BE472134A

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Publication number: BE472134A
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Description

" Perfectionnements aux préparations vitaminiques et à leur production
La présente invention est relative à de nouvelles préparations vitaminiques et à un procédé perfectionné pour leur préparation . L'invention concerne en particu- lier les solutions de glyool contenant des esters de ribo- flavine, qui sont agencées pour être employées soit par voie parentérale soit par voie buccale et dans lesquelles d'autres facteurs vitaminiques et de croissance p3.uvent être présents.

La riboflavine est une des vitamines du complexe B, parfais appelée D2. Le composé lui-même est toutefois insoluble dans l'eau, ce qui soulève quelque difficulté au sujet de son administration. Divers essais ont été

tentés dans le passé pour augmenter la facilité de son emploi, mais avant la présente invention, aucune solution satisfaisante n'a été trouvée à ce problème.

Il est fréquemment souhaitable d'administrer la vi ta- mine par voie parentérale. A cet effet, il est nécessaire que la vitamine soit présente, en quantitéthérapeutique- ment active, dans une quantité raisonnable d'un solvant inoffensif .

Les esters de riboflavine sont généralement plus solu- bles que la riboflavine elle-même. Les esters obtenus avec les acides polycarboxyliques, et en particulier avec les acides hydroxycarboxyliques, sont suffisamment solubles dans les glycols pour que des doses thérapeutiques puissent être administrées sous forme de volumes de solution compa- rativement faibles.

Les esters de riboflavine peuvent être préparés par exemple en dissolvant de l'acide citrique ain- si que de la riboflavine dans du phénol, en chauffant à environ 140 C pendant plusieurs fleures, en refroidissant, en versant dans de l'éther et en récupérant l'ester citrique de mono-riboflaYine précipité. L'acidité de l'ester peut être neutralisée par traitement au moyen d'hydroxyde sodi- que ou d'acétate sodique.

Le citrate de mono-riboflavine convient particulière- ment bien aux fins poursuivies par l'invention, bien que les esters supérieurs de l'acide citrique,ou un ester de l'acide tartrique, de l'acide malique, de l'acide suocnni- que ou de l'acide phtalique ou d'un autre acide polyoarboxy- lique puissent être utilisés avec profit. La plus grande solubilité des esters d'acides hydroxy-polyoarboxyli- ques rend ceux-ci particulièrement appropriés.

Suivant une forme de réalisation préférée de l'inven- tion, le propylène glycol convient particulièrement comme solvant,. Le dipropylène glycol ou d'autres glycols ou mé- langes de glycols non toxiques peuvent aussi être utilisés. /1

L'éthylène glyool est un bon solvant, mais il ne con- vient pas aux buts de la présente invention dans les cas où sa toxicité est préjudiciable au patient. L'emploi inapproprié d'éthylène glyool comme solvant pour l'admniis- tration thérapeutique de drogues a été dans le passé la cause de la mort de plusieurs individus. Le propylène glyool est inoffensif pour les hommes et les animaux à doses raisonnables.

Le pouvoir solvant élevé des glycols, suivant l'invention, permet de fortes Concentrations de matières thérapeutiques dans de faibles volumes. Les polypcoprylène glycols et glyools supérieurs conviennent aux buts de l'invention, pour autant que leur non toxicité le permette et que la viscosité soit satisfaisante pour un usage par voie parentérale.

L'ester citrique disodique de riboflavine est solu- ble à une dose supérieure à 40 mg par cc. Pour les adminis- trations par voie parentérale, des concentrations de l'es- ter conférant l'effet physiologique d'environ 10 mg de riboflavine par ce sont normalement les plus désirables, lorsque le riboflavine doit être administrée seule. Par contre, on préfère des concentrations voisines de 5 mg par cc, lorsque la riboflavine doit être administrée conjointe- ment avec d'autres vitamines.

Certains usagers peuvent préférer des concentrations comprises entre 2 et 25 mg, par ce , Ces concentrations ne sont en aucune manière déterminées par la solubilité des esters de riboflavine, mais sont, en ordre prinoipal, déterminées en vue de l'ad- ministration de la dose désirée dans un volume approprié, Le besoin journalier normal de riboflavine est d'environ 2 mg pour un adulte, bien que dedoses thérapeutiques mas- sives puissent justifier l'administration de quantités plus fortes-. La concentration de la riboflavine, telle qu'on l'a indiquée ci-dessus, convient le mieux étant donné qu'elle @

permet d'utiliser une quantité facile à mesure.r tout en ne présentant pas d'inconvénient par un volume trop élevé.

Lorsque les besoins thérapeutiques l'exigent, d'autres vitamines peuvent être présentes dans la solution de glycol.

Parmi les vitamines et facteurs de croissance qui sont suffisamment solubles dans le glycol pour être efficaces et qui peuvent être désirables dans le traitement d'avitaminoses particulières, on peut citer : la vitamine A la vitamine B, la thiamine, la niacine amide , l'acide pantothénique, ses sels calciques ou autres, la pyridoxine, l'acide ascorbique, l'acide folique ou les complexes d'acide folique.

Les solutions peuvent être administrées , si on le désire,par voie buccale . Les solutions contenant des vita- mines A et B conviennent particulièrement pour être adminis- trées par voie buccale.

Les solutions de l'invention sont particulièrement utiles à cause de leur grande stabilité. La stabilité du pouvoir vitaminique lui-même est remarquablement élevée et les vitamines ne se séparent pas par précipitation de leur solution, même si on laisse celle-ci au repos à basse température . Les solutions de propane-diol préparées suivant l'invention restait claires et exemptes de précipitation après plusieurs mois de repos à 4 C ou à des températures tropicales. De plus, les solutions de citrate de riboflavi- ne dans le propylène glycol peuvent être stérilisées dans un autoclave sans qu'une diminution de puissance ne se manifeste.

Lorsque les solutions sont préparées de manière à être sensiblement anhydres, il ne se produit aucune réaction @

qui provoque la précipitation de sels insolubles, telle qu'une inter-action de vitamines qui se manifeste entre l'acide pantothénique et l'acide ascorbique en solution aqueuse, qui donne lieu à la précipitation de sels inso- lubles.

Les solutions concentrées de vitamines préparées sui- vant l'invention oonviennent excellemment pour l'administra- tion de vitamines aux petits enfants. Ainsi, quelques gout- tes de concentrât vitaminique dans de l'eau, du lait ou une autre nourriture, peuvent être administrées à un petit enfant avec beaucoup moins de difficultés que celles qu'on rencontre ordinairement dans l'administration des quantités nécessaires de vitamines.

Lorsque les concentrations sont exprimées en milli- grammes de riboflavine par cc pour l'administration comme vitamine, il y a lieu de se référer à la quantité d'ester nécessaire pour produire l'effet thérapeutique de gatte quantité de riboflavine. Le citrate de riboflavine est disponible dans le corps à un degré tel que la presque to- talité de la riboflavine présente est thérapeutiquement disponible, mais à Cause de la présence de l'aoide oitri- que,plus de 10 mgr d'ester sont nécessaires pour fournir 10 mgr de riboflavine Comzne telle par co en solution.

D'autres esters de riboflavine comportent une grande proportion de riboflavine disponible, mais le Citrate de mono-riboflavine est particulièrement utile étant donné que la presque totalité de la riboflavine présente est phy- siologiquement disponible lors de son administration soit par voie bucale soit par voie parentérale.

Les exemples suivants, qui constituent des illustra- tions de l'invention, décrivent des préparations spécifi- ques pour des buts particuliers, préparations qui peuvent être obtenues suivant l'invention. Sauf indicationscontrai- res toutes les proportions sont données en poids par unité

de volume. Les proportions particulières des diversesvita- mines qui sont illustrées Ci-dessus, sont choisies parce qu'elles constituent les proportions dans lesquelles les vitamines sont fréquemment requises par divers organismes vivants. il est toutefois entendu que l'on peut s'écarter de ces proportions,lorsque les besoins vitaminiques d'un organisme quelconque l'exigent.

Exemple I.

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15,2 gr. d'acide citrique et 29,6 gr. de riboflavine sont chauffés dans ZOO cc de phénol à 140 C pendant 4 heu- res, puis refroidis à 45 C et verses sous agitation dans 15 cc d'éther , Le ribocitrate précipité est filtré, tritu- ré à l'aide d'un litre d'éther et refiltré. Un sel disodi- que est préparé en mélangeant 4 gr. de l'ester susdit et 1,2 gr, d'acétate sodique anhydre dans 400 cc d'éthanol, en concentrant sous pression réduite jusqu'à 50 cc et en récupérant le citrate disodique de monoriboflavine cristal- lisée.

Une quantité de ce citrate suffisante pour contenir 10 gr. de riboflavine est dissoute en agitant dans une quantité de propylène-glycol suffisante pour donner 1 litre de solution. La solution est ensuite mise en @@@ ampoules qui sont scellées et stérilisées à l'autoclave. Aucune diminution appréciable du pouvoir vitaminique ne se pro- duit pendant la stérilisation.

Exemple 2.

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40 gr. de citrate de riboflavine sont dissous dans une quantité de propylène-glycol suffisante pour faire 1 litre de solution . La solution concentrée reste stable lorsqu@elle est au repos et ne donne pas lieu à la forma- tion d'un précipité, même après plusieurs mois, et même lorsqu'elle est à une température de 4 C. La solution peut @

être diluée selon les convenances pour son administration.

Exemple 3. une solution est préparée en dissolvant :
EMI7.1

<tb> citrate <SEP> de <SEP> riboflavine <SEP> - <SEP> 11 <SEP> gr.
<tb>
<tb> thiamine <SEP> - <SEP> 10 <SEP> gr.
<tb>
<tb> niacine <SEP> - <SEP> 5u <SEP> gr.
<tb>

EMI7.2
,artothnate galçique - 20 gr.
EMI7.3

<tb> pyroxidine <SEP> - <SEP> 5 <SEP> gr.
<tb>
<tb>

Aeide <SEP> ascorbique <SEP> -100 <SEP> gr.
<tb>

EMI7.4
hydroxybenzoata de méthyle - 0,8 gr.
EMI7.5

<tb> hydroxybenzoate <SEP> de <SEP> propyle <SEP> - <SEP> 0,2 <SEP> gr
<tb>
dans une quantité de propylène-glycol suffisante pour faire 1 litre de solution. Une dose journalière de 1 cc de la solution fournit das quantités suffisantes de vitami- nes pour satisfaire aux besoins humains normaux.

Exemple 4.

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Una solution est préparée en agitant ensemble les matières suivantes :
EMI7.6

<tb> citrate <SEP> de <SEP> riboflavine <SEP> 19 <SEP> gr.
<tb> hydroxybenzoate <SEP> de <SEP> mtbyle <SEP> 0,8 <SEP> gr.
<tb>
<tb> hydroxybenzoate <SEP> de <SEP> propyle <SEP> 0,2 <SEP> gr.
<tb>
<tb> propylène <SEP> glyool <SEP> q.s. <SEP> 1, <SEP> litre
<tb>

La solution ainsi préparée reste stable même après un long repos, le benzoate présent servant de préservatif.

La matière est administrée par voie buccale et par voie parentérale et satisfait aux besoins en ribof lavine.

Exemple 5.

Une solution stable est préparée en dissolvant des quantités appropriées de vitamines dans du dipropylène gly- col pour donner une solution contenant par co :
EMI7.7

<tb> acide <SEP> ascorbique <SEP> 50 <SEP> mgr.
<tb>
<tb> thiamine <SEP> 5 <SEP> mgr.
<tb>

EMI8.1

<tb> riboflavine <SEP> 5 <SEP> mgr.
<tb>
<tb> vitamine <SEP> A <SEP> 5000 <SEP> J <SEP> S <SEP> P <SEP> XII <SEP> unités
<tb>
<tb> vitamine <SEP> D <SEP> 500 <SEP> J <SEP> S <SEP> P <SEP> XII <SEP> unités
<tb>

La riboflavine est présente sous forme de citrate de monoriboflavine et la thiamine saus forme de chlorhydrate.

Les proportions choisies ne sont en aucunemanière criti- ques, on peut préparer facilement des solutions dans les- quelles les constituants sont prescrits en proportions s'é- Partant notablement des proportions sus-indiquées, mais les proportions susdites ont été choisies parce qu'elles consti- tuent une formule donnant des effets thérapeutiquement @@@@@@@ désirables* Le rapport des constituants peut varier suivant les exigences de différents patients.

Les concentrations indiquées ci-dessus ne doivent pas être considérées comme étant des limites. Des concentrations plus élevées peuvent être facilement atteintes, mais dans la plupart des cas les concentrations susdites se sont avérées particulièrement souhaitables, par suite de leur facilité d'utilisation. Dans des cas spéciaux ou lorsqu'il s'est avéré souhaitable de modifier le rapport des s consti- tuants pour un sujet particulier, on peut facilement ajus- ter les diverses quantités. Des complexes d'autres matières peuvent être ajoutés lorsqu'ils sont thérapeutiquement indiqués. Le lactate de fer, le sel aminique de l'acide folique etc. constituent des exemples de ces matières.

REVENDICATIONS.

Claims

1. Préparation vitaminique agencée pour être utilisée par voie parentérale ou par voie buccale, comprenant un glycol non toxique et un ester de riboflavine, 2. Préparation suivant la revendication 1, dans la- quelle le glycol susdit est choisi dans le groupe compre- nant le propylène glycol, le dipropylène glycol et les polyropylène glycols. @ <Desc/Clms Page number 9> 3. Préparation suivant l'une ou l'autre des revendi- cations 1 et 2, dans laquelle l'ester susdit est un EMI9.1 ester à'a9iàe'Qolyoarboxylique de r'iboflavine, 4.

Préparation.suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 1 à 3, dans laquelle l'ester de riboflavine est présent en quantité telle qu'il constitue l'équivalent thé- rapeutique de 2 à 25 mgr. par ce de riboflavine.

5. Préparation suivant l'une ou l'autre des revendiCa- tions 1 à 4, Comprenant au moins un facteur vitaminique additionnel.

6. Préparation vitaminique agençée pour être utilisée par voie parentérale ou par voie buccale, Comprenant da propylène glycol comme solvant, 5 à 10, mgr, de riboflavi- ne par cc sous forme d'un ester soluble, et une quantité physiologiquement active d'au moins un facteur de ocdissan- ce additionnel du groupe comprenant l'acide ascorbique, la thiamine, la vitamine A, la vitamine D , l'acide foli- que, le lactate de fer et leurs sels et esters physiologi- quement actifs et solubles dans le glycol.

7. Préparation vitaminique agencée pour être utilisée par voie parentérale ou par voie buccale , contenant des quantités de vitamines suffisantes pour donner un échantil- lon comprenant approximativement par ce acide ascorbique 50 mgr.

Thiamine 5 mgr. riboflavine 25 mgr. vitamine A 5000 U S P XII unités vitamine D 500 U S P XII unités dissous dans du dipropylène glycol.

8. Procédé de production d'une préparation vitaminique agencée pour être utilisée par voie parentérale ou par voie buccale , caractérisé en ce qu'on dissout un ester de riboflavine dans un glyool non toxique.

9. Procédé suivant la revendication 8, dans lecpel le glycol susdit est choisi dans le groupe comprenant le <Desc/Clms Page number 10> propylène glycol, la dipropylène glycol et les polypropy- lène glycols.

10. Procède suivant l'une ou l'autre des revendications et 8, 9, dans lequel l'ester susdit est un ester d'acide poly- carboxylique de riboflavine.

11. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 8 à la, dans lequel l'ester de riboflavine est présent en quantité telle qu'il constitue l'équivalent thérapeutique de 2 à 25 mgr. par oc de riboflavine.

12. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 8 à 11, dans lequel est contenu au moins un facteur vitami- nique additionnel.

13. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 8 à 12, dans lequel le produit final est stérilisé par exemple dans une autoclave..

14. Préparation vitaminique agencée pour être utilisée par voie parentérale ou par voie buccale en substance telle que décrite ci-dessus.

15. Procédé de production d'une préparation vitamini- que agencée pour être utilisée par voie parentérale ou par voie buccale , en substance tel que décrit ci-dessus.