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" Procédé de fabrication de composés sufaniliques amidés "
Il est connu , d'effectuer une réaction entre la sulfanilamide et le bisulfite de sodium aoétaldéhydique , dans laquelle ,le sel de sodium est formé à partir de l'aminobenzolsulfonamide -p-[alpha] éthane-sulfonique. Ce composé présente plusieurs avantages par rapport à la sulfanilanide libre et beaucoup d'autres préparations sulfaniliques amidées connues . Il est facilement soluble dans l'eau en formant une solution presque neutre . Il est très peu toxique et ne tend que faiblement à former des dérivés acétyliques difficilement solubles qui peuvent se précipiter dans les voies urinaires et les obstruer .
On a maintenant trouvé que l'on peut préparer des composés qui , outre les avantages présentés ci-dessus exercent une action bien plus forte sur les streptocoques et , en particulier sur les pneumocoques ,que le sel de sodium de l'aminobensolsulfonamide -p- - éthane - sulfonique et ce , en faisant réagir les composés bisulfitiques des aldéhydes inférieurs , mais contenant
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cependant au moins 2 atomes de carbone dans la molécule , avec des composés de la. formule générale :
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dans laquelle R indique de 1'hydrogène ou un autre groupe, qui peut-être con-
I dense avec le composé bisulfitique de l'aldéhyde et R un radical hétéro-cycli-
2 que , soit l'aryle ou un groupe saturé ou non saturé des alcoyle aralcoyle ou acétyle , dans lesquels les groupes amino et amido peuvent éventuellement contenir d'autres substituants .
On obtient ainsi des composés de la formule:
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dans laquelle X designe un reste aliphatiquo ou encore et ce , lorsque l'aldé- hyde aliphatique est le glyoxal le groupe :
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tandis que Me est un métal .
Les aldéhydes aliphatiques , dont les composés bisulfitiques sont principalement utilisés selon l'invention , sont des aldéhydes ayant 2 - 4 atomes de carbone dans la molécule , par exemple l'acétaldéhyde, l'aldéhyde propionique , l'aldéhyde butyrique , l'aldéhyde crotonique et le glyoxal . Des composéz préparés avec la formaldéhyde se sont ,au contraire , montrés sans valeur thérapeutique .
Dans les formules ci-dessus , R est , de préférence , un reste
2 hétérocyclique , ou un groupe acylique saturé ou non saturé , par exemple un roste pyridique , quinoléique , isoquinoléique , thiazolique ou thiodiazolique , lesquels restes peuvent contenir un ou plusieurs substituants ou de l'acétyle .
Comme bisulfite , on emploie de préférence , le bisulfite le sodium , ,nais on peut employer également des bisulfites d'autres métaux , qui n'exercent aucune action nuisible sur 1'organisme .
La réaction entre la composé bisulfitique et le composé sulfanilam@ -dé , peut-être effectuée de n'importe quelle façon appropriée ,,la réaction pouv@nt être activée par chauffage du mélange de réaction, par exemple à en- viron 100 . Eventuellement, on pout effectuer la réaction dans un dissolvant.
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Au lieu de préparer d'abord le composé bisulfitique de l'aldéhyde et de le mettre ensuite en présence avec le composé de sulfanilamide on peut également réunir du bisulfite et l'aldéhyde en question avec*le composé sulfanilamidé, sans les amener à réagir préalablement ,
Selon une des formes d'exécution de l'invention ,;la réaction peut-être effectuée en deux phases , dans lesquelles on prépare d'abord un produit de la réac- tion entre le composé de l'aldéhyde bisulfité et un composé de la formule :
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dans laquelle Y signifie un groupe , par exemple un groupe amino - ou un atone d'halogène , qui de façon connue en elle-même, peuvent-être transférés au groupe NHR , après quoi on remplacedans le composé ainsi obtenu , le groupe Y, par le
2 groupe NHR
2
Le procédé sera illustré ci-après dans quelques 'exemples d'exécution .
Exemple I
Une solution de 148 g. de bisulfite de sodium acétaldéhydique dans 150 cm3 d'eau , est additionnée de 255 g. de sulfathiazol . Le mélange ost porté à 100 au bain-marie , tout en agitant fortement Lorsque la dissolution complète s'est pro- duite , le mélange est refroidi . On sépare ainsi le sel de sodium de l'acide p-[alpha] éthanesulfonique , sous forme de petits cristaux , qui sont alors passés à l'esso- euse centrifuge , lavés à l'alcool et sèches .
Exemple2
Une solution de 104 g . de bisulfite de sodium dans 200 cm3 d'eau est additionnée , tout 'en agitant fortement, de 60 g, d'aldéhyde propionique et ensuite de 270 g. de p - aminobenzolsulfonaniide - 5 - méthyle - I, 3 , 4 - thiodiazol (2) .
On chauffe ensuite au bain de vapeur , jusqu'à ce que le tout soit dissout et le liquide épais est alors séché on couches minces . Le composé de sodium de,l'amino- benzolsulfonamido - 5 - méthyle - I, 3, 4 - thiodiazol ( 2 ) et de l'acide p - [alpha] propanesulfonique , obtenu , forme une masse vitreuse amorphe, qui après pulvéri- sation , donne une poudre blanche ,
Exemple 3
Une solution de 104 g. de bisulfite de sodium dans 250 g. d'eau
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est additionnée de 214 g. de @I - acétylesulfanilamide et de 50 g. d'acétal-
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dén;yde . Le nélunge est chauffé au bain-marié à 100 , jusqu'à ce qu'il se soit une produit %uc'% solution claire .
Dans la solution claire refrodie , on précipite le s el de sodium de l'aiuinobenzolsulfonacéfaraide -p- éthanesulf oilique REVENDICATIONS S I. Procédé de fabrication des composés de sulfanilamide , c a r a c - t é r i s é en ce que l'on fait réagir des coi,iposés bisulfitiques des aldéhydes inférieurs , mais contenant cependant au moins 2 atomes de carbone dans la mo- lécule ,avec des dérivés sulfaniliques amidés de la formule ;
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dans laquelle R indique de l'hydrogène ou un autre groupe , qui peut-être
L
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condensé avec le composé bidulfitique de l'aldéhyde et R un radial hétéro-
2 cyclique , soit l'aryle ou un groupe saturé ou non saturé des alcoyle , aral- coyle ou acétyle sdans lesquels les groupes amino-et amido - peuvent éventuelle- ment contenir d'autres substituants .
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2. Procédé selon la revendication I , c a r a c t 6 r i s é en ce
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"Process for the manufacture of amidated sufanilic compounds"
It is known to carry out a reaction between the sulfanilamide and aoetaldehyde sodium bisulfite, in which the sodium salt is formed from the aminobenzolsulfonamide -p- [alpha] ethanesulfonic acid. This compound has several advantages over free sulfanilanide and many other known amidated sulfanilic preparations. It is easily soluble in water forming an almost neutral solution. It is of very low toxicity and only slightly tends to form hardly soluble acetyl derivatives which can precipitate in the urinary tract and obstruct them.
It has now been found that it is possible to prepare compounds which, in addition to the advantages presented above exert a much stronger action on streptococci and, in particular on pneumococci, than the sodium salt of aminobensolsulfonamide -p- - ethane - sulfonic by reacting bisulfite compounds of lower aldehydes, but containing
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however at least 2 carbon atoms in the molecule, with compounds of the. general formula:
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wherein R denotes hydrogen or another group, which may be con-
I dense with the bisulfitic compound of the aldehyde and R a hetero-cycli- radical
2 that either aryl or a saturated or unsaturated group of alkyl aralkyl or acetyl, in which the amino and amido groups may optionally contain other substituents.
We thus obtain compounds of the formula:
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in which X denotes an aliphatic residue or again and this, when the aliphatic aldehyde is glyoxal, the group:
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while Me is a metal.
Aliphatic aldehydes, of which bisulfite compounds are mainly used according to the invention, are aldehydes having 2 - 4 carbon atoms in the molecule, for example acetaldehyde, propionic aldehyde, butyric aldehyde, crotonic aldehyde and ethanedial. Compounds prepared with formaldehyde have, on the contrary, shown to be of no therapeutic value.
In the above formulas, R is preferably a residue
2 heterocyclic, or a saturated or unsaturated acyl group, for example a pyridic, quinoleic, isoquinoleic, thiazolic or thiodiazolic roste, which residues may contain one or more substituents or acetyl.
As bisulfite, sodium bisulfite is preferably employed, but bisulfites of other metals which do not exert any harmful action on the organism can also be employed.
The reaction between the bisulfite compound and the sulfanilam® -de compound, can be carried out in any suitable manner, the reaction can be activated by heating the reaction mixture, for example to about 100. Optionally, the reaction can be carried out in a solvent.
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Instead of first preparing the bisulfite compound of the aldehyde and then bringing it together with the sulfanilamide compound, it is also possible to combine bisulfite and the aldehyde in question with * the sulfanilamide compound, without causing them to react beforehand. ,
According to one of the embodiments of the invention, the reaction can be carried out in two phases, in which a product of the reaction between the compound of the bisulfitated aldehyde and a compound of the disulfite is first prepared. formula :
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in which Y signifies a group, for example an amino group - or a halogen atom, which in a manner known per se, can be transferred to the NHR group, after which the group Y is replaced in the compound thus obtained, speak
2 NHR group
2
The process will be illustrated hereinafter in some examples of execution.
Example I
A solution of 148 g. of acetaldehyde sodium bisulfite in 150 cm3 of water, is added 255 g. sulfathiazol. The mixture is brought to 100 in a water bath with vigorous stirring. When complete dissolution has taken place, the mixture is cooled. The sodium salt is thus separated from the p- [alpha] ethanesulfonic acid in the form of small crystals, which are then passed through a centrifugal dryer, washed with alcohol and dried.
Example2
A solution of 104 g. of sodium bisulfite in 200 cm3 of water is added, while stirring vigorously, 60 g of propionic aldehyde and then 270 g. p - aminobenzolsulfonaniide - 5 - methyl - I, 3, 4 - thiodiazol (2).
Then heated in a steam bath, until everything is dissolved and the thick liquid is then dried in thin layers. The sodium compound of, amino-benzolsulfonamido - 5 - methyl - I, 3, 4 - thiodiazol (2) and p - [alpha] propanesulfonic acid, obtained, forms an amorphous glassy mass, which after pulverization. sation, gives a white powder,
Example 3
A solution of 104 g. of sodium bisulfite in 250 g. water
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is added 214 g. of @I - acetylsulfanilamide and 50 g. acetal
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den; yde. The nelunge is heated in a water bath at 100, until there is a clear% uc '% solution.
In the clear refrodie solution, the sodium salt of the aiuinobenzolsulfonacéfaraide -p- ethanesulfoilic is precipitated. CLAIMS S I. Process for the manufacture of the sulfanilamide compounds, characterized in that the coi are reacted. , bisulfitic compounds of the lower aldehydes, but containing however at least 2 carbon atoms in the molecule, with amidated sulfanilic derivatives of the formula;
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in which R indicates hydrogen or another group, which may be
L
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condensed with the bidulfite compound of the aldehyde and R a hetero radial
2 cyclic, either aryl or a saturated or unsaturated alkyl, aralkyl or acetyl group in which the amino and amido groups may optionally contain other substituents.
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2. Method according to claim I, c a r a c t 6 r i s é en ce