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"Procédé de préparation de composés halogènes et de leurs produits de transformation.
Le procédé d'introduction, d'halogène au moyen de N-bromosuccinimide dans des groupes méthyléniques liés en posi- ion par rapport à une double liaison oléfinlque ne pouvait, jusqu'à présent pas être utilisé pour des composés qui con-
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tiennent, au lieu d'une seule double liaison, un système de doux ou de plusieurs liaisons conjuguées (voir Ziegler et ses collaborateurs, Annalen der Chemie, vil. 551, page 97, année 1942).
L'halogénation d'un groupe méthylique ou méthinique en position a par rapport au système de liaisons conjuguées d'une poly-oléfine peut d'autant moins être obtenue que ces groupes, en position [alpha] par rapport à. une seule double liaison, réagissent plus difficilement, que les groupes méthyléniques.
Par le procédé d'halogénation mentionne ci-dessus, suivi de l'élimination de l'acide halogènehydrique, on ne pouvait donc, jusqu'à, présent, obtenir un système conjugué de trois ou de plusieurs doubles liaisons entre atomes de carbone, que lorsqu'on halogénait tout d'abord à la fois les deux positions [alpha] voisines d'une double liaison unique, ou lorsque l'halogéna- tion pouvait être effectuée à des atomes de carbone situés entre des doubles liaisons isolées (voir Ziegler et collabora- teurs, op.cit. p. 99 et suivantes; Ruzicka et collaborateurs, Helvetica Chimica Acta, vol. 26, page 1236, année 1943;
Karrer et collaborateurs, Helvetica Chimica Acta, vol. 28, page 793, année 1943).
La présente invention concerne un procédé de prépa- ration des composés halogénés et de leurs produits de transforma- tion, caractérisé en ce que des di-oléfines ou des polyoléfines à doubles liaisons conjuguées qui comportent, en position par rapport au système de liaisons conjuguées:, au moins un groupe méthylénique, méthylique ou méthinique, sont traitées, en opposant le mélange réactionn@l à la lumière, par des imides,
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des amides ou des arylamides d'acides carboxyliques halogénés à l'atome d'azote et, le cas échéant, qu'on élimine de l'acide
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halogênehydrique des composés halogénés formés.
Comme produits de départ pour le procédé de la présente Invention, on peut employer n'importe quel composé qui contient deux ou plusieurs doubles liaisons conjuguées entre atomes de carbone, dans un reste aliphatique, alicyclique ou hétérocyclique et qui comporte au moins un groupe méthyléni- que, méthylique ou méthinique en position [alpha], c'est-à-dire en position allylique par rapport au système de liaisons conju- guées.
Les composés suivants, par exemple, conviennent donc :
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composés du type du pentadiéne-(1,3), tels que le 1,1-dlphényl- pentadiéne-(1,5), le i,l-diphényl-4-méthyl-pentadiène-(1,3), le 1,1-dïphényl-hexadîène-(1,3), Iloctadiène-(3,5) (qu'on peut préparer, par exemple, à partir des monoènes correspondatte, par le procédé au bromoSuoc1n1mide); le cyclohxed3êne-(1,3); les menthadîbnes, tels que 1'a -terpinêne, 1 a et le 9 -phellan- drène; les éthers-sels des di-, tétra- et hexahydroaxérophtols, spécialement ceux dont le système de liaison conjuguées est en position par rapport au groupe carbinolique estérifié (qu'on peut préparer, par exemple, à partir des acylates du
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2-3,?-diméthyl-9-(l',1',3'--triméthyl-cyclohexyl-2')-nonénol- (1), par le procédé au bromosuccinîmîde);
en particulier aussi, les composés de la série des stéroldes à doubles liaisons con- juguées dans le squelette cyclique et/ou dans la chaîne latérale,
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tels que les composés A2,4, .A3,5, ,5,7 A7,14, IL Il. 16,20
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20,23 622,24, par exemple les lactones des acides A16;20... 3-acyloxy- ou -3-céto-21-oxy"nor-a.llocholadléniques, le A 20,2' ...
3-a.cyloxy- ou -3.12-diacyloxy- ou -3, 7, 2-t'.acyâ.aay-2, 2+-dâ.- phényl-choladiène, le X'-5-céto- ou 3,.l-dicéto- ou -3,12-dicéto- ou -µ,?,12-tricéto-24,24-diphényl-choladiéne, le 20923-3-aeyioxy-11- ou -12-céto-24,24-diphényl-choladiéne, le ,20y 23-3¯céto-.- ou -12-oxy- ou -acyioy-21+, 2-d3.phé.y:
- choladîène. le .,5'2'2-3-acy.oy2,2-diplaény.-cho.atrïne, le .Gp20'23-3¯céto-2,2-diphéxy.-choiatrine, le A 4,20,23- 3-céto-11- ou -12-oxy- ou -acyoy-2,2-diphény3-chois.tr3.ne, le A 4,20,23 -3 ,11- ou 3gï2-dicéto-2-,2-dipkany.-cholatrine, le 22,24¯3,12-dîacYloxY-25,25-dîph6nyl-homocholadiène, le , 5' 22, 24-3-acyoay-25, 25-diplzn.y.- ou -25-diméthyl- ou -25- mthyl-25-phnyl-hamocholatxirc, de même que les composés analogues qui comportent, au lieu des substituants en position 11 ou 12 une double liaison en 11,12.
Au lieu d'employer des composés de la série des
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Stéroàdes aya-.it des doubles Hayons conjuguées dans les chaînes latérales ainsi qu'une double liaison dans le noyau cyclopen- vanopo2yhydrophéna,xtla..rênïclue, en emploie avantageusement des composés correspondants dans lesquels la double liaison nuclé- aire est saturée par exemple par des halogènes ou en parti-
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culier par des acides ha3onehydrlquos, pour autant que le caractère relativement inerte de ces doublesliaisons ne rend pas superflue une protection de ce genre.Ce dernier cas se présente par exemple pour les groupements -C=C- qui présentent un groupe cétonique en position [alpha] ou qui se trouvent entre deux
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atomes de carbone tertiaires.
La préparation de composés dans lesquels la double liaison nucléaire est protégée a lieu par exemple en protégeant la double liaison nucléaire de composés
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eyelopentanopolyhydrophénanthréniques correspondants, dont la chaîne latérale ne contient au début qu'une double liaison, puis en halogénant, par exemple avec des halogène-imides d'acides carboxyliques et en éliminant de l'acide halogène- hydrique dans des conditions telles que la protection de la double liaison nucléaire subsiste, par exemple simplement en chauffant.
On obtient les polyènes ci-dessus, contenant des groupes cétoniques, par exemple à partir des oxy-polyènes corres- pondants dont les groupes hydroxyliques sont éventuellement éthérifiés partiellement (acylation partielle des polyoxy- composés ou saponification partielle des poly-acyloxy-composés), par action d'alcoolates d'aluminium et de cétones; les 11-céto- polyènes sont avantageusement préparés à partir d'éthers-sels d'acides 11-cétoniques par réaction de Grignard et introduction des doubles liaisons.
Les stéroldes non saturés en position 11,12, utilisés comme produits de départ, peuvent être préparés, par exemple, à partir de composés qui portent en position 12 un reste pouvant être scindé (par exemple un groupe benzoyl-
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oxy, anthraquinone-carboyloxy, p-toluènesultoyloxy ou méthane- sulfoyloxy), par élimination de ce reste en même temps qu'un atome d'hydrogène fixé à l'atome de carbone en position 11.
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Sur les produits de départ, on fait agir des dérivés halogénés à l'atome d'azote d'imides d'acides dicarboxyliques (c'est-à-dire portant un atome de chlore, de brome ou d'iods),
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tels que les -Ialogra-succ.nim.ds, -phtalimides, les acides N-halogéno-parabaniqueSj, -Ganuxiqusa9 les N-halogëno-hydan- tolnes ou les acides N-halogéno-barblturiques. Au lieu de ces dérivés, on peut aussi employer les dérivés correspondants d'amides carboxyliques primaires ou secondaires, par exemple de l'acétamide, du propionamide ou du diacétamide, ou danilides d'acides carboxyliques, par exemple d'acétanilldes ou de benz- anilides halogénés ou nitrés au noyau.
Pour effectuer cette halogénation des groupes méthyléniques, méthyliques ou méthini- ques en position [alpha]par rapport au système de liaisons conjuguées, on opère, suivant l'invention, avec exposition du mélange réac- tionnel aux radiations lumineuses. A cet effet, on peut utiliser les radiations de diverses sources lumineuses émettant ou non en partie des radiations ultraviolettes, par exemple la lumière de lampes à incandescence, de lampes de quartz, de lampes à arc
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ainsi que la lumière naturelle inten ..... se, par exemple le rayonne- ment solaire direct. L'action de radiations lumineuses présente surtout l'avantage d'accroître considérablement la vitesse de la réaction.
Dans la plupart des cas, ce n'est que grâce à elle qu'on peut obtenir des rendements acceptables. En outre, les réactions secondaires sont en grande partie éliminées. On effec- tue avantageusement l'introduction des halogènes dans des soi-
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liants ou des diluants ï1 or ,e s comme le tétrachlorure de carbone,
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le chloroforme, le benzène, le cyclohexane, le méthylcyclo- hexane, l'éther éthylique ou le dioxane. On emploie le plus souvent les produits réactionnels en quantités sensiblement stoechiométriques.
Lorsqu'on part de composés ayant des substituants sensibles à l'agent d'halogénation, on les protège temporaire- ment, notamment les groupes hydroxyliques libres, par exemple en les transformant en groupes éthers-sels ou éthers-oxydes.
Ainsi, les éthers-sels d'acides aromatiques, par exemple de l'acide benzoïque, sont, à rencontre des composés hydroxyliques libres, très stables en présence des agents d'halogénation ci- dessus; de même, les éthers-sels d'acides aliphatiques, sont, pour la plupart, plus lentement attaqués que les groupes méthyléniques, méthyliques ou méthiniques actifs. Le cas échéant on peut protéger les groupes cétoniques libres par transforma- tion en acétals, notamment de glycols. La demanderesse a cepen- dant trouvé que même des groupes cétoniques libres, par exemple des groupes cétoniques isolés ou en conjugaison avec une double liaison entre atomes de carbone, sont relativement peu sensibles.
Dans les produits halogènes bruts ou préalablement purifiés, on peut éventuellement éliminer de 1 acide halogène- hydrique et produire ainsi d'autres doubles liaisons conjuguées.
A cet effet, on emploie notamment des agents permettant d'éli- miner des acides halogènehydriques de ces composés, par exemple des agents basiques, tels que les amines tertiaires (pyridine, collidine, quinoléine, diméthylaniline, etc.). L'élimination
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peut déjà en outre être effectuée par simple chauffage, de sorte qu'après la réaction, de l'agent d'halogénation, il suffit de poursuivre simplement l'ébullition.
La double liaison conjuguée ainsi nouvellement intro- duite dans les produits de réaction peut alors, de manière connue, être scindée directement ou indirectement par oxydation.
A cet effet, on effectuera l'oxydation par exemple au moyen d'un composé du chrome hexavalent tel que l'acide chronique,. l'ozonisation et la décomposition de l'ozonide, l'action de peroxydes tels que l'acide perbenzo@que, l'acide monoperphta- lique ou l'eau oxygénée, de préférence en présence de tétroxyde d'osmium ou la scission des glycols formés par hydrolyse des noyaux époxy ou par addition directe de deux groupes hydroxyli- ques à chaque liaison double, par exemple, par de l'acide chromique, du tétraacétate de plomb ou de l'acide périodique.
On peut aussi protéger l@s substituants sensibles, pendant l'oxydation, de manière connue, par exemple les groupes hydroxyliques, entre autre par estérification ou éthérification, puis, après l'oxydation, le cas échéant les reconvertir, en partie ou en totalité, en groupes libres, par exemple par l'ac- tion d'un agent hydrolysant. Toutofois, lorsque la transforma- tion des groupes hydroxyliques liés aux noyaux, en groupes cétoniques, est désirable, on peut l'effectuer de manière connus, pendant ou âpres la, scission par oxydation de la nouvelle double liaison conjuguée, en particulier par l'action d'un agent oxydant ou déshydratant.
Comme agents d'oxydation, on peut
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utiliser ici aussi par exemple l'acMé chromique' les permangane- tes, etc., et comme agents de déshydrogénation, en particulier -les alcoolats ou les phénolates métalliques avec des composés carbonyliques ou, par exemple, une poudre métallique avec action de chaleur et sous vide.
A n'importe quel stade du procédé, après l'halogéna- tion, les doubles liaisons nucléaires protégées peuvent être régénérées. Lorsque la protection a eu lieu par exemple par saturation avec des halogènes ou avec. des acides halogènehydri- ques, la double liaison nucléaire est régénérée de manière usuelle par élimination d'halogène ou d'acide halogènehydrique.
Les produits obtenus par le procédé de la présente invention sont séparés et purifiés de manière habituelle, par exemple par recristallisation, chromatographie, sublimation, transformation au moyen de réactifs réagissants avec des cétones, en particulier avec ceux qui donnent des produits de condensa- tion solubles dans l'eau ou par extraction avec des solutions d'acides forts ou de leurs sole ou avec des agents basiques. Les produits obtenus suivant le présent procédé sont utilisables directement comme produits thérapeutiques ou comme produits intermédiaires pour la préparation de médicaments.
Dans les exemples suivants qui ne sont pas limitatifs, à moins d'autres indications,les quantités s'entendent en poids et les températures sont indiquées en degrés centigrades.
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Exemple 1.
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On dissout 1 partie de 1,1-dÎphényl-4-méthfi-penta- diène-(1,3} dans 50 parties en volume de tétrachlorure de car-
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bone. On ajoute à la solution 0,45 partie de 11-bromo-auccinimïde et on la chauffe pendant 2 heurea, à la lumière d'une lampe puissante à incandescence. On refroidit ensuite, élimine le @uccinimide par filtration et évapore le filtrat sous vide. Le résidu est une huile presque Incolore dont l'analyse indique
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que c'est le 1,1-dlphényl-4-wéthyl-5-bromopentaàiéne-(1,µ). Ce- composé possède un atome d'halogène très réactif,, mais qui ne peut pas être éliminé sans autre de ce composé.
.Exemple 2.,
On chauffe à l'ébullition, pondant 20 minutes, 2 parties
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d. ' -3,12dlacétcxy-24,24-diphényl-choladiène dans 100 parties en volume de tétrachlorure de carbone avec 0,6 partie de N-broino-succînîmlde, avec exposition à la lumière d'une lampe puissante à incandescence. On refroidit ensuite la solu- tion, on la filtre pour éliminer le succinimide formé et on évapore le filtrat sous vide. Recristallisé dans l'éther iso-
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propylique, le résidu donne le é% ?'-3,12-diaaétoxy-&1-bromo- 24,24-dîph6nyl-choladîbne en fines aiguilles incolores qui fondent à 195 - 196 .
La constitution de ce composé résulte du fait que l'atome de brome est, il est vrai, très réactif, mais qu'il n'est pas éliminé à l'ébat d'acide bromhydrique lorsqu'on chauffe ce composa pendant une heure avec de la pyridine, il se
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forme au contraire un bromure de pyridinium qui se décompose peu à peu vers 200 et dont l'analyse donne des chiffres corres- pondant à la formule brute suivante C45H54O4NBr.
Exemple 3.
On chauffe à l'ébullition, au réfrigérant à reflux, pendant 2 heures, avec exposition à la lumière, 1 partie de
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la lactone de l'acide ,'6'20-3acétoxy-21-oxy-nor-,a3lochoïa- diénique, dans 180 parties en volume de tétrachlorure de carbone,
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avec 0,51 partie de N-bromosuccinimide. On évapore ensuite le tétrachlorure de carbone sour vide et chauffe le résidu à l'ébullition, pendant 45 minutes, dans 45 parties de pyridine; on ajoute 18 parties d'anhydride acétique, et chauffe encore 10 minutes.
On évapore ensuite à sec la solution réactionnelle, sous vide, on reprend le résidu dans de l'éther, on lave la solution dans l'éther avec une solution 2 fois normale d'acide chlorhydrique, avec de l'eau puis avec une solution de bicarbona- te de sodium, on la sèche et la traite avec un peu de noir animai puis avec de l'oxyde d'aluminium. Le produit brut obtenu par évaporation de la solution éthérée, purifiée, est traité par chromatographie sur 18 parties d'oxyde d'aluminium et on obtient
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par reoristallisation au moyen d'acétone et d'alcool du produit de l'élution avec du benzène et de 1 éther, la lactone de l'acide
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x,16,20--acétoxy21-oxynor-allo-cho3atriénique qui fond à 243 - 244 .
Cette substance est colorée en brun par le tétranitro- méthane a un test positif selon Légal et présente une forte o bande d'absorption dans l'ultra-violet à 332 A.
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Exemple 4.
On ajoute 200 parties en volume de tétrachlorure de
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carbone à 20 parties de .2Q'2-j-aeta--ckxZ.aro-2-,2dlphényl-choladiène et 6,21 parties de bromosuccinimide. On chauffe à l'ébullition pendant 20 minutes en exposant le mélange réactionnel aux radiations d'une lampe puissante à incandescence.
On essore du mélange réactionnel refroidi, le succinimide formé, et on évapore le filtrat sous vide. Le résidu donne, après re-
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cristallisation dans de l'éther isopropylique, le .2p'-acétoxy-5-chloro-21-bromo-24,24-diphényl-choladiène qui fond à, 198 - 208 en se décomposant.
Exemple 5.
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A 10 parties de 2pn 2--3-c to-12-s.cétoy-2, 2- diphényl-choladiène fondant à 104 - 1080 (obtenu par exemple par déshyàrogéiiation du C 29 -j-o'-.-aeé to-29 2-dïpnêngl- choladiëne au moyen de cyclohexanone et dlîsopropylate d'alumi- nium),on ajoute 100 parties en volume de tétrachlorure de car- bons et 3,23 parties de bromosuccinimide et chauffe à l'ébulli- tion, pendant 20 minutes, avec exposition à la lumière d'une lampe puissante à incandescence. On filtre la solution refroidie du bromure formé pour séparer le succinimide et on 1'évapore sous vide. En recristallisant le résidu dans l'acétone on obtient
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le ..'--cto-.-acto-21-broaa-2,2+-diptaé1-cho,adiéne.
Il forme des prismes incolores qui fondent tout d'abord à 120 - 1220 et, après 7.'tJOA2C7.iiCc'.ti0i.13 fondent à 194 .
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On peut préparer de manière analogue le # 20,23-
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3-céto-12"p-toluènesulfoxy-21-bromo'.24,24'-dlphényl-'choladiëne en partant du .,a20'2-3-céto-12-p-to.uène-su.faxy-2,24- dîpl%6nyl-eholadîène. On peut obtenir ce dernier à partir du 20' 2-3-céto-.2acétox3r..24, 24-diphény.-cholmdine par sa- ponification alcaline et réaction avec le chlorure de l'acide
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p-toluènesulfonioue dans la pyridine.
Exemelb 6.
On dissout 1 partie de e,.'24'23-3-Qéto-224- diphén7l-eholatriène dans 20 parties en volume dé tétraoRlorure de carbone, ajoute t,363 partie de iomosuaa3.nimide la solution et chauffe à l'ébullition pendant 10 minutes, avec exposition à la lumière d'une lampe puissante à incandescence.
On refroidit le mélange réactionnél, on filtre le succinimide formé, puis on évapore la solution sous vide. Le résidu huileux
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est le dN-m 4,20,23¯3-c6to-21-bromo-24,24-diphényl-aholatriène.
on- Ce composé; tient un atome de brome très réactif . Par chauffage avec de la pyridine;, toutefois, de l'acide bromhydrique n'est pas éliminée mais cs composé entre dans la formation d'un bromure de pyridinium.
Exemple 7.
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1 partie de 2& -3"'a.<:é'!:oxy-5-chloï'-24-diphénylméthyl&ne-cholone ,229 2-3-s.c&'oar-5-Gh2or-25, 25-dipiaényl- horocho.ta.diQne, , de formule !
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(obtenu, par exemple, à partie de l'acide # 5-3-oxyoholénique, par allongement do la chaîne latérale suivant Arndt-Eistert, réaction de l'éther-sel dé l'homoaoide formé avec un halogénure de phénylmagnésium, élimination d'eau pour former le composé diphényléthylénique;
, acétylation, addition d'acide chlorhydri- que à la double liaison en 5,6, bromuration par du bromo- succinimide et élimination thermique d'acide bromhydrique avec formation d'une double liaison conjuguée}, et 0,31 partie ,de N-bromo-succinimids sont chauffées à l'ébullition, dans 15 parties en volume de tétrachlorure de carbone, avec exposition à le, lumière d'une lampe puissante à incandescence. La solution est ensuite refroidie et le succinimide éliminé par filtration.
Pour éliminer de l'acide bromlydrique et de l'acide chlorhydrique du compose formé, on ajoute au filtrat de la diméthylaniline, on élimine par distillation le tétrachlorure de carbone et on chauffe à l'ébullition peu de temps la solution @oucentrée. On la. dilue ensuite avec de l'éther, on extrait la diméthylanilino evec de l'acide sulfurique dilué, on sèche la solution éthérée, puis on évapore l'éther.
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Pour saponifier, on chauffe au réfrigérant à reflux,
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pendant 1 heure, le résidu qui contient le .5'17'22-3-acétoxy- 2%-diphényl-méthylène-cholatrine brut, dans 10 parties en volume d'alcool éthylique avec 0,3 partie d'hydroxyde de potassium, on évapore la solution sous vide et on ajoute au résidu de l'éther et de l'eau. A partir de la solution éthérée,
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on obtient le . 5917y22-3¯oxy-2-diphénylméthyiëneohblatrïène brut.
L'oxy-triène brut est oxydé en position 3 par chauffage à l'ébullition dans une solution de 9 parties en volume de cyclohexanone et de toluène distillant lentement, & laquelle on ajoute goutte à goutte une solution de 0,17 partie d'iso- prolylate d'aluminium dans du toluène. On traite ensuite la solution refroidie avec une solution aqueuse concentrée de sel de Seignette et on la soumet à une distillation à la vapeur d'eau. On extrait avec de l'éther le mélange aqueux résiduel de distillation refroidi ,on sèche la solution éthérée au moyen de sulfate de sodium et on l'évapore. On traite ensuite le
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p 17 , 22 -3-céto-24-diphénylméthylène-cholatriène brut obtenu, sans le purifier.
On le reprend dans un mélange de 30 parties en volume de chloroforme, de 27 parties en volume d'acide acétique glacial et d'un peu d'eau et on ajoute lentement, en refroidissant à la glaco et en remuant, une solution d'environ 0,8 partie de tri- oxyde de chromique dans 2 parties d'eau et 27 parties en volume
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d'acide acétique glacial, de manière que le. température ne dépasse pas 3 . On remue encore un certain temps à 0 , puis on décompose la trioxyde de chrome qui n'a pas réagi par 'une solution de bisulfite de sodium.
Après évaporation sous vide,, on dilue avec de ). eau, puis on extrait avec un mélange d'éther et de chloroforme, On lave ensuite la solution dans l'éther et le chloroforme avec une solution d'hydroxyde de sodium puis avec de ].'eau, on la sèehe et on l'évapore. Pour @ isoler du résidu la # -androstène-3,17-dione qu'il contient, on le dissout dans la parties en volume de benzène et on extrait plusieurs fois avec de l'acide sulfurique à 50% en volume. On dilue la solution sulfurique avec de l'eau, on extrait avec de l'éther et on lave la solution dans l'éther avec une solution d'hydroxyde de sodium, puis avec de l'eau jusqu'à réaction neutre.
Après séchage et évaporation, il reste l'androstènedione brute.
Par recristallisation dans de l'hexane,, avec addition d'un peu de charbon animal, on l'obtient à. l'état pur avec un point de fusion de 173 - 1740.
L'élimination d'acide bromhydrique peut aussi s'effec- tuer en poursuivant plus plongtemps le chauffage de la solution dans le tétrachlorure de carbone. On obtient, de cette manière, le # 17,22-3-acétoxy-5-chloro-24-diphénylméthylène-choladiène brut qui peut être dégradé de manière analogue à celle décrite ci-dessus en 3-acétoxy-5-chloro-androstans-17-one.
Oe dernier composé donne, par saponification et élimination simultanée d'acide chlorhydrique, la trans-déhydroandrostérone connue qui,
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dans l'hexane ou l'éther, cristallise sous deux formes cristal- lines qui fondent, l'une à 140 - 141 et l'autre à 152 - 153 .
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Le -3-aoétoxy-5-chloro-24-dlphényl-méthylene- choladiène peut être hydrolysé par un agent acide, avec maintien du chlore en position 5, pour donner le composé 3-hydroxylé libre. Celui-ci peut être transformé, par oxydation par l'acide
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chromique, en 5-chloro-androstan-3,1-dione et cette dernière, par traitement par un agent basique, tel que les carbonates ou les bases tertiaires, en A 4 -androstène-3,17-dione décrite.
Si l'on tente de bromer, de la manière décrite, au lieu du ..22-3-acéto-5-chloro-24-diphénylméthylne-cholêne, le "22-3-acétoy--5-chloro-23,23-diphény3-nor-claolne ne com- portant qu'une seule double liaison oléfinique, ce composé
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se montre stabla vis-à-vis du bromosuccînimïde.
Exemple 8.
Le produit initial employé ci-dessous peut être préparé par exemple de la manière suivante : On transforme le 20,23-
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3-oy-î2-a.céto:y-2 ,2-diphénl-choladine en .b.2'23-j-cézo- 12 ac6toxy-24,24-diphényl-eholadiêne par deshydrogénation; on saponifie ce dernier, estérifie le groupe hydroxylique en posi- tion 12 en abandonnant le composé formé pendant 6 jours à lui- même dans de la pyridine, avec un excès de chlorure de l'acide p-toluènesulfonique, puis on élimine de l'acide p-toluène- sulfonique du composé formé en le chauffant 15 heures avec de la pyridine, à 1400 , dans un autoclave.
On chauffe à 1 ébullition, au bain-marie, pendant
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20 minutes, 10 parties du ,G,11'2,23-3..céto-2,24-diphényl-
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cholatrièno ainsi obtenu et 3,63 parties de W-bromouccinîmide dans 100 par bien en volume de tétrachlorure de carbone, en exposant le mélange réactionnel aux radiations d'une forte
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lampe à inCBnde8cence. On refroidit le mélange réactionnel, essore la solution, pour éliminer le succinimide formé, puis on léi7apore dans le vide.
Le résidu obtenu est le ,.6,11,20p23- 3-céto",al-b-oiuo-211> PQ -d=Lpi>ényl-cnolatriéneo On peut le recri- stalliser dans l'acétone 0'\.1 l'éther iso-pro- f@Dlo q¯ On chauffe à Inébullition j32 parties de -6,20,23- 5,12-diacétoxy-21é.>211.-diphényi-chola.diéne, dajis 100 ps.r"G1es en volume de tétrachlorure de carbone;, avec une partie de N-brom- acetamide, pendant 15 minutes, on exposant le mélange réactionnel aux radiations d'une forte lampe à incandescence. On lave ra- pidement la solution refroidie avec de l'eau froide, on la sèche et la concentre dans le vide. Recristallisé dans de l'éther
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isopropylique, le résidu donne le A 20, 23 -3,12-diacétoxy-21bromo-24,24-diphényl-choladiène fondant à 195 - 1960, déjà décrit à l'exemple 2.
Exemple 10.
On chauffe 15 minutes à l'ébullition 2 parties de
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20,23¯3,12-diacétoXY-24,24-diPhénYl-Choladlène dans 100 parties en volume de t6'tracbloruro de carbone avec 2,6 parzias de li-broino-2,4,6-tribromacétanîlîde, en soumettant le mélange rëactionnel a.l'action des radiations d'une forbe lampe à incandescence. On évapore ensuite le, solution dans le vide et
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traite le résidu avec de l'éther.
On élimine le 2,4,6-tribrom- acétanilide formé, de la solution éthérée, en la,filtrant; par
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évaporation de l'éther, on obtient le 20 9 23 -3,12-d1acétoxy- 2l-bromo-211,211-diphényl-cho18diène déjà décrit à l'exemple 2, qu'on peut obtenir à l'état pur en le rec-ristallisant dans de l'éther isopropylique; il fond alors à 195 - 196 .
Exemple 11.
EMI19.2
On chauffe à l'ébullition 17 parties do '.2492-,lïdicéto-24,24-dipb.ényl-cholediéne et 6 parties de N-bromsuocînî- roide dans 200 parties en volume de tétrachlorure de carbone, pendant 20 minutes,, en soumettant le mélange réactionnel à l'action des radiations d'une forte lampe à incandescence. On élimine le succinimide formé par filtration de la solution refroidie, on évapore la solution dans le vide et recristallise le résidu dans de l'éther isopropylique. On obtient ainsi le
EMI19.3
2'23-3,11-diaéto-21-broao-2,24-diphényl-choiadiâne sous forme de cristaux incolores.
Le l 2' 2-3,1.1-dicéto-24, 24-diphény3-choladine employé ci-dessus comme produit initial peut être préparé à partir de l'éther-sel méthylique de l'acide 3-oxy-11-céto- cholanique de la manière suivanteOn transforme tout d'abord
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cet éther-sol avec du bromure de phényï-magnésium en 3,24-dioxy- 11-céto-24,24-diphérryl-eholane, on élimine de l'eau de l'alcool tertiaire ainsi obtenu, puis on acétyle le groupe hydroxylique en position 3.
Le ,2 3-ac;étoxy-L1-eéto-2,2-dîphényl-choléne ainsi obtenu est traité par du N-bromauccinimide, puis on élimine
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de l'acide bromhydrique du bromure formé, dont le brome est fixé en position 22, On effectue une saponification alcaline
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du.6 y /-)-ncétoxy-ll'-cé'Go..24,21..diphényl-choladiène, puis on le deshydrogène dans un mélange de toluène et de cyclo- heÀ&10ne, en présence dlisopropylate d'aluminium, en produit initial employé ci-dessus.
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"Process for the preparation of halogen compounds and their transformation products.
The process of introducing halogen by means of N-bromosuccinimide into methylenic groups bound in position with respect to an olefinic double bond could not heretofore be used for compounds which con-
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hold, instead of a single double bond, a system of soft or of several conjugated bonds (see Ziegler and his collaborators, Annalen der Chemie, vil. 551, page 97, year 1942).
The halogenation of a methyl or methine group in position a relative to the conjugate bond system of a polyolefin can all the less be obtained than these groups, in position [alpha] with respect to. a single double bond, react more difficult, than methylenic groups.
By the halogenation process mentioned above, followed by the elimination of the hydrhalogen acid, it was therefore not possible, until now, to obtain a conjugated system of three or more double bonds between carbon atoms, except when both the two neighboring [alpha] positions of a single double bond were first halogenated, or when the halogenation could be effected at carbon atoms located between single double bonds (see Ziegler et al. collaborators, op.cit, p. 99 and following; Ruzicka and collaborators, Helvetica Chimica Acta, vol. 26, page 1236, year 1943;
Karrer et al., Helvetica Chimica Acta, vol. 28, page 793, year 1943).
The present invention relates to a process for the preparation of halogenated compounds and their transformation products, characterized in that di-olefins or polyolefins with conjugated double bonds which comprise, in position relative to the system of conjugated bonds: , at least one methylene, methyl or methine group, are treated, by opposing the reaction mixture to light, with imides,
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amides or arylamides of carboxylic acids halogenated at the nitrogen atom and, where appropriate, removed from the acid
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hydrogen halide of the halogenated compounds formed.
As starting materials for the process of the present invention, any compound which contains two or more conjugated double bonds between carbon atoms in an aliphatic, alicyclic or heterocyclic residue and which contains at least one methylene group can be employed. that, methyl or methine in position [alpha], that is to say in allylic position relative to the system of conjugated bonds.
The following compounds, for example, are therefore suitable:
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pentadiene- (1,3) type compounds, such as 1,1-dlphenyl-pentadiene- (1,5), i, 1-diphenyl-4-methyl-pentadiene- (1,3), 1 , 1-diphenyl-hexadiene- (1,3), Iloctadiene- (3,5) (which can be prepared, for example, from the corresponding monoenes by the bromoSuoc1n1mide process); cyclohxed3ene- (1,3); menthadines, such as α -terpinene, 1 α and 9 -phellandrene; the ethers-salts of di-, tetra- and hexahydroaxerophtols, especially those whose conjugate linkage system is in position with respect to the esterified carbinol group (which can be prepared, for example, from the acylates of
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2-3,? - dimethyl-9- (1 ', 3' - trimethyl-cyclohexyl-2 ') - nonenol- (1), by the bromosuccinimide method);
in particular also the compounds of the steroid series with double bonds conjugated in the cyclic skeleton and / or in the side chain,
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such as compounds A2,4, .A3.5,, 5.7 A7,14, IL II. 16.20
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20,23,622,24, for example lactones of A16; 20 ... 3-acyloxy- or -3-keto-21-oxy "nor-a.llocholadlene acids, A 20,2 '...
3-a.cyloxy- or -3.12-diacyloxy- or -3, 7, 2-t'.acyâ.aay-2, 2 + -dâ.- phenyl-choladiene, X'-5-keto or 3, .l-diketo or -3,12-diketo or -µ, ?, 12-triketo-24,24-diphenyl-choladiene, 20923-3-aeyioxy-11- or -12-keto-24,24- diphenyl-choladiene, le, 20y 23-3¯ceto -.- or -12-oxy- or -acyioy-21 +, 2-d3.phé.y:
- choladien. ., 5'2'2-3-acy.oy2,2-diplaény.-cho.atrïne, .Gp20'23-3¯ keto-2,2-diphexy.-choiatrin, A 4,20,23 - 3-keto-11- or -12-oxy- or -acyoy-2,2-dipheny3-chois.tr3.ne, A 4,20,23 -3,11- or 3g12-diketo-2-, 2 -dipkany.-cholatrine, 22,24¯3,12-dîacYloxY-25,25-dîph6nyl-homocholadiene, le, 5 '22, 24-3-acyoay-25, 25-diplzn.y.- or -25- dimethyl- or -25-methyl-25-phnyl-hamocholatxirc, as well as analogous compounds which contain, instead of the substituents in position 11 or 12, a double bond at 11,12.
Instead of using compounds from the series of
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Steroids have conjugated double tailgates in the side chains as well as a double bond in the cyclopenvanopo2yhydrophéna ring, xtla..rênïclue, advantageously employs corresponding compounds in which the double nuclear bond is saturated for example by halogens or in parti-
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culier by ha3onehydrlquos acids, provided that the relatively inert nature of these double bonds does not make such protection superfluous. This last case occurs, for example, for -C = C- groups which have a ketone group in position [alpha ] or which are between two
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tertiary carbon atoms.
The preparation of compounds in which the nuclear double bond is protected takes place, for example, by protecting the nuclear double bond of compounds
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corresponding eyelopentanopolyhydrophenanthrenics, the side chain of which at first contains only one double bond, then by halogenating, for example with halogen-imides of carboxylic acids and removing halogen-hydric acid under conditions such as protection of the nuclear double bond remains, for example simply by heating.
The above polyenes are obtained, containing ketone groups, for example from the corresponding oxy-polyenes whose hydroxyl groups are optionally partially etherified (partial acylation of polyoxy-compounds or partial saponification of poly-acyloxy-compounds), by the action of aluminum alcoholates and ketones; 11-keto polyenes are advantageously prepared from ethers-salts of 11-ketonic acids by Grignard reaction and introduction of double bonds.
The unsaturated sterols in position 11,12, used as starting materials, can be prepared, for example, from compounds which carry in position 12 a cleavable residue (for example a benzoyl group).
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oxy, anthraquinone-carboyloxy, p-toluenesultoyloxy or methanesulfoyloxy), by removing this residue together with a hydrogen atom attached to the carbon atom in position 11.
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On the starting products, halogenated derivatives are made to act on the nitrogen atom of imides of dicarboxylic acids (that is to say bearing a chlorine, bromine or iods atom),
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such as -Ialogra-succ.nim.ds, -phthalimides, N-halogeno-parabanic acids, -Ganuxiqusa9, N-halogeno-hydantolnes or N-halogeno-barblturic acids. Instead of these derivatives, it is also possible to use the corresponding derivatives of primary or secondary carboxylic amides, for example acetamide, propionamide or diacetamide, or danilides of carboxylic acids, for example acetanillids or benzyls. halogenated or nitrated anilides at the nucleus.
In order to carry out this halogenation of the methylenic, methyl or methene groups in position [alpha] with respect to the system of conjugated bonds, one operates, according to the invention, with exposure of the reaction mixture to light radiation. Radiation from various light sources, which may or may not partially emit ultraviolet radiations, for example light from incandescent lamps, quartz lamps, arc lamps, can be used for this purpose.
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as well as intense natural light, eg direct sunlight. The main advantage of the action of light radiation is that it considerably increases the speed of the reaction.
In most cases, it is only because of it that acceptable returns can be obtained. In addition, side reactions are largely eliminated. The introduction of halogens into solids is advantageously carried out.
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gold binders or diluents such as carbon tetrachloride,
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chloroform, benzene, cyclohexane, methylcyclohexane, ethyl ether or dioxane. The reaction products are most often employed in substantially stoichiometric amounts.
When one starts from compounds having substituents sensitive to the halogenating agent, they are temporarily protected, especially the free hydroxyl groups, for example by converting them into ether-salt or ether-oxide groups.
Thus, the ethers-salts of aromatic acids, for example of benzoic acid, are, against free hydroxylic compounds, very stable in the presence of the above halogenating agents; similarly, the ethers-salts of aliphatic acids are, for the most part, more slowly attacked than the active methylenic, methyl or methine groups. If necessary, the free ketone groups can be protected by conversion into acetals, in particular glycols. The Applicant has however found that even free ketone groups, for example ketone groups isolated or in conjugation with a double bond between carbon atoms, are relatively insensitive.
In crude or previously purified halogen products, it is optionally possible to remove halogen-hydric acid and thereby produce further conjugated double bonds.
To this end, use is made in particular of agents which make it possible to remove hydrhalogen acids from these compounds, for example basic agents, such as tertiary amines (pyridine, collidine, quinoline, dimethylaniline, etc.). Elimination
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can already additionally be carried out by simple heating, so that after the reaction of the halogenating agent it is sufficient to simply continue boiling.
The conjugated double bond thus newly introduced into the reaction products can then, in a known manner, be cleaved directly or indirectly by oxidation.
For this purpose, the oxidation will be carried out for example by means of a hexavalent chromium compound such as chronic acid. ozonization and decomposition of ozonide, the action of peroxides such as perbenzoic acid, monoperphthalic acid or hydrogen peroxide, preferably in the presence of osmium tetroxide or the cleavage of glycols formed by hydrolysis of epoxy rings or by direct addition of two hydroxyl groups to each double bond, for example, by chromic acid, lead tetraacetate or periodic acid.
It is also possible to protect the sensitive substituents, during the oxidation, in a known manner, for example the hydroxyl groups, inter alia by esterification or etherification, then, after the oxidation, if necessary reconvert them, in part or in whole. , in free groups, for example by the action of a hydrolyzing agent. However, when the conversion of the hydroxyl groups attached to the rings to ketone groups is desirable, it can be effected in known ways, during or after the oxidative cleavage of the new conjugated double bond, in particular by the. action of an oxidizing or dehydrating agent.
As oxidizing agents, one can
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here also for example chromic acme, permangans, etc., and as dehydrogenating agents, in particular metal alcoholates or phenolates with carbonyl compounds or, for example, a metal powder with the action of heat and under vacuum.
At any stage of the process, after halogenation, the protected nuclear double bonds can be regenerated. When protection has taken place, for example by saturation with halogens or with. of hydrhalogen acids, the nuclear double bond is regenerated in the usual manner by elimination of halogen or hydrhalogen acid.
The products obtained by the process of the present invention are separated and purified in the usual manner, for example by recrystallization, chromatography, sublimation, transformation by means of reagents reacting with ketones, in particular with those which give soluble condensation products. in water or by extraction with solutions of strong acids or their soles or with basic agents. The products obtained according to the present process can be used directly as therapeutic products or as intermediates for the preparation of medicaments.
In the following examples which are not limiting, unless otherwise indicated, the amounts are understood by weight and the temperatures are indicated in degrees centigrade.
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Example 1.
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1 part of 1,1-diphenyl-4-methfi-pentadiene- (1,3} is dissolved in 50 parts by volume of carbon tetrachloride.
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bone. 0.45 part of 11-bromo-auccinimide is added to the solution and heated for 2 hours in the light of a strong incandescent lamp. Then cooled, the @uccinimide removed by filtration and the filtrate evaporated in vacuo. The residue is an almost colorless oil whose analysis indicates
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that it is 1,1-dlphenyl-4-methyl-5-bromopentaàiéne- (1, µ). This compound has a very reactive halogen atom, but which cannot be removed without further from this compound.
.Example 2.,
We heat to a boil, laying 20 minutes, 2 parts
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d. '-3,12dlacétcxy-24,24-diphenyl-choladiene in 100 parts by volume of carbon tetrachloride with 0.6 part of N-broino-succinimide, with exposure to the light of a powerful incandescent lamp. The solution is then cooled, filtered to remove the succinimide formed and the filtrate evaporated in vacuo. Recrystallized from iso- ether
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propyl, the residue gives' - 3,12-diaaetoxy- & 1-bromo-24,24-dîph6nyl-choladîbne in fine colorless needles which melt at 195-196.
The constitution of this compound results from the fact that the bromine atom is, it is true, very reactive, but that it is not eliminated in the boiling of hydrobromic acid when this compound is heated for one hour with pyridine, it is
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on the contrary, forms a pyridinium bromide which gradually decomposes around 200 and whose analysis gives figures corresponding to the following crude formula C45H54O4NBr.
Example 3.
Is heated to the boil in a reflux condenser for 2 hours, with exposure to light, 1 part of
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lactone of the acid, '6'20-3acetoxy-21-oxy-nor-, a3lochoïadiene, in 180 parts by volume of carbon tetrachloride,
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with 0.51 part of N-bromosuccinimide. The carbon tetrachloride is then evaporated off in a vacuum and the residue heated to the boil for 45 minutes in 45 parts of pyridine; 18 parts of acetic anhydride are added, and heat for a further 10 minutes.
The reaction solution is then evaporated to dryness under vacuum, the residue is taken up in ether, the solution in ether is washed with a 2 times normal solution of hydrochloric acid, with water and then with a solution. of sodium bicarbonate, it is dried and treated with a little animal charcoal and then with aluminum oxide. The crude product obtained by evaporation of the ethereal solution, purified, is treated by chromatography on 18 parts of aluminum oxide and one obtains
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by reoristallization with acetone and alcohol of the elution product with benzene and 1 ether, the lactone of the acid
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x, 16.20 - acetoxy21-oxynor-allo-cho3atrienic which melts at 243 - 244.
This substance is colored brown by tetranitromethane has a positive test according to Legal and has a strong o absorption band in the ultraviolet at 332 A.
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Example 4.
200 parts by volume of tetrachloride are added.
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carbon to 20 parts of .2Q'2-j-aeta - ckxZ.aro-2-, 2dlphenylcholadiene and 6.21 parts of bromosuccinimide. The mixture is heated to the boil for 20 minutes while exposing the reaction mixture to radiation from a powerful incandescent lamp.
The cooled reaction mixture is filtered off with the succinimide formed, and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue gives, after re-
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crystallization from isopropyl ether, .2p'-acetoxy-5-chloro-21-bromo-24,24-diphenyl-choladiene which melts at 198-208 upon decomposition.
Example 5.
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A 10 parts of 2pn 2--3-c to-12-s.cétoy-2, 2-diphenyl-choladiene melting at 104 - 1080 (obtained for example by dehydrogenation of C 29 -j-o '-.- aeé to -29 2-difengl-choladien by means of cyclohexanone and aluminum isopropoxide), 100 parts by volume of carbon tetrachloride and 3.23 parts of bromosuccinimide are added and heated to the boiling point for 20 minutes, with exposure to the light of a powerful incandescent lamp. The cooled bromide solution formed is filtered to separate the succinimide and evaporated in vacuo. By recrystallizing the residue from acetone, we obtain
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the ..'-- cto -.- acto-21-broaa-2,2 + -diptaé1-cho, adiene.
It forms colorless prisms which first melt at 120 - 1220 and, after 7.'tJOA2C7.iiCc'.ti0i.13 melt at 194.
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You can prepare # 20,23-
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3-keto-12 "p-toluenesulfoxy-21-bromo'.24,24'-dlphenyl-'choladien starting from., A20'2-3-keto-12-p-to.uene-su.faxy-2 24, 24-diphenyl-eholadiene can be obtained from 20 '2-3-keto-.2acetox3r..24, 24-dipheny.-cholmdine by alkaline saponification and reaction with chloride. acid
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p-toluenesulfonoy in pyridine.
Exemelb 6.
Dissolve 1 part of e, 24'23-3-Qeto-224-diphen7l-eholatriene in 20 parts by volume of carbon tetraorloride, add t.363 part of iomosuaa3.nimide to the solution and heat to boiling for 10 minutes, with exposure to the light of a powerful incandescent lamp.
The reaction mixture is cooled, the succinimide formed is filtered off, then the solution is evaporated in vacuo. The oily residue
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is dN-m 4,20,23¯3-c6to-21-bromo-24,24-diphenyl-aholatriene.
on- This compound; holds a very reactive bromine atom. By heating with pyridine, however, hydrobromic acid is not removed but this compound goes into the formation of pyridinium bromide.
Example 7.
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1 part of 2 & -3 "'a. <: É'!: Oxy-5-chloï'-24-diphenylmethyl & ne-cholone, 229 2-3-s.c & 'oar-5-Gh2or-25, 25-dipiaényl- horocho.ta.diQne,, of formula!
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(obtained, for example, from # 5-3-oxyoholenic acid, by extension of the side chain according to Arndt-Eistert, reaction of the ether-salt of the homoaoide formed with a phenylmagnesium halide, elimination of water to form the diphenylethylenic compound;
, acetylation, addition of hydrochloric acid to the double bond at 5.6, bromination with bromosuccinimide and thermal removal of hydrobromic acid with formation of a conjugated double bond}, and 0.31 part, of N -bromo-succinimids are heated to a boil in 15 parts by volume of carbon tetrachloride, with exposure to the light of a powerful incandescent lamp. The solution is then cooled and the succinimide removed by filtration.
In order to remove bromlydric acid and hydrochloric acid from the compound formed, dimethylaniline is added to the filtrate, the carbon tetrachloride is distilled off and the central solution is heated to the boil for a short time. We have it. then diluted with ether, the dimethylanilino is extracted with dilute sulfuric acid, the ethereal solution is dried, then the ether is evaporated off.
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To saponify, heat in a reflux condenser,
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for 1 hour, the residue which contains the crude .5'17'22-3-acetoxy- 2% -diphenyl-methylene-cholatrine, in 10 parts by volume of ethyl alcohol with 0.3 part of potassium hydroxide, the solution is evaporated in vacuo and to the residue are added ether and water. From the ethereal solution,
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we get the. 5917y22-3¯oxy-2-diphenylmethylenohblatrene crude.
The crude oxy-triene is oxidized in position 3 by heating to boiling in a solution of 9 parts by volume of cyclohexanone and slowly distilling toluene, & which is added dropwise a solution of 0.17 part of iso - aluminum prolylate in toluene. The cooled solution is then treated with a concentrated aqueous solution of Seignette salt and subjected to steam distillation. The cooled residual aqueous distillation mixture is extracted with ether, the ethereal solution is dried with sodium sulfate and evaporated. We then process the
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p 17, 22 -3-keto-24-diphenylmethylene-cholatriene obtained crude, without purifying it.
It is taken up in a mixture of 30 parts by volume of chloroform, 27 parts by volume of glacial acetic acid and a little water and added slowly, while cooling with a glaco and stirring, a solution of about 0.8 part of chromium trioxide in 2 parts of water and 27 parts by volume
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glacial acetic acid, so that the. temperature does not exceed 3. Stir a further time at 0, then decompose the unreacted chromium trioxide with sodium bisulfite solution.
After evaporation in vacuo, it is diluted with). water, then extracted with a mixture of ether and chloroform. The solution in ether and chloroform is then washed with a solution of sodium hydroxide and then with water, dried and carried out. evaporates. To isolate the # -androstene-3,17-dione which it contains from the residue, it is dissolved in part by volume of benzene and extracted several times with 50% by volume sulfuric acid. The sulfuric solution is diluted with water, extracted with ether and the ether solution washed with sodium hydroxide solution, then with water until neutral reaction.
After drying and evaporation, the crude androstenedione remains.
By recrystallization from hexane, with the addition of a little animal charcoal, it is obtained at. the pure state with a melting point of 173 - 1740.
Removal of hydrobromic acid can also be accomplished by continuing to heat the solution in carbon tetrachloride for a longer time. In this way, the crude # 17,22-3-acetoxy-5-chloro-24-diphenylmethylene-choladiene is obtained which can be degraded in a manner analogous to that described above into 3-acetoxy-5-chloro-androstans -17-one.
This last compound gives, by saponification and simultaneous elimination of hydrochloric acid, the known trans-dehydroandrosterone which,
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in hexane or ether crystallizes in two crystalline forms which melt, one at 140 - 141 and the other at 152 - 153.
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-3-Aoetoxy-5-chloro-24-dlphenyl-methylene-choladiene can be hydrolyzed by an acidic agent, with the chlorine maintained at the 5-position, to give the free 3-hydroxy compound. This can be transformed, by oxidation by acid
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chromic, in 5-chloro-androstan-3,1-dione and the latter, by treatment with a basic agent, such as carbonates or tertiary bases, in A 4 -androstene-3,17-dione described.
If one attempts to brominate, as described, instead of ..22-3-aceto-5-chloro-24-diphenylmethylene-cholene, "22-3-acetoy - 5-chloro-23,23 -dipheny3-nor-claolne having only one olefinic double bond, this compound
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is shown to be stable with respect to bromosuccinimid.
Example 8.
The initial product used below can be prepared, for example, as follows: The 20,23-
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3-oy-I2-a.ceto: γ-2, 2-diphenl-choladine in .b.2'23-j-cezo-12 ac6toxy-24,24-diphenyl-eholadiene by dehydrogenation; the latter is saponified, the hydroxyl group in position 12 is esterified by leaving the compound formed to itself for 6 days in pyridine, with an excess of p-toluenesulfonic acid chloride, and then removing from the p-toluenesulfonic acid chloride. p-toluenesulfonic acid of the compound formed by heating it for 15 hours with pyridine, at 1400, in an autoclave.
Heat to 1 boil in a double boiler for
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20 minutes, 10 parts of, G, 11'2,23-3..keto-2,24-diphenyl-
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cholatrièno thus obtained and 3.63 parts of W-bromouccinimide in 100 per volume by volume of carbon tetrachloride, exposing the reaction mixture to radiation of a strong
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inCBnde8cence lamp. The reaction mixture is cooled, the solution is filtered off to remove the succinimide formed, and then the mixture is vacuum evaporated.
The residue obtained is, .6,11,20p23-3-keto ", al-b-oiuo-211> PQ -d = Lpi> enyl-cnolatrieneo. It can be recrystallized in acetone 0 '\. 1 iso-prof ether @ Dlo q¯ 32 parts of -6,20,23- 5,12-diacetoxy-21é.> 211.-diphenyi-chola.diene, dajis 100 ps.r "are heated to boiling. G1es by volume of carbon tetrachloride, with one part of N-brom-acetamide, for 15 minutes, exposing the reaction mixture to radiation from a strong incandescent lamp. The cooled solution is washed quickly with cold water, dried and concentrated in vacuo. Recrystallized from ether
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isopropyl, the residue gives A 20,23 -3,12-diacetoxy-21bromo-24,24-diphenyl-choladiene melting at 195-1960, already described in Example 2.
Example 10.
2 parts of
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20,23¯3,12-diacetoXY-24,24-diPhenYl-Choladlene in 100 parts by volume of carbon t6'tracbloruro with 2,6 parzias of li-broino-2,4,6-tribromacetanîde, subjecting the mixture reaction to the action of radiation from a bulbous incandescent lamp. The solution is then evaporated in a vacuum and
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treat the residue with ether.
The 2,4,6-tribromacetanilide formed is removed from the ethereal solution by filtering it; through
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evaporation of the ether, the 20 9 23 -3,12-d1acetoxy-2l-bromo-211,211-diphenyl-cho18diene already described in Example 2 is obtained, which can be obtained in the pure state by the rec- ristallizing in isopropyl ether; it then melts at 195 - 196.
Example 11.
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17 parts of 2492-, lidiketo-24,24-dipb.enyl-choledene and 6 parts of N-bromsuocin-steroid in 200 parts by volume of carbon tetrachloride are heated to the boil for 20 minutes. subjecting the reaction mixture to the action of radiation from a strong incandescent lamp. The succinimide formed is removed by filtration of the cooled solution, the solution is evaporated in vacuo and the residue recrystallized from isopropyl ether. We thus obtain the
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2'23-3,11-diaeto-21-broao-2,24-diphenyl-choiadiane in the form of colorless crystals.
The 1,2-2-3,1.1-diketo-24,24-dipheny3-choladine used above as the starting product can be prepared from 3-oxy-11-keto-acid methyl ether-methyl salt. cholanic in the following way: We first transform
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this ether-sol with phenyl-magnesium bromide in 3,24-dioxy-11-keto-24,24-dipherryl-eholane, the tertiary alcohol thus obtained is removed from the water, then the hydroxyl group is acetylated in position 3.
The, 2 3-ac; etoxy-L1-eeto-2,2-diphenyl-cholee thus obtained is treated with N-bromauccinimide and then removed.
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hydrobromic acid of the bromide formed, the bromine of which is fixed in position 22, An alkaline saponification is carried out
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du.6 y /-)-ncétoxy-ll'-ce'Go..24,21..diphenyl-choladiene, then it is dehydrogenated in a mixture of toluene and cycloheÀ & 10ne, in the presence of aluminum isopropylate, in original product used above.