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"procédé pour la préparation des acides keratyques polymétall'iqueg et de leurs sels alcalins et alcalino-terreux." -
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L'invention concerne la préparation des composés métalliques chémothérapeutiquement actifs des produits de la dégradation de la kératine renfermant des groupes sulfhydryles ou bieulfuriques. Comme métaux interviennent en l'occurrence l'étain et les métaux lourds du groupe 1 du système périodique, a'es6-à-dire le cuivre, l'argent et l'or, et ce avec diverses combinaisons de deux des métaux précités ou plus.,
La préparation des composés de métaux lourds des produits de la.dégradation de la kératine est déjà connue.
C'est ainsi .-que'dans les brevets allemands 578.828 et 588.710, on décrit les combinaisons kératiniques du plomb, du mercure, de l'ar- gent). de l'or, du cuivre, du-bismuth, de l'arsenic et de
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Hantimoino.' Mais dans tous les procédés de préparation des produits de la dégradation de la kératine combinés à des mé- . taux lourds qui sont connus jusqutà présent il s'agit toujours de combinaisons qui ne contiennent chaque fois que l'un des métaux mentionnés.
i
La Demanderesse a trouvé qu'on introduisant deux métaux 'lourds où plus, par exemple l'étain, le cuivre, l'argent et l'or et particulièrement ltétain et le cuivre ou l'étain et l'or, l'étain, le cuivre etl'or ou 1'.argent ou l'or, l'argent et le cuivre, dans la molécule du produit de la dégradation de la kératine, on obtient des composés qui présentent des avantages considérables sur les composés kératine-monométal
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connus au point de vue,,thé-rapeutique. Alors que.par exemple, un kératinate d'étain ou de cuivre seul ne guérit pas l'in-
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¯fection de récurrence de la souris, il se produit une guérison sans difficulté avec un kératinate d'étain et de cuivre.
Un
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.kératinate d'or'd'une teneur en or de 4 s$ a dans l'infection de récurrence de la souris un indice chémothérapeutique de 1Ï%0, alors qu'un kératinate d'or-étain à une teneur en or de S., -et une teneur en étain de 5,8% a un indice de 1:50. Un kayatinafo d'or-,6tain-ouire à 3% d'or, 3,1% d'étain et z de cuivre a une action tout à .fait spécifique sur la syphilis du lapin,de sorte que,dans ce cas, par la combinaison de l'or avec l'étain et le cuivre lors de .l'introduction dans le produit,de dégradation kératinique, on réalise une économie d'or considérable/sans pour cela réduire l'effet.
'On obtient les produits 'de la dégradation de la kératine
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de façon ponnue en soi. c'est'ainsi, par exemple, que les pro- duits de dégradation albumosiques obtenus par hydrolyse par la vole acide des kératines avec réduction simultanée ou con-
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séou-tive, les--produits dénommés acides kératiniqnes, se sont montrés particulièrement appropriés.
'L'introduction de l'étain, du cuivre, de l'argent et de
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l'or dans le produit -de la dégradation de la k4,ratine se fait, de façon connue, en faisant agir des combinaisons appropriées de ces métaux sur les produits de la dégradation de la kératine.
Suivant le présent procédé de préparation des kératinates
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polymétalliques, les métaux précités peuvent être introduits dans un ordre de succession différent dans la molécule du produit de la dégradation de la kératine.
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Comme, jusqutà présent, on n'a pas préparé de kératinates polymétalliques d'une façon générale, ni des kératinates du type décrit, on ne'pouvait savoir si l'introduction de plusieurs métaux dans la molécule du produit de la dégradation
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de la kératine se réaliserait d'une eaqon générale, sans qu'il ne se produise d'action réciproque perturbatrice des composés métalliques. C'est ainsi, par exemple, que la séparation de l'or métallique lors de l'action du chlorure d'étain sur le kératinate d'or pourrait rendre impossible la préparation des kératinates d'or-étain.
Les métaux lourds cités sont, dans les présents kératinates polymétalliques,combinés au soufre en qualité de complexe et non pas combinés aux groupes carboxyles présents du produit de la dégradation de la kératine, sous forme d'ions. Il en résulte que les produits obtenus se trouvant, dans la gamme faiblement acide, sous forme d'acides kératiniques polymétalliques insolubles dans l'eau, dans une gamme un peu plus fortement acide, par suite de la fixation de.l'acide aux groupes aminés présents du produit de la dégradation de la kératine, sous forme de sels acides solubles dans l'eau et dans la gamme alcaline,
par suite de la saturation des groupes carboxyles avec l'alcali ou l'alcalino-terreux sous forme de sels alcalins-
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ou alcalino-terreux solubles dans l'eau des acides kératiniques polymétalliques considérés. La fixation des quatre métaux lourds susdits se fait par substitution de l'atome d'hydrogène du groupe sulfhydryle du produit de la dégradation de la kéra-
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tine qui a été réduit. bar conséquent', pour préparer des acides kératijques polymétalliques, les produits de la.d4grada* tion de la kératine qui ont été réduits, les composés dénommés
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acides sulfhydryle kératiniques (ESER) conviennent'mieux que les produits de la dégradation de la kératine qui nient pas subi de réduction.
Mais,comme ces derniers,%1 doivent être considérés comme des combinaisons bis-ulfuriquee,4ëe transforment pur hydrolyse en présence des combinaisons métalliques qui interviennent principalement pour la réaotion en question, telles que par exemple l'auro- ou aurichlorure ou iodure,
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l'acide bromure d'or bromhydrique, le chlorure à'étain, le' cnlorure de cuivre, le hitrate d'argent, etc.suivant l'équation suivante :
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. 2 axe + H2:
= 3 RSH RSO E en acides sulfhydryle kératiniques (cf également Lavine il. giol.Chem.yol.117 (1937) p.309), on obtient également'dans le cas de la réaction de composés métalliques avec des produits de dégradation de la kératine non réduits préalablement, sui-
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vant l'équation ci-dessus, des composés'polymétalliques des- acides sulfhydryle kératiniques, quoique avec un rendement moindre que quand on part de produits de dégradation de la kératine préalablement réduits.
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.t#M!'T,ï'j 1.- on hydrolyse 300 grammes de poils par 1200 ccm d'acide chlorhydrique à 20% en chauffant au bain-marie à 95 pendant une heure. On ajoute alors 30 grammes de feuilles d'étain et l'on continue à chauffer pendant 1/2 heure au bain, à la température de 95. en agitant. Après refroidissement à 20.,on tamponne le produit acide de l'hydrolyse avec une quan-
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tité d'ammoniaque à 35 suffisante pout que le pli soit de 3,6,, On sépare alors,en aspirant, des fractions solides, et on lave encore celles-ci à l'eau.
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On soumet alors à agitation la'totalité du filtrat avec grammes de chlorure de cuivre pulvérisé très fin, pendant une demi*heure. Après une nouvelle filtration, on agite le liquide provenant de la réaction dans,un volume d'alcool quintuplé, on sépare par aspiration l'acide kératinique d'étain et de-cuivre qui s'est précipité, on lave à l'alcool et à l'éther et l'on sèche' sous vide.
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On obtient un produit solide qui renferme 14,1% d'étain et 3,1% de cuivre.
L'acide kératinique d'étain et de cuivre qui est insolu-
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ble dans l'eau peut être transformé par un hydroxyile alcalin ou alcalino-terreux ou par dès carbonates de même classe, y compris celui de magnésium, facilement en sels solubles dans l'eau.
EXEMPLE 2.- On hydrolyse 300 grammesde poils comme dans l'exemple 1 et l'on réduit comme dans cet exemple égalemont le'produit de l'hydrolyse, par l'étain à l'état d'acide sulfhy-
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dryle kâratinique. Apr-ès avoir tamponné l'acide chlorhydrique en excès du produit de l'hydrolyse, par l'ammoniaque, on sépare l'étain en faisant passer de l'hydrogène sulfuré, à l'état de sulfure d'étain et on sépare celui-ci du produit de l'hydrolyse par aspiration.
Ensuite,on expulse intégralement l'hydrogène sulfuré se trouvant encore dissous dans le filtrat en faisant passer de l'hydrogène ou de l'azote et l'on fait réagir la solution âinsi obtenue et encore faiblement acide de l'acide
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sulfhydryle'kératinique successivement avec un sel d'étain et un sel de cuivre, comme suit :
On agite la solution d'acide sulfhydryle kératinique avec
21 grammes de chlorure d'étain pendant une heure et ensuite avec
2,7 grammes de chlorure de cuivre pendant le même laps de temps.
, On amène' alors le pH du liquide en réaction, en ajoutant une solution de soude caustique diluée à 8,0 et on filtre le liqui- de. On soumet le filtrat à agitation,.dans un volume décuple d'alcool,et il se forme ainsi un précipité un peu résineux qui . devient toutefois grenu quand on le frictionne avec de l'alcool.
Après aspiration et lavage à l'alcool et à l'éther et séchage
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sous, vide, on obtient le sel sodique de l'acide kératini que d'étain-cuivre qui renferme 8% d'étain et 1,6 de cuivre.
, EXEMPLE 3.- On procède.comme dans l'exemple 2 et l'on fait ensuite, réagir la solution d'acide sulfhydryle kératini-
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que obtenue 'avec un aamppéé d'or et un sel d'étain, dans'l'ordre, comme suit ; A 'la/solution d'acide sulfhydryle kêratinique an ajoute goutte a'goutte 70 com d'une solution aqueuse à 10% de chlorure ,d 9:r dans l'acide chlorhydrique en agitant. ' On ajoute ensuite 18-grammes de chlorure d'étain, on agite pendant une heure, on amène'le'pE. du liquidé de la réaction à 8,0 par une addition 'de solution'de soude caustique diluée et,enfin,on filtre. on 'reprend le filtrat en agitant dans un volume d'alcool octuple et après-quelques heures on sépare par décantation le liquide
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du pr4aiijté<ré.sïneux.
On dissout ce dernier dans 400 com d'eau,' on'amene la solution avec une petite quantité de solu- . tion de soude caustique diluée à un'pH de 8,4 et l'on filtre. en,agitant le filtrat dans un volume décuple.d'alcool, on 'obtient un précipité qui, devient grenu quand on a décanté '..l'alcoo'l 'et après savoir été frictionné avec de l'alcool frais. on s4'P:t'e 'le produit solide par aspiration, on lave à l'alcool et à l'éther et-1 ''on sèche ensuite sous vide.' Le sel sodique , de'l'aoide kératinique d'or-étain ainsi obtenu a une teneur en or e' 8,3% et une tene, en étain de 5,8%..
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-EXEMPLE 4.- On procède comme dans l'exemple 2 et l'on fait' réagir la solution d'acide sulfhydryle kératinique obtenue à ' partir de 300 grammes de kpoils,dans l'ordre, avec 71 com d'une - solution aqueuse chlorhydrique de chlorure d'or à 10% avec 6 grammes de chlorure d'étain et 5 grammes de chlorure de cuive de la manière qui a été exposée précédemment et l'on traite ensuite le liquide de la réaction ainsi obtenu de la manière qui a été exposée dans l'exemple 3. Le sel sodique de l'acide kératinique d'or-étain-cuivre ainsi obtenu a une teneur en or de 3%, une teneur en étain de 3,1% et une teneur en cuivre de 3,6%.
EXEMPLE 5.- On dissout 100 grammes d'un produit de dégradation de la kératine obtenu par hydrolyse d'une kératine (poils, laine, corne et analogues) par de l'acide sulfurique, à 30% au bain-marie jusqu'à dissolution; dialyse du produit de l'hydrolyse, et concentration du dialysat à siocité, dans un litre d'eau et l'on ajoute goutte à goutte à cette solution 135 cc d'une solution aqueuse chlorhydrique de chlorure d'or à 105 et ensuite 100 cc d'une solution de nitrate d'argentà 5%, en agitant.
Le liquide de la réaction ainsi obtenu est additionné d'hydroxyde de calcium jusqu'à réaction faiblement alcaline et agité après filtration dans un volume octuple d'alcool, ce qui provoque la précipitation du sel de calcium de l'acide kératinique d'or-argent. On sépare le produit solide par aspiration, on lave par, l'alcool et l'éther etl'on sèche sous vide. Le produit contient alors environ 8% d'or et 4% d'argent.
EXLMFLE 6.- On procède comme dans l'exemple 2 et l'on- fait réagir la solution d'acide sulfhydryle kératinique obtenue à partir de 300 grammes de poils,--dans l'ordre, avec 180 co d'une solution aqueuse chlorhydrique de Chlorure d'or à 10% ensuite avec 2 grammes de chlorure de cuivre et finalement avec 85 cc d'une solution aqueuse de nitrate d'argent à 5% et l'on fait subir au liquide de la réaction ainsi obtenu le complément de traitement suivant l'exemple 3. Le sel sodique de l'acide kératinique d'or-cuivre-argent ainsi obtenu a une teneur en or de 7,8%, une teneur en cuivre de 1,5% et une teneur en argent de, 3,7(0.
Revendicat ions .
1. Procédé pourla préparation de composés à valeur thérapeutique, caractérisé par le fait que l'on introduit dans des produits de dégradation de la kératine obtenus suivant des procédés connus, deux métaux lourds'différents ou plus et notamment de l'étain, du cuivre, de l'argent et de l'or, dans des combinaisons différentes et que l'on transforme,le cas échéant,les acides kératiniques polymétalliques ainsi obtenus, de fbçon connue en soi, en sels alcalins et alcalino-terreux solubles dans l'eau.
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"Process for the preparation of polymetallic keratic acids and their alkali and alkaline earth salts." -
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The invention relates to the preparation of chemotherapeutically active metal compounds of keratin degradation products containing sulfhydryl or bieulfuric groups. As metals intervene in this case tin and heavy metals of group 1 of the periodic system, a'es6 that is to say copper, silver and gold, and this with various combinations of two of the aforementioned metals or more.,
The preparation of heavy metal compounds from the products of keratin degradation is already known.
This is how the German patents 578,828 and 588,710 describe the keratin combinations of lead, mercury, silver). gold, copper, bismuth, arsenic and
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Hantimoino. ' But in all processes for the preparation of keratin degradation products combined with m-. heavy rates which are known until now, these are always combinations which contain only one of the metals mentioned in each case.
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The Applicant has found that introducing two heavy metals where more, for example tin, copper, silver and gold and particularly tin and copper or tin and gold, tin, copper and gold or silver or gold, silver and copper, in the molecule of the degradation product of keratin compounds are obtained which have considerable advantages over keratin-monometal compounds
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known from the point of view, the-rapeutics. While, for example, tin or copper keratinate alone does not cure the in-
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Recurrent infection of the mouse, healing occurs without difficulty with tin copper keratinate.
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Gold keratinate with a gold content of 4 s $ in recurrent infection of mice has a chemotherapeutic index of 11% 0, whereas a gold-tin keratinate has a gold content of S., -and a tin content of 5.8% has an index of 1:50. A kayatinafo of gold-, 6tin-ouire with 3% gold, 3.1% tin and z copper has a very specific action on rabbit syphilis, so that, in this case, by combining gold with tin and copper during the introduction into the product of keratin degradation, a considerable saving in gold is achieved without reducing the effect.
'The products' of keratin degradation are obtained
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in a way known in itself. it is thus, for example, that the products of albumosic degradation obtained by hydrolysis by the acid vol of keratins with simultaneous reduction or con-
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seou-tive - products called keratin acids, have proven particularly suitable.
'The introduction of tin, copper, silver and
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the gold in the product of the degradation of k4, ratine is produced, in a known manner, by causing appropriate combinations of these metals to act on the products of the degradation of keratin.
According to the present process for the preparation of keratinates
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polymetallic, the aforementioned metals can be introduced in a different order of succession into the molecule of the product of the degradation of keratin.
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As, so far, we have not prepared polymetallic keratinates in general, nor keratinates of the type described, it was not known whether the introduction of several metals into the molecule of the degradation product
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keratin would be produced in a general manner, without any disturbing reciprocal action occurring between the metal compounds. Thus, for example, the separation of metallic gold during the action of tin chloride on the gold keratinate could make the preparation of gold-tin keratinates impossible.
The heavy metals mentioned are, in the present polymetallic keratinates, combined with sulfur as a complex and not combined with the carboxyl groups present from the product of the degradation of keratin, in the form of ions. As a result, the products obtained being, in the weakly acidic range, in the form of polymetallic keratinic acids insoluble in water, in a slightly more strongly acidic range, as a result of the attachment of the acid to the groups. amines present from the degradation product of keratin, in the form of acidic salts soluble in water and in the alkaline range,
as a result of the saturation of the carboxyl groups with the alkali or alkaline earth metal in the form of alkali salts-
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or alkaline earth metals soluble in water of the polymetallic keratin acids considered. The fixing of the four aforementioned heavy metals is effected by substitution of the hydrogen atom of the sulfhydryl group of the product of the degradation of kera-
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tine that has been reduced. Therefore, to prepare polymetallic keratin acids, the products of the degradation of keratin which have been reduced, the compounds referred to as
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keratin sulfhydryl acids (ESERs) are more suitable than those keratin degradation products which do not undergo reduction.
But, like the latter,% 1 must be considered as bis-ulfuriquee combinations, 4e transform pure hydrolysis in the presence of metal combinations which intervene mainly for the reaction in question, such as for example auro- or aurichloride or iodide,
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hydrobromic gold bromide acid, tin chloride, copper chloride, silver hitrate, etc. according to the following equation:
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. 2 axis + H2:
= 3 RSH RSO E in keratinic sulfhydryl acids (see also Lavine il. Giol.Chem.yol.117 (1937) p.309), one also obtains in the case of the reaction of metal compounds with degradation products of the keratin not previously reduced, followed
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According to the above equation, keratinic sulfhydryl acids polymetallic compounds, although with a lower yield than when starting from previously reduced keratin degradation products.
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.t # M! 'T, ï'j 1.- 300 grams of bristles are hydrolyzed with 1200 ccm of 20% hydrochloric acid by heating in a water bath at 95 for one hour. 30 grams of tin foil are then added and the heating is continued for 1/2 hour in a bath at a temperature of 95. with stirring. After cooling to 20, the acidic product of hydrolysis is buffered with an amount.
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Sufficient ammonia content so that the fold is 3.6%. Solid fractions are then vacuumed off, and these are further washed with water.
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The whole filtrate is then stirred with grams of very fine powdered copper chloride for half an hour. After further filtration, the liquid resulting from the reaction is stirred in a quintupled volume of alcohol, the precipitated tin-copper keratinic acid is removed by suction, washed with alcohol and with ether and dried under vacuum.
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A solid product is obtained which contains 14.1% tin and 3.1% copper.
The keratinic acid of tin and copper which is insoluble
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ble in water can be transformed by an alkali metal or alkaline earth hydroxyil or by carbonates of the same class, including that of magnesium, easily into soluble salts in water.
EXAMPLE 2 - 300 grams of bristles are hydrolyzed as in Example 1 and the product of the hydrolysis is reduced as in this example as well, with tin in the state of sulfhy- acid.
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karatin dryle. After having buffered the hydrochloric acid in excess of the product of the hydrolysis, with ammonia, the tin is separated by passing hydrogen sulphide, in the form of tin sulphide, and the tin is separated. this is the product of the hydrolysis by suction.
Then, the hydrogen sulphide which is still dissolved in the filtrate is completely expelled by passing hydrogen or nitrogen and the thus obtained solution is reacted and still weakly acidic.
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sulfhydryl keratin successively with a tin salt and a copper salt, as follows:
The solution of keratinic sulfhydryl acid is stirred with
21 grams of tin chloride for one hour and then with
2.7 grams of copper chloride over the same amount of time.
The pH of the reaction liquid is then brought up by adding a solution of caustic soda diluted to 8.0 and the liquid is filtered. The filtrate is subjected to stirring, in a tenfold volume of alcohol, and a somewhat resinous precipitate is thus formed which. however becomes grainy when rubbed with alcohol.
After vacuuming and washing with alcohol and ether and drying
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under vacuum, the sodium salt of keratin acid is obtained that of tin-copper which contains 8% tin and 1.6 copper.
EXAMPLE 3. The procedure is as in Example 2 and the solution of keratin sulfhydryl acid is then reacted.
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that obtained with a gold aamppéé and a tin salt, in the order, as follows; To the sulfhydryl keratinic acid solution is added dropwise 70% of a 10% aqueous solution of chloride, d 9: r in hydrochloric acid with stirring. Then 18 grams of tin chloride are added, the mixture is stirred for one hour, the epE is brought in. of the reaction liquid to 8.0 by addition of dilute caustic soda solution and, finally, filtering. the filtrate is taken up by stirring in a volume of eightfold alcohol and after a few hours the liquid is separated by decantation
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of the pr4aiijté <ré.sïneux.
The latter is dissolved in 400 μm of water, the solution is brought in with a small amount of solution. tion of caustic soda diluted to un'pH of 8.4 and filtered. on stirring the filtrate in a tenfold volume of alcohol, a precipitate is obtained which becomes grainy when the alcohol has been decanted and after being rubbed with fresh alcohol. we s4'P: you e 'the solid product by suction, washed with alcohol and ether and-1' 'then dried under vacuum.' The sodium salt of gold-tin keratinous aoide thus obtained has a gold content of 8.3% and a tin content of 5.8%.
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-EXAMPLE 4.- The procedure is as in Example 2 and the solution of keratinic sulfhydryl acid obtained from 300 grams of kpoils is made to react, in order, with 71 com of a - solution 10% gold chloride hydrochloric aqueous solution with 6 grams of tin chloride and 5 grams of cuve chloride in the manner which has been set forth above and then the reaction liquid thus obtained is treated in the manner which was set forth in Example 3. The sodium salt of gold-tin-copper keratinic acid thus obtained has a gold content of 3%, a tin content of 3.1% and a copper content of. 3.6%.
EXAMPLE 5 100 grams of a keratin degradation product obtained by hydrolysis of a keratin (hair, wool, horn and the like) are dissolved with sulfuric acid at 30% in a water bath until dissolution; dialysis of the product of the hydrolysis, and concentration of the dialysate to siocity, in one liter of water and to this solution is added dropwise 135 cc of an aqueous hydrochloric solution of gold chloride at 105 and then 100 cc of 5% silver nitrate solution, stirring.
The reaction liquid thus obtained is added with calcium hydroxide until weakly alkaline reaction and stirred after filtration in an eight-fold volume of alcohol, which causes the precipitation of the calcium salt of the keratinic acid of gold. silver. The solid product is separated by suction, washed with alcohol and ether and dried in vacuo. The product then contains approximately 8% gold and 4% silver.
EXLMFLE 6.- The procedure is as in Example 2 and the solution of keratinic sulfhydryl acid obtained from 300 grams of hair is reacted, - in order, with 180 co of an aqueous solution 10% gold chloride hydrochloric acid then with 2 grams of copper chloride and finally with 85 cc of a 5% aqueous solution of silver nitrate and the liquid of the reaction thus obtained is subjected to the remainder treatment according to Example 3. The sodium salt of gold-copper-silver keratinic acid thus obtained has a gold content of 7.8%, a copper content of 1.5% and a silver content. of, 3.7 (0.
Claim ions.
1. Process for the preparation of compounds of therapeutic value, characterized in that one introduces into the keratin degradation products obtained according to known processes, two or more different heavy metals and in particular tin, copper , silver and gold, in different combinations and which is converted, where appropriate, the polymetallic keratinic acids thus obtained, of a fbçon known per se, into alkali and alkaline earth salts soluble in the water.