
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sont bouillis au reflux pendant 2 heures avec 50 om5 d'acide 'chlorhydrique 2 normal. Après l'achèvement du traitement u- suel, on obtient le chlorhydrate de 1-(p-oxyphényl)-3-n- bu- tylamino-pentane, qui, après recristallisation dans l'alcool absolu, fond à 118-120 :
La matière première est obtenue par acétylation de la 1-(p-myphényl)-pentène-(1)-one-(3) (comparez Me Gookin et Sinclair Journ. chem. Soc. 1928, 1170 (Zentralbl. 1928 II 347)) avec de l'anhydride acétique et hydrogénation cataly- tique du composé acétylé en présence de n-butylamino dans l'a- cide acétique cristallisable, à froid.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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"Process for the preparation of analgesic derivatives of 1-oxyphenyl-
3-aminopentane "
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It is known that 1813 (poxypheny. - isopropyl-amine and its derivatives have pronounced circulatory effects.
The next higher homologous amine, 1-oxyphenyl-3-aminobutane was prepared by Mannich by reduction from
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p-oxybenzylaaetong passing through ltoxjma (Archiv fttr Pharma- zie, Vole 265, (182'Tj page 23) i In the case of this compound, the circulatory effects are etrograded. much too weak to allow practical use.
Against all expectations, it has now been observed that the
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riveted to 1-0-, -p- or -m-oxyphenyl, -3-aminopentane of the general formula HO - CeB4 - CH2 ... CH2 ... OE - 1 eH2 ... CH3, in X - N - H,
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which X signifies hydrogen, alkyl, alkylene, cycloalkyl,
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cycloalkylene, aralkyl or aralkylene, have remarkable analgesic properties. Among the alkyl derivatives, for example among the methyl, ethyl, propyl, butyl, isobytyl, amyl and isoamyl derivatives of 1-oxphenyl-3-aminopentane, the methyl derivative has intense analgesic effects; the butyl derivative and the amyl derivative, extraordinarily pronounced analgesic effects.
Compounds comprising an alkyl with more than 8 carbon atoms are of less importance in practice. Alkylenic derivatives, for example allyl derivatives, cycloalkyl derivatives, for example cyclopentyl or cyclohexyl derivatives; cycloalcolene derivatives, for example oyolopentenyl or cyclohexenyl derivatives; aralkyl derivatives, for example benzyl or phenylethyl derivatives; aralkylenic derivatives, for example cinnamyl derivatives, also exhibit good analgesic effects.
The preparation of the analgesics defined above can be carried out, according to the invention, by various routes. The 1-oxyphenyl-3-aminopentane can be treated in a manner known per se with agents suitable for introducing the desired hydrocarbon radical, for example with halides of the corresponding hydrocarbons or with aldehydes or ketones. corresponding ones, and in this case the Sohiff bases which form must be hydrogenated, or according to Leuckart-Wallach.
Conversely, it is possible to start from a 1-oxyphenyl-3-halogen pentane and react this with a primary amine.
In the preparation of the compounds defined above, it is also possible to start from a 1-oxyphenyl-pentenone- (3), and to react the latter with ammonia or a primary amine and reduce the product obtained. When ammonia is used, the 1-oxy-phenyl-3-aminopentane thus obtained can be further treated with agents capable of introducing the desired hydrocarbon radical.
The easiest way to prepare defined compounds
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above consists of starting from a 1-oxyphenyl-pentene (1) -one (3) by reaction with ammonia or primary amines. In this case, products are formed in which the carbon double bond and the carbon-nitrogen double bond can be hydrogenated.
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formed in one operation, for example cttalytically by hydrogen in the presence of platinum. If ammonia-! <is used for the formation of these products, the loxyphenyl-3amino- pentane formed can, once again , be treated with agents which are suitable for the introduction of the desired hydrocarbon radical.
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Another method of preparing the 1-oxyphenyl-3-aminopentanes themselves consists in the reduction of corresponding nitro derivatives of 1-ogyphnyl-pentanone (C 3), for example oxym or phenylhydrazon and reduction which can be reduced. operated for example aatalytiquament or by metals.
The compounds defined above can also be prepared from corresponding compounds of the general formula which, instead of the oxy group, carry an amino group, by diazotization with nitrous acid and boiling of the diazonium compound.
Finally, the analgesics defined above can be prepared from the corresponding alkoxy compounds, by dissociation of the alooxylated oxygroup, for example by treatment with halogen hydra- cides, in particular with hydrobromic acid.
They are also obtained by saponification of compounds acylated on oxygen and on nitrogen or on one of the two:
Examples.
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i, -agyhengl) '- 3-am3.no pentane' In a solution of 5iOg of 1- (p-oxyphenyl) -Pentanone- (3) -oxime, which was obtained by reduction of l- (p- oxyphenyl) -pentene- (1) -one- (3) described by Mc Gookin and Sinclair, Journ.
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ahem. ; oc. 1928, 1170 (Zentralbl. 1928 II 347) by the calculated quantity of sodium amalgam or by catalytic hydrogenation to arrive at the saturated ketone and by oximation in accordance with
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to the analogous preparation of p-oxybenzyl-acetoneoxime by
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hannioh and Herz, Arch.
Pharm. 265, 15 (1927), in 25 em3 dtsol- of crystallizable acetic acid is introduced at 50-60 in the space of one hour an amount 2 1/2 to 3 times as large as the amount of sodium amalgam required theoretically. During the introduction, enough water and crystallizable acetic acid are added so that no sodium acetate precipitates and the solution always remains clean. It is separated from the mercury by decantation and saturated with potassium carbonate; the amine thus separates in the form of an oil which sets quickly.
Separated with suction, dried, dissolved in absolute alcohol and precipitated with hydrochloride.
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ethereal the hydrochloride of 1- (p; oxyphenyl) -3-amino-pentane, which, after recrystallization from absolute alcohol, melts at 2480 (uncorrected; brown color from 2350; oozing from 245) in decomposing.
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2.1 (p-rphenytl) 3-amino.pentane 15.3 g. of 1- (p-methoxyphenyl) -3-amino-pentane hydrochloride, melting at 150-151, are heated for 2 1/2 hours at boiling under reflux with 85 cm3 of 48% hydrobromic acid.
On cooling, 1- (p-oxyphenyl) -3-amino-pentane hydrobromide having a crude melting point of 250 separates out at
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dl'état cristali9 of the dark-colored solution; by dissolving in water, alkalinizing with ammonia, extracting with ether and precipitating the dried ethereal solution with ethereal hydrochloric acid, the hydrobromide is converted into the hydrochloride, which, after recrystallization from alcohol absolute, melts at 248 while decomposing. It is identical to the hydrochloride obtained according to Example 1. The free base obtained in the usual manner melts at 100-1020.
The raw material is obtained from 1- (p-methoxy-
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pheny1) -pentene- (1) -ona- (3} described by IWamotO) Bull. Chem. Soo.
Japan 2, 51 (Zentralbl: 1927 1 2730), by reduction by de-
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sodium malgame or catalytically to get to the ketone
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eg saturation, oximation, and reduction of oxime by sodium amalgam according to known methods.
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3a 1- (p-oxyphenyl} -S-allylamino-pentane
To the very hot solution of 5.0 g of 1- (p-oxyphenyl) - 3-amino-pentane, melting point 100-102, in benzene, 2.0 g of allyl bromide is added and the mixture is made boil everything for 2 1/2 hours at reflux.
The bromide of the initial amine, which separated in the crystalline state, is then removed with suction, the mother liquors are evaporated to dryness and the 1- (p-oxyphenyl) is distilled. -3-allylamino-pentane. which remains in almost quantitative yield, in a high vacuum,. in which it passes for a bath temperature of 190-200 under 0.1 mm. By precipitation of the solution in ether with ethereal hydrochloric acid, the crystalline hydrochloride is obtained.
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4. 1- (p-oxyphenyl) -3-eyolopenty # amino-pentane 5.0 g of 1- (p-oxyphenyl) -S-amino-pentane are stirred, together with 2.6 g of cyclopentanone, in methanol with 0.3 g of platinum oxide under hydrogen. When within about 2 hours the amount of hydrogen calculated per 1 gram molecule is absorbed, the catalyst is filtered off to separate.
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r the methanol is evaporated off; the residue is returned with ether and precipitated with hydrochloric acid, ethereal the hydrochloride.
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drate of I- (p-oxyphenylj-3-cyclopentylattina-pentane, which, after rearistallization in absolute alcohol with the addition of ether, melts at 188-189.
5 to 1 .- ('oox: mhenyl-yn-butrltmino-pentane Starting from 5.0 g of 1- (p-oxyghenyl) -3yoxy-pentane, which, in analogy with the immediately lower homolog, the 1 - (p oxyphenyl) -5-oxy-butane (Mannioh et Léelz, Aroh. Pharm. 265 4 32 (1927), can be obtained from 1- (po $ yphenyl? pentene4 (lj -one- (3), is prepared by heating for 3 hours with hydrobromic acid in acetic acid crystallizable at 1000 le
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el- (p-oxyphenyl) -3-bromopentt% nEii qu.1, after J.'aC1de - <l- (p-oxyphenyl) -3''broEiope: it &! te, which, after aoideoTis # Tallisable was removed by vacuum distillation, is purified by taking up with ether, extracting the ether by stirring with a bicarbonate solution, drying and evaporating the ether.
This crude bromide is heated for 5 hours at 120-130 * in a tube sealed with a large excess of n-butylamine; the excess of butylamine is removed by evaporation; the residue is taken up in dilute hydrochloric acid, and is extracted with ether to remove the neutral bodies; the acidic solution is al-
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C calinisëo with lf amm.oniaze.;, And the base formed is taken up in ether. The ethereal residue is, after distillation in a high vacuum, in which it passes to a temperature of 180-
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185 of the bath at 0.01 mm, converted into the corresponding hydrochloride, which, after recrystallization from absolute alcohol, melts at 118-120.
The free base obtained in the usual way melts at 71-72
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, pt (after recrystallization from ether. The hydrobromide melts at
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128-129; acetate, at 113-114 * 1, phenylacetate and at 134-135.
6. 1- (o-oxyphenyl) -â-n-bcttylamino - pentane 10.0 g of 1- (o-oxyphenyl) -pentene- (1) -one- (3), which had been prepared according to the instructions of v. Ativers, Ber. under hydrogen
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42, 4423 (1909), are stirred with 4.6 g of n-butyl and 0.3 g of platinum oxide in 25 cm3 of methanol distilled over calcium oxide, the solution being usefully heated to 50 .
After absorption of 1.9 gram-molecules of hydrogen, the hydrogenation stops. The now colorless solution is separated from the catalyst by filtration; it is evaporated to dryness in a vacuum; the residue is taken up in dilute hydrochloric acid; it is exhausted with ether to eliminate neutral bodies; it is alkalinized with ammonia; and one extracts by stirring with
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1- (o-oxyphenyl) -5-n-bntylemino-9entane ether formed.
The base is distilled in a high vacuum, in which it passes a bath temperature of 120-140 'under 0.01 mm, and, by dissolution
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in ether and precipitation with ethereal hydrochloric acid, it is put in the form of the hydrochloride, which, after recrystallization from absolute alcohol with the addition of ether, melts at 123-124.
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? d1 1- (p-dxyphenyl) S * -nbutylamino-pentane. 8.8 g of 1- (p-ôxyphènyljpantène- (1) -one- (û, which had: been prepared according to Mc Gookin and Sinclair, Journ. Chem. Soc. 1928, Il? 0 (Zentralbl. 1928 II 347)) , are dissolved with 5.7 g of n-butylamine while being heated in absolute methanol, and the orange-red solution is stirred, usefully at a slightly elevated temperature (50), with 0.3 g of platinum oxide under hydrogen, until hydrogenation stops, after absorption of en-
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about 2 moléoules-grams of hydrogen. Work is completed as in Example 6 and the hydrochloride of 1- (P-Oxyphenyl) -3-n-butylmiiio-pentane is easily obtained, which, after recrystallization from absolute alcohol, melts at 118. -120.
It is identi-
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t <than the hydrochloride obtained according to 1'àù to 5.
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81 1- (p-oxyphenyl) -3 "n-butylamino-pentane 9to g of 1- (P-Oxypenyl) -pentanone- (5), which had been obtained by reduction of 1- (p-oxyphenyl) -pentene - (1) -one- (S) with sodium amalgam until the alkaline solution is discolored and by distillation in a high vacuum, are catalytically hydrogenated as in Example 7 in methanol, with 5.8 g of n-butylamine.
When the hydrogenation, after absorption of a gram-molecule of hydrogen, has stopped, the work is completed as in examples s and 7 and one obtains the
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1- (p-ox-ypheny-2-n-butylamino-pentane hydrochloride, having a melting point of 118-120 after recrystallization from absolute alcohol.
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g: 1- (n-oxqphenYl) -3-n = bittylùmino-Dentane 3.5 g of 1- (in-methoxyphenyl) -Sn-buty-lamino-pentane hydrochloride melting at 70-72 are heated to the boiling point at reflux for 4 hours with 20 cm3 of 48% hydrobromic acid.
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Evaporated to dryness in a vacuum, the residue is taken up in
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z é9) the aqueous acetone, one adds dtammon1aqua1trait with ether the liberated base and, after drying with sodium sulphate, precipitated by ethereal hydrochloric acid the
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1- (m-oxyphenyl) -3-n-bstylaminopentar¯e hydrochloride, which, after recrystallization from absolute alcohol with the addition of ether, melts at 105-1070 (oozing from 103).
For the preparation of the raw material, the
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1- (m-methozyphenyl) -pentene (lj-one- (3) which boils at 17Z-1760 under 14 mm, starting from m-methoxy-benzaldehyde and methyl-ethyl ketone in a manner analogous to the prescriptions for pa - racomposed (and * Iwamoto, Bull. chem. Soc. Japan, 8, 51 (Zentralbl 1927 1 2730), and it is transformed in the usual way by catalytic hydrogenation with platinum oxide in the presence
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of n-butylamine in 1-m-2éthozyphenyl) -â-n-butylamino-pentane boiling at 70 under 16 mm.
10. 1- (p-oxyphenyl) -S-methylamino-pentane
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5.8 g of 1- (p-methoxyphenyl) -3-methylamino-pentana is heated to boiling under nitrogen for 3 hours with 50 cm3 of 48% hydrobromic acid. It is evaporated to dryness in a vacuum, the residue is taken up in aqueous acetone, extraction is carried out with ether to remove the impurities, first in an acidic medium, then the medium is made ammoniacal and the base is distilled. obtained by extraction with ether, in a high vacuum, in which it passes at a temperature of 150-170 ° of the bath under
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0.02 mm. 1- (p-Oxyphenyl) -3-methylaminO8 pentane hydrochloride obtained in the usual manner using ethereal hydrochloric acid, melts at 162-164 after recrystallization from absolute alcohol.
The raw material is prepared by hydrogenation oataly-
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tick of I- (p-methoayphenyl) pentene- (1) -one- (3iderite by Iwamoto and mentioned in example 9., with an excess of methylamine in methanol: l- (p-methoxyphenyl) - 3-methylamino'-
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@ pentane obtained in the usual manner boils under 15 mm at 154-160.
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Il * 1-oxyph'nYl} -3 "isobutylamino-pentane 5.9 g of 1- (p-methoxyphenyl) -3-isobutylamino-pnane hydrochloride melting at 101-103o are saponified with hydrobromic acid and subsequently treated as in hydrobromic acid treated subsequently as in Example 10. The 1- (p-oxyphenyl) -3-isobntylamino-pentane thus obtained boils at a temperature of 140 to 1600 in the bath under 0.01 mm. The hydrochloride separates out at crystalline state in absolute alcohol and melts at 132-133 (oozing from 130).
Raw materials; which boils under 18 mm. to 175-180 is obtained in a manner analogous to the method of preparation described in Example 10.
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12. lylp¯-Oxynhén9l) -3niamYlamihOentane 4.8 g of 1- (p-methoxyphenyl! "'3-n-amy-' lamino-pentane hydrochloride are saponified and subsequently treated as in example 10. The 1- (p -oxyphênyi) -3-n- amylamino-pentane boils at a bath temperature of 160-180 under 0.01 mm: The hydrochloride melts at 110-112 (oozing from 108) after recrystallization from absolute alcohol .
The raw material, which boils at 187-197 under 12 mm, is obtained in a manner analogous to the preparation method described in Example 10:
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15. 1- (m-oxyphenyl) -3-n-butylamino-pentane 3.0 g of 1- (m-aminophenyl) -6-n-butylamino-pentane are diazotized in an excess of sulfuric acid diluted with the calculated amount of nitrite sodium, and the diazonium salt solution is then heated in a water bath to stop the evolution of nitrogen.
It is then made alkaline with ammonia, extracted with ether until complete exhaustion, the ethereal residue is distilled off. to remove dark impurities, in a high vacuum, in which the base passes a bath temperature of 170-1750 under 0.01 mm, the dis-
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tillat in ether and precipitated with hydrochloric acid
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1- (m-oxyphenyl) -3-n-butylaminopentane hydrochloride ethereal, which, after recrystallization from absolute alcohol, melts at 105-107 (oozing from 103). It is identical to the hydrochloride salt prepared according to Example 9.
The raw material is obtained by catalytic hydrogenation
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of a mixture of 1- (m-aminophenyl) -Pentena (1) -one- (3), which can be obtained in a manner analogous to that obtained by the next lower homolog (compare Murai, The science reports of the Tohoku imp. Univ. 14 149 (Zentralbl. 1925 II 1746) from m-nitrobenzaldehyde and methyl ethyl ketone,
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with n-bttylaminelans methanol. 14. ^ (p-oxyphenYl) -3-n-butlamino-uentane 3.0 g of 1- (p-oxyphenyl) -3- (n-bvtyl-acetyl-amino} -pentane boiling at 2200 under 0, 01 mm are heated for 8 hours at 145-150 in a sealed tube, with 30 cm3 of concentrated hydrochloric acid.
Most of the hydrochloric acid is evaporated off in a vacuum, the residue is taken up in water and ether, the extraction is carried out several times with ether in an acid medium, the base is then released from the acid solution. hydrochloric acid with ammonia, the base is extracted with ether and distilled in a high vacuum, in which it goes to 180-185 under 0.01 mm. The hydrochloride prepared in the usual manner melts at 118-120 after recrystallization from absolute alcohol. It is identical to the compound prepared according to Examples 5, 7 and 8.
The raw material is prepared by acetylation of 1- (p-methoxyphenyl) -3-n-butylamine-pentene - which is obtained in a manner analogous to that in which the compounds 3-methylamino, isobutylamino- are obtained. , and n-amylamino- mentioned in Examples 10-12 - with aoetic anhydride and by boiling
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r, G'mw csmw egcompos6 ac6tyli / 8-ve-0 (1-laci (48% hydrobromic, in which the methoxyl group is only saponified.
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15. kJ p-OXYl> he1! Z! J -3-n "'butYlamino-pentane 5.0 g of l * (p'-aoetoxyph6nyl) -' 3-ti- * butylamiiio-pontane (} fI
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are boiled under reflux for 2 hours with 50 µm of normal hydrochloric acid 2. After the end of the usual treatment, the hydrochloride of 1- (p-oxyphenyl) -3-n-butylamino-pentane is obtained, which, after recrystallization from absolute alcohol, melts at 118-120:
The raw material is obtained by acetylation of 1- (p-myphenyl) -pentene- (1) -one- (3) (compare Me Gookin and Sinclair Journ. Chem. Soc. 1928, 1170 (Zentralbl. 1928 II 347) ) with acetic anhydride and catalytic hydrogenation of the acetyl compound in the presence of n-butylamino in crystallizable acetic acid, in the cold.
CLAIMS.
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