BE472904A

BE472904A -

Info

Publication number: BE472904A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  "Procédé de préparation de composés   halogènes   et de leurs produits de transformation. 



   Le procédé d'introduction, d'halogène au moyen de N-bromosuccinimide dans des groupes méthyléniques liés en posi-   ion   par rapport à une double liaison   oléfinlque   ne   pouvait,   jusqu'à présent pas être utilisé pour des composés qui con- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 tiennent, au lieu d'une seule double liaison, un système de doux ou de plusieurs liaisons conjuguées (voir Ziegler et ses collaborateurs, Annalen der Chemie, vil. 551, page 97, année 1942).

   L'halogénation d'un groupe méthylique ou   méthinique   en position   a   par rapport au   système   de liaisons conjuguées d'une poly-oléfine peut d'autant moins être obtenue que ces groupes, en position   [alpha]   par rapport à. une seule double liaison, réagissent plus difficilement, que les groupes méthyléniques. 



  Par le procédé d'halogénation mentionne ci-dessus, suivi de l'élimination de l'acide halogènehydrique, on ne pouvait donc,   jusqu'à,   présent, obtenir un système conjugué de trois ou de plusieurs doubles liaisons entre atomes de carbone, que lorsqu'on halogénait tout d'abord à la fois les deux positions   [alpha]   voisines   d'une   double liaison unique, ou lorsque l'halogéna-   tion   pouvait être effectuée à des atomes de carbone   situés   entre des doubles liaisons isolées (voir Ziegler et collabora- teurs, op.cit. p. 99 et suivantes; Ruzicka et collaborateurs,   Helvetica   Chimica Acta, vol.   26,   page 1236, année 1943;

   Karrer et collaborateurs,   Helvetica   Chimica Acta, vol. 28, page   793,   année   1943).   



   La présente invention concerne un procédé de prépa- ration des composés halogénés et de leurs produits de   transforma-   tion, caractérisé en ce que des   di-oléfines   ou des polyoléfines à doubles liaisons conjuguées qui comportent, en position   par rapport au système de liaisons   conjuguées:,   au moins un groupe méthylénique, méthylique ou méthinique, sont   traitées, en     opposant   le mélange   réactionn@l   à la lumière, par des imides, 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 des amides ou des arylamides d'acides carboxyliques halogénés   à   l'atome d'azote et, le cas échéant, qu'on élimine de l'acide 
 EMI3.1 
 halogênehydrique des composés halogénés formés. 



   Comme produits de départ pour le procédé de la présente Invention, on peut employer n'importe quel composé qui contient deux ou plusieurs doubles liaisons conjuguées entre atomes de carbone, dans un reste aliphatique, alicyclique ou hétérocyclique et qui comporte au moins un groupe méthyléni- que, méthylique ou   méthinique   en position   [alpha],   c'est-à-dire en position allylique par rapport au système de liaisons conju- guées.

   Les composés suivants, par exemple, conviennent   donc :   
 EMI3.2 
 composés du type du pentadiéne-(1,3), tels que le 1,1-dlphényl- pentadiéne-(1,5), le i,l-diphényl-4-méthyl-pentadiène-(1,3), le 1,1-dïphényl-hexadîène-(1,3), Iloctadiène-(3,5) (qu'on peut préparer, par exemple, à partir des monoènes correspondatte, par le procédé au bromoSuoc1n1mide); le cyclohxed3êne-(1,3); les menthadîbnes, tels que 1'a -terpinêne, 1 a et le 9 -phellan-   drène;   les éthers-sels des di-, tétra- et hexahydroaxérophtols, spécialement ceux dont le système de liaison conjuguées est en position   par rapport au groupe carbinolique estérifié (qu'on peut préparer, par exemple, à partir des acylates du 
 EMI3.3 
 2-3,?-diméthyl-9-(l',1',3'--triméthyl-cyclohexyl-2')-nonénol- (1), par le procédé au bromosuccinîmîde);

   en particulier aussi, les composés de la série des stéroldes à doubles liaisons con- juguées dans le squelette cyclique et/ou dans la chaîne latérale, 
 EMI3.4 
 tels que les composés A2,4, .A3,5, ,5,7 A7,14, IL Il. 16,20 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 20,23 622,24, par exemple les lactones des acides A16;20... 3-acyloxy- ou -3-céto-21-oxy"nor-a.llocholadléniques, le A 20,2' ... 



  3-a.cyloxy- ou -3.12-diacyloxy- ou -3, 7, 2-t'.acyâ.aay-2, 2+-dâ.- phényl-choladiène, le X'-5-céto- ou 3,.l-dicéto- ou -3,12-dicéto- ou -µ,?,12-tricéto-24,24-diphényl-choladiéne, le 20923-3-aeyioxy-11- ou -12-céto-24,24-diphényl-choladiéne, le ,20y 23-3¯céto-.- ou -12-oxy- ou -acyioy-21+, 2-d3.phé.y:

  - choladîène. le .,5'2'2-3-acy.oy2,2-diplaény.-cho.atrïne, le .Gp20'23-3¯céto-2,2-diphéxy.-choiatrine, le A 4,20,23- 3-céto-11- ou -12-oxy- ou -acyoy-2,2-diphény3-chois.tr3.ne, le A 4,20,23 -3 ,11- ou 3gï2-dicéto-2-,2-dipkany.-cholatrine, le 22,24¯3,12-dîacYloxY-25,25-dîph6nyl-homocholadiène, le , 5' 22, 24-3-acyoay-25, 25-diplzn.y.- ou -25-diméthyl- ou -25- mthyl-25-phnyl-hamocholatxirc, de même que les composés analogues qui   comportent,   au lieu des   substituants   en position   11   ou 12 une double liaison en 11,12. 



   Au lieu d'employer des composés de la série des 
 EMI4.2 
 Stéroàdes aya-.it des doubles Hayons conjuguées dans les chaînes latérales ainsi qu'une double liaison dans le noyau cyclopen- vanopo2yhydrophéna,xtla..rênïclue, en emploie avantageusement des composés correspondants dans lesquels la double liaison   nuclé-   aire est saturée par exemple par des halogènes ou en parti- 
 EMI4.3 
 culier par des acides ha3onehydrlquos, pour autant que le caractère relativement inerte de ces doublesliaisons ne rend pas superflue une protection de ce genre.Ce dernier cas se présente par exemple pour les groupements -C=C- qui présentent un groupe cétonique en   position [alpha]   ou qui se trouvent entre deux 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 atomes de carbone tertiaires.

   La préparation de composés dans lesquels la double liaison nucléaire est protégée a lieu par exemple en protégeant la double liaison nucléaire de composés 
 EMI5.1 
 eyelopentanopolyhydrophénanthréniques correspondants, dont la chaîne latérale ne contient au début qu'une double liaison, puis en halogénant, par exemple avec des halogène-imides d'acides carboxyliques et en éliminant de l'acide halogène- hydrique dans des conditions telles que la protection de la double liaison nucléaire subsiste, par exemple simplement en chauffant. 



   On obtient les   polyènes   ci-dessus, contenant des groupes cétoniques, par exemple à partir des oxy-polyènes corres- pondants dont les groupes hydroxyliques sont éventuellement éthérifiés partiellement (acylation partielle des polyoxy- composés ou saponification partielle des poly-acyloxy-composés), par action d'alcoolates d'aluminium et de cétones; les   11-céto-     polyènes   sont avantageusement préparés à partir d'éthers-sels d'acides 11-cétoniques par réaction de Grignard et introduction des doubles liaisons.

   Les stéroldes non saturés en position 11,12, utilisés comme produits de départ, peuvent être préparés, par exemple, à partir de composés qui portent en position 12 un reste pouvant être scindé (par exemple un groupe benzoyl- 
 EMI5.2 
 oxy, anthraquinone-carboyloxy, p-toluènesultoyloxy ou méthane- sulfoyloxy), par élimination de ce reste en même temps qu'un atome d'hydrogène fixé à l'atome de carbone en position 11. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



   Sur les produits de départ, on fait agir des dérivés   halogénés     à   l'atome d'azote d'imides d'acides dicarboxyliques (c'est-à-dire portant un atome de chlore, de brome ou d'iods), 
 EMI6.1 
 tels que les -Ialogra-succ.nim.ds, -phtalimides, les acides N-halogéno-parabaniqueSj, -Ganuxiqusa9 les N-halogëno-hydan- tolnes ou les acides N-halogéno-barblturiques. Au lieu de ces dérivés, on peut aussi employer les dérivés correspondants d'amides carboxyliques primaires ou secondaires, par exemple de   l'acétamide,   du propionamide ou du   diacétamide,   ou   danilides   d'acides carboxyliques, par exemple   d'acétanilldes   ou de benz- anilides   halogénés   ou nitrés au noyau.

   Pour effectuer cette halogénation des groupes   méthyléniques,   méthyliques ou méthini- ques en   position [alpha]par   rapport au système de liaisons conjuguées, on opère, suivant l'invention, avec exposition du mélange réac-   tionnel   aux radiations lumineuses.   A   cet effet, on peut utiliser les radiations de diverses sources lumineuses émettant ou non en partie des radiations   ultraviolettes,   par exemple la lumière de lampes à incandescence, de lampes de quartz, de lampes à arc 
 EMI6.2 
 ainsi que la lumière naturelle inten ..... se, par exemple le rayonne- ment solaire direct. L'action de radiations lumineuses présente surtout l'avantage d'accroître   considérablement   la vitesse de la réaction.

   Dans la plupart des cas, ce n'est que grâce à elle qu'on peut obtenir des rendements acceptables. En outre, les réactions secondaires sont en grande partie éliminées. On effec- tue avantageusement l'introduction des   halogènes   dans des soi- 
 EMI6.3 
 liants ou des diluants ï1 or ,e s comme le tétrachlorure de carbone, 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 le chloroforme, le benzène, le cyclohexane, le   méthylcyclo-   hexane, l'éther éthylique ou le dioxane. On emploie le plus souvent les produits réactionnels en quantités sensiblement stoechiométriques. 



   Lorsqu'on part de composés ayant des substituants sensibles à l'agent d'halogénation, on les protège temporaire- ment, notamment les groupes   hydroxyliques   libres, par exemple en les transformant en groupes éthers-sels ou éthers-oxydes. 



  Ainsi, les éthers-sels d'acides aromatiques, par exemple de l'acide benzoïque, sont, à rencontre des composés hydroxyliques libres, très stables en présence des agents d'halogénation ci- dessus; de même, les éthers-sels d'acides aliphatiques, sont, pour la plupart, plus lentement attaqués que les groupes méthyléniques, méthyliques ou méthiniques actifs. Le cas échéant on peut protéger les groupes cétoniques libres par transforma- tion en acétals, notamment de glycols. La demanderesse a cepen- dant trouvé que même des groupes cétoniques libres, par exemple des groupes cétoniques isolés ou en conjugaison avec une double liaison entre atomes de carbone, sont relativement peu sensibles. 



   Dans les produits   halogènes   bruts ou préalablement purifiés, on peut éventuellement éliminer de   1 acide   halogène- hydrique et produire ainsi d'autres doubles liaisons conjuguées. 



  A cet effet, on emploie notamment des agents permettant d'éli-   miner   des acides halogènehydriques de ces composés, par exemple des agents basiques, tels que les amines tertiaires (pyridine, collidine, quinoléine, diméthylaniline, etc.). L'élimination 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 peut déjà en outre être effectuée par simple chauffage, de sorte qu'après la réaction, de l'agent d'halogénation, il suffit de poursuivre simplement l'ébullition. 



   La double liaison conjuguée ainsi nouvellement intro- duite dans les produits de réaction peut alors, de manière connue, être scindée directement ou indirectement par oxydation. 



  A cet effet, on effectuera l'oxydation par exemple au moyen d'un composé du chrome hexavalent tel que l'acide chronique,. l'ozonisation et la décomposition de   l'ozonide,   l'action de peroxydes tels que l'acide   perbenzo@que,   l'acide monoperphta- lique ou l'eau oxygénée, de préférence en présence de tétroxyde d'osmium ou la scission des glycols formés par hydrolyse des noyaux époxy ou par addition directe de deux groupes   hydroxyli-   ques à chaque liaison double, par exemple, par de l'acide chromique, du tétraacétate de plomb ou de l'acide   périodique.   



   On peut aussi protéger   l@s   substituants sensibles, pendant l'oxydation, de manière connue, par exemple les groupes hydroxyliques, entre autre par   estérification   ou éthérification, puis, après l'oxydation, le cas échéant les reconvertir, en partie ou en totalité, en groupes libres, par exemple par l'ac- tion d'un agent hydrolysant. Toutofois, lorsque la transforma- tion des groupes hydroxyliques liés   aux   noyaux, en groupes cétoniques, est désirable, on peut l'effectuer de manière connus, pendant ou   âpres la,   scission par oxydation de la nouvelle double liaison conjuguée, en particulier par l'action   d'un   agent oxydant ou déshydratant.

   Comme agents d'oxydation, on peut 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 utiliser ici aussi par exemple   l'acMé     chromique'   les permangane- tes, etc., et comme agents de déshydrogénation, en particulier -les alcoolats ou les phénolates métalliques avec des composés carbonyliques ou, par exemple, une poudre métallique avec action de chaleur et sous vide. 



   A n'importe quel stade du procédé, après l'halogéna- tion, les doubles liaisons nucléaires protégées peuvent être régénérées. Lorsque la protection a eu lieu par exemple par saturation avec des halogènes ou avec. des acides halogènehydri- ques, la double liaison nucléaire est régénérée de manière usuelle par élimination d'halogène ou d'acide halogènehydrique. 



   Les produits obtenus par le procédé de la présente invention sont séparés et purifiés de manière habituelle, par exemple par recristallisation, chromatographie, sublimation, transformation au moyen de réactifs réagissants avec des cétones, en particulier avec ceux qui donnent des produits de condensa- tion solubles dans l'eau ou par extraction avec des solutions d'acides forts ou de leurs sole ou avec des agents basiques. Les produits obtenus suivant le présent procédé sont utilisables directement comme produits thérapeutiques ou comme produits intermédiaires pour la préparation de médicaments. 



   Dans les exemples suivants qui ne sont pas limitatifs, à moins d'autres indications,les quantités s'entendent en poids et les températures sont indiquées en degrés centigrades. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



  Exemple 1. 
 EMI10.1 
 



  On dissout 1 partie de 1,1-dÎphényl-4-méthfi-penta-   diène-(1,3}   dans 50 parties en volume de tétrachlorure de car- 
 EMI10.2 
 bone. On ajoute à la solution 0,45 partie de 11-bromo-auccinimïde et on la chauffe pendant 2   heurea,   à la lumière d'une lampe puissante à incandescence. On refroidit ensuite, élimine le   @uccinimide   par filtration et évapore le filtrat sous vide. Le résidu est une huile presque Incolore dont l'analyse indique 
 EMI10.3 
 que c'est le 1,1-dlphényl-4-wéthyl-5-bromopentaàiéne-(1,µ). Ce- composé possède un atome d'halogène très réactif,, mais qui ne peut pas être éliminé sans autre de ce composé. 



    .Exemple 2.,    
On chauffe à l'ébullition, pondant 20 minutes, 2 parties 
 EMI10.4 
 d. ' -3,12dlacétcxy-24,24-diphényl-choladiène dans 100 parties en volume de tétrachlorure de carbone avec 0,6 partie de N-broino-succînîmlde, avec exposition à la lumière d'une lampe puissante à incandescence. On   refroidit   ensuite la solu- tion, on la filtre pour éliminer le succinimide formé et on évapore le filtrat sous vide. Recristallisé dans l'éther iso- 
 EMI10.5 
 propylique, le résidu donne le é% ?'-3,12-diaaétoxy-&1-bromo- 24,24-dîph6nyl-choladîbne en fines aiguilles incolores qui fondent à 195 - 196 . 



   La constitution de ce composé résulte du fait que l'atome de brome est, il est vrai, très réactif, mais qu'il n'est pas éliminé à   l'ébat   d'acide bromhydrique lorsqu'on chauffe ce composa pendant une heure avec de la pyridine, il se 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 forme au contraire un bromure de pyridinium qui se décompose   peu à   peu vers 200  et dont l'analyse donne des chiffres corres- pondant à la formule brute suivante C45H54O4NBr. 



   Exemple 3. 



   On chauffe à l'ébullition, au réfrigérant à reflux, pendant 2 heures, avec exposition à la lumière, 1 partie de 
 EMI11.1 
 la lactone de l'acide ,'6'20-3acétoxy-21-oxy-nor-,a3lochoïa- diénique, dans 180 parties en volume de tétrachlorure de carbone, 
 EMI11.2 
 avec 0,51 partie de N-bromosuccinimide. On évapore ensuite le tétrachlorure de carbone sour vide et chauffe le résidu   à     l'ébullition,   pendant 45 minutes, dans 45 parties de pyridine; on ajoute 18 parties d'anhydride acétique, et chauffe encore 10 minutes.

   On évapore ensuite à sec la solution réactionnelle, sous vide, on reprend le résidu dans de l'éther, on lave la solution dans l'éther avec une solution 2 fois normale d'acide chlorhydrique, avec de l'eau puis avec une solution de bicarbona- te de sodium, on la sèche et la traite avec un peu de noir animai puis avec de l'oxyde d'aluminium. Le produit brut obtenu par évaporation de la solution éthérée, purifiée, est traité par chromatographie sur 18 parties d'oxyde d'aluminium et on obtient 
 EMI11.3 
 par reoristallisation au moyen d'acétone et d'alcool du produit de l'élution avec du benzène et de   1 éther,   la lactone de l'acide 
 EMI11.4 
 x,16,20--acétoxy21-oxynor-allo-cho3atriénique qui fond à 243 - 244 . 



   Cette substance est colorée en brun par le tétranitro- méthane  a un test positif selon Légal et présente une forte o bande d'absorption dans l'ultra-violet à 332 A. 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 



   Exemple 4. 



  On ajoute 200 parties en volume de tétrachlorure de 
 EMI12.1 
 carbone à 20 parties de .2Q'2-j-aeta--ckxZ.aro-2-,2dlphényl-choladiène et 6,21 parties de bromosuccinimide. On chauffe à   l'ébullition   pendant 20 minutes en exposant le mélange réactionnel aux radiations d'une lampe puissante à incandescence. 



  On essore du mélange réactionnel refroidi, le succinimide formé, et on évapore le filtrat sous vide. Le résidu donne, après re- 
 EMI12.2 
 cristallisation dans de l'éther isopropylique, le .2p'-acétoxy-5-chloro-21-bromo-24,24-diphényl-choladiène qui fond à, 198 - 208  en se   décomposant.   



   Exemple 5. 
 EMI12.3 
 



  A 10 parties de 2pn 2--3-c to-12-s.cétoy-2, 2- diphényl-choladiène fondant à 104 - 1080 (obtenu par exemple par déshyàrogéiiation du C 29 -j-o'-.-aeé to-29 2-dïpnêngl- choladiëne au moyen de cyclohexanone et dlîsopropylate d'alumi- nium),on ajoute 100 parties en volume de tétrachlorure de car- bons et 3,23 parties de   bromosuccinimide   et chauffe à   l'ébulli-   tion, pendant 20 minutes, avec exposition à la lumière d'une lampe puissante à incandescence. On filtre la solution refroidie du bromure formé pour séparer le succinimide et on   1'évapore   sous vide. En recristallisant le résidu dans   l'acétone  on obtient 
 EMI12.4 
 le ..'--cto-.-acto-21-broaa-2,2+-diptaé1-cho,adiéne. 



  Il forme des prismes incolores qui fondent tout d'abord à 120 - 1220 et, après 7.'tJOA2C7.iiCc'.ti0i.13 fondent à 194 . 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 



  On peut préparer de manière analogue le   # 20,23-   
 EMI13.1 
 3-céto-12"p-toluènesulfoxy-21-bromo'.24,24'-dlphényl-'choladiëne en partant du .,a20'2-3-céto-12-p-to.uène-su.faxy-2,24- dîpl%6nyl-eholadîène. On peut obtenir ce dernier à partir du 20' 2-3-céto-.2acétox3r..24, 24-diphény.-cholmdine par sa-   ponification   alcaline et réaction avec le chlorure de l'acide 
 EMI13.2 
 p-toluènesulfonioue dans la pyridine. 



  Exemelb 6. 



  On dissout 1 partie de e,.'24'23-3-Qéto-224- diphén7l-eholatriène dans 20 parties en volume dé tétraoRlorure de carbone, ajoute t,363 partie de iomosuaa3.nimide la solution et chauffe à l'ébullition pendant 10 minutes, avec exposition à la lumière d'une lampe puissante à incandescence. 



    On   refroidit le mélange réactionnél, on filtre le succinimide formé, puis on évapore la solution sous vide. Le résidu huileux 
 EMI13.3 
 est le dN-m 4,20,23¯3-c6to-21-bromo-24,24-diphényl-aholatriène. 



     on-   Ce   composé; tient   un atome de brome très réactif . Par   chauffage   avec de la pyridine;, toutefois, de l'acide bromhydrique n'est pas éliminée mais cs composé entre dans la formation   d'un   bromure de pyridinium. 



   Exemple 7. 
 EMI13.4 
 



  1 partie de   2& -3"'a.<:é'!:oxy-5-chloï'-24-diphénylméthyl&ne-cholone ,229 2-3-s.c&'oar-5-Gh2or-25, 25-dipiaényl- horocho.ta.diQne, , de formule ! 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 (obtenu, par exemple, à partie de   l'acide     # 5-3-oxyoholénique,   par allongement do la chaîne latérale suivant Arndt-Eistert, réaction de l'éther-sel dé l'homoaoide formé avec un halogénure de   phénylmagnésium,   élimination   d'eau   pour former le composé   diphényléthylénique;

  ,     acétylation,   addition d'acide   chlorhydri-   que à la double liaison en 5,6, bromuration par du bromo- succinimide et élimination thermique d'acide bromhydrique avec formation   d'une   double liaison   conjuguée},   et 0,31 partie   ,de   N-bromo-succinimids sont chauffées à l'ébullition, dans 15 parties en volume de   tétrachlorure   de carbone, avec exposition à   le,   lumière d'une lampe puissante à incandescence. La solution   est   ensuite refroidie et le succinimide éliminé par filtration. 



   Pour éliminer de l'acide bromlydrique et de   l'acide   chlorhydrique du compose formé, on ajoute au filtrat de la diméthylaniline, on élimine par distillation le tétrachlorure de carbone et on chauffe à l'ébullition peu de temps la solution   @oucentrée. On     la.   dilue ensuite avec de l'éther, on extrait la diméthylanilino evec de   l'acide   sulfurique   dilué, on   sèche la solution éthérée, puis on   évapore     l'éther.   

 <Desc/Clms Page number 15> 

 



  Pour saponifier, on chauffe au réfrigérant à reflux, 
 EMI15.1 
 pendant 1 heure, le résidu qui contient le .5'17'22-3-acétoxy- 2%-diphényl-méthylène-cholatrine brut, dans 10 parties en volume d'alcool éthylique avec 0,3 partie d'hydroxyde de potassium, on évapore la solution sous vide et on ajoute au résidu de l'éther et de l'eau.   A   partir de la solution éthérée, 
 EMI15.2 
 on obtient le . 5917y22-3¯oxy-2-diphénylméthyiëneohblatrïène brut. 



   L'oxy-triène brut est oxydé en position 3 par chauffage   à   l'ébullition dans une solution de 9 parties en volume de cyclohexanone et de toluène distillant   lentement, &   laquelle on ajoute goutte   à   goutte une solution de 0,17 partie d'iso- prolylate d'aluminium dans du toluène. On traite ensuite la solution refroidie avec une solution aqueuse concentrée de sel de Seignette et on la soumet à une distillation   à la   vapeur d'eau. On extrait avec de l'éther le mélange aqueux résiduel de distillation refroidi ,on sèche la solution éthérée au moyen de sulfate de sodium et on l'évapore. On traite ensuite le 
 EMI15.3 
 p 17 , 22 -3-céto-24-diphénylméthylène-cholatriène brut obtenu, sans le purifier. 



   On le reprend dans un mélange de 30 parties en volume de chloroforme, de 27 parties en volume d'acide acétique glacial et d'un peu d'eau et on ajoute lentement, en refroidissant à la glaco et en remuant, une solution d'environ 0,8 partie de tri- oxyde de chromique dans 2 parties d'eau et 27 parties en volume 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 d'acide acétique glacial, de manière que   le.   température ne dépasse pas 3 . On remue encore un certain temps à 0 , puis on décompose la   trioxyde   de chrome qui n'a pas réagi par 'une solution de   bisulfite   de sodium.

   Après évaporation sous   vide,,     on   dilue avec de   ). eau,   puis on extrait avec un mélange d'éther et de chloroforme, On lave ensuite la solution dans l'éther et le chloroforme avec une solution d'hydroxyde de sodium puis avec de   ].'eau,   on la sèehe et on l'évapore. Pour   @   isoler du résidu la   #   -androstène-3,17-dione   qu'il   contient, on le dissout dans la parties en volume de benzène et on extrait plusieurs fois avec de l'acide sulfurique à 50% en volume. On dilue la solution sulfurique avec de l'eau, on extrait avec de l'éther et on lave la solution dans l'éther avec une solution d'hydroxyde de   sodium,   puis avec de l'eau jusqu'à réaction   neutre.   



  Après séchage et évaporation, il reste l'androstènedione brute. 



  Par recristallisation dans de   l'hexane,,   avec addition   d'un   peu de charbon animal, on   l'obtient     à.   l'état pur avec un point de fusion de 173 - 1740. 



   L'élimination   d'acide   bromhydrique peut aussi   s'effec-   tuer en poursuivant plus   plongtemps   le chauffage de la solution dans le tétrachlorure de carbone. On obtient, de cette manière, le   # 17,22-3-acétoxy-5-chloro-24-diphénylméthylène-choladiène   brut qui peut être dégradé de manière analogue à celle décrite ci-dessus en 3-acétoxy-5-chloro-androstans-17-one.

   Oe dernier composé donne, par saponification et élimination simultanée   d'acide   chlorhydrique, la trans-déhydroandrostérone connue qui, 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 dans l'hexane ou l'éther, cristallise sous deux formes cristal- lines qui fondent, l'une à 140 - 141  et l'autre à 152 -   153 .   
 EMI17.1 
 Le -3-aoétoxy-5-chloro-24-dlphényl-méthylene-   choladiène   peut être hydrolysé par un agent acide, avec maintien du chlore en position 5, pour donner le composé   3-hydroxylé   libre. Celui-ci peut être transformé, par oxydation par l'acide 
 EMI17.2 
 chromique, en 5-chloro-androstan-3,1-dione et cette dernière, par traitement par un agent basique, tel que les carbonates ou les bases tertiaires, en A 4 -androstène-3,17-dione décrite. 



  Si l'on tente de bromer, de la manière décrite, au lieu du ..22-3-acéto-5-chloro-24-diphénylméthylne-cholêne, le "22-3-acétoy--5-chloro-23,23-diphény3-nor-claolne ne com- portant qu'une seule double liaison   oléfinique,   ce composé 
 EMI17.3 
 se montre stabla vis-à-vis du bromosuccînimïde. 



   Exemple 8. 



   Le produit initial employé ci-dessous peut être préparé par exemple de la manière suivante : On transforme le 20,23- 
 EMI17.4 
 3-oy-î2-a.céto:y-2 ,2-diphénl-choladine en .b.2'23-j-cézo- 12 ac6toxy-24,24-diphényl-eholadiêne par deshydrogénation; on saponifie ce dernier, estérifie le groupe hydroxylique en posi- tion 12 en abandonnant le composé formé pendant 6 jours   à   lui- même dans de la pyridine, avec un excès de chlorure de l'acide   p-toluènesulfonique,   puis on élimine de l'acide   p-toluène-     sulfonique   du composé formé en le chauffant 15 heures avec de la pyridine, à 1400 , dans un autoclave. 



   On chauffe à   1 ébullition,   au bain-marie, pendant 
 EMI17.5 
 20 minutes, 10 parties du ,G,11'2,23-3..céto-2,24-diphényl- 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
 EMI18.1 
 cholatrièno ainsi obtenu et 3,63 parties de W-bromouccinîmide   dans   100   par bien   en   volume   de tétrachlorure de carbone, en exposant le   mélange réactionnel   aux radiations   d'une   forte 
 EMI18.2 
 lampe à inCBnde8cence. On refroidit le mélange réactionnel, essore la solution, pour éliminer le succinimide formé, puis on léi7apore dans le vide.

   Le résidu obtenu est le ,.6,11,20p23- 3-céto",al-b-oiuo-211> PQ -d=Lpi>ényl-cnolatriéneo On peut le recri- stalliser dans l'acétone 0'\.1 l'éther iso-pro- f@Dlo q¯ On chauffe à Inébullition j32 parties de -6,20,23- 5,12-diacétoxy-21é.>211.-diphényi-chola.diéne, dajis 100 ps.r"G1es en   volume   de tétrachlorure de   carbone;,   avec une partie de N-brom- acetamide, pendant 15 minutes, on exposant le mélange réactionnel aux radiations d'une forte lampe à incandescence. On lave ra- pidement la solution refroidie avec de l'eau froide, on la sèche et la concentre dans le vide. Recristallisé dans de l'éther 
 EMI18.3 
 isopropylique, le résidu donne le A 20, 23 -3,12-diacétoxy-21bromo-24,24-diphényl-choladiène fondant à 195 - 1960, déjà décrit à l'exemple 2. 



   Exemple 10. 



   On chauffe 15 minutes à l'ébullition 2 parties de 
 EMI18.4 
 20,23¯3,12-diacétoXY-24,24-diPhénYl-Choladlène dans 100 parties en volume de t6'tracbloruro de carbone avec 2,6 parzias de li-broino-2,4,6-tribromacétanîlîde, en soumettant le mélange rëactionnel a.l'action des radiations d'une forbe lampe à   incandescence. On     évapore     ensuite le,   solution dans le vide et 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 traite le résidu avec de l'éther.

   On élimine le 2,4,6-tribrom- acétanilide formé, de la solution éthérée, en   la,filtrant;   par 
 EMI19.1 
 évaporation de l'éther, on obtient le 20 9 23 -3,12-d1acétoxy- 2l-bromo-211,211-diphényl-cho18diène déjà décrit à l'exemple 2, qu'on peut obtenir à l'état pur en le rec-ristallisant dans de l'éther isopropylique; il fond alors à 195 - 196 . 



   Exemple 11. 
 EMI19.2 
 



  On chauffe à l'ébullition 17 parties do '.2492-,lïdicéto-24,24-dipb.ényl-cholediéne et 6 parties de N-bromsuocînî-   roide   dans 200 parties en volume de tétrachlorure de carbone, pendant 20 minutes,, en soumettant le mélange réactionnel à l'action des radiations d'une forte lampe à incandescence. On élimine le succinimide formé par filtration de la solution refroidie, on évapore la solution dans le vide et recristallise le résidu dans de l'éther isopropylique.   On   obtient ainsi le 
 EMI19.3 
 2'23-3,11-diaéto-21-broao-2,24-diphényl-choiadiâne sous forme de cristaux incolores. 



  Le l 2' 2-3,1.1-dicéto-24, 24-diphény3-choladine employé ci-dessus comme produit initial peut être préparé à partir de l'éther-sel méthylique de l'acide 3-oxy-11-céto- cholanique de la manière suivanteOn transforme tout d'abord 
 EMI19.4 
 cet éther-sol avec du bromure de phényï-magnésium en 3,24-dioxy- 11-céto-24,24-diphérryl-eholane, on élimine de l'eau de l'alcool tertiaire ainsi obtenu, puis on acétyle le groupe hydroxylique en position 3.

   Le ,2 3-ac;étoxy-L1-eéto-2,2-dîphényl-choléne ainsi obtenu est traité par du   N-bromauccinimide,   puis on élimine 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 de l'acide bromhydrique du bromure formé, dont le brome est fixé en position 22, On effectue une saponification alcaline 
 EMI20.1 
 du.6 y /-)-ncétoxy-ll'-cé'Go..24,21..diphényl-choladiène, puis on le deshydrogène dans un mélange de toluène et de cyclo- heÀ&10ne, en présence dlisopropylate d'aluminium, en produit initial employé ci-dessus.

Claims

Revendications.

1.) Procédé de préparation de composés halogénés et de leurs produits de transformation, caractérisé en ce que des di-oléfines ou des poly-oléfines à doubles liaisons conjuguées qui comportent, en position ce par rapport au système de liaisons conjuguées, au moins un groupe méthylénique, méthylique ou méthinique, sont traitées, avec exposition à la lumière, par des imides, des amides ou des arylamides d'acides carboxyliques halogénés à l'atome d'azote et le cas échéant qu'on élimine de l'acide halogènehydrique des composés halogénés formés.

2.) Procédé suivant la revendication 1, consistant employer comme imide d'acide dicarboxylique halogéné à l'atome d'azote, le N-bromosuccinimide.

@3.) Procédé suivant la revendication 1, consistant à gène effectuer l'élimination d'acide haloydrique par l'action d'agents basiques.

4. ) Procédé suivant la revendication 3, consistant à employer des amines comme agents basiques.

5.) Procédé suivant la revendication 1, consistant à éliminer l'acide halogènehydrique par simple chauffage.

6.) Procédé suivant la revendication 1, consistant à effectuer une scission oxydante de la molécule à l'endroit de la nouvelle double liaison formée.

7.) Procédé suivant la revendication 6, consistant à effectuer la scission oxydante de la double liaison conjuguée nouvellement formée en employant un composé du chrome hexa- valent, en particulier le trioxyde de chrome. <Desc/Clms Page number 22>

8. ) On traite suivant les revendications 1-7 des di- oléfines ou des poly-oléfines à doubles liaisons conjuguées qui comportent, au moins à l'une des extrémités du système de liaisons conjuguées, un groupe méthylénique, méthylique ou méthinique et qui appartiennent à la série des stéroldes, avec exposition à la. lumière;

, par des lmides, des amides ou des aryiamides d'acides carboxyliques halogénés à. l'atome d'azote et, le cas échéante on élimine de l'acide halogènehydrique des composés halogènes formés., 9.) On traite suivant les revendications 1 - des dioléfines ou des poly-oléfines de la série des stéro@des, à doubles liaisons conjuguées dans la chaîne latérale, et qui comportent, au moins à l'une des extrémités du système de liai- sons conjuguées, un groupe méthylénique, méthylique ou méthini- que.

10.) On traite suivant les revendications 1 - 7 des di- oléfines ou des poly-oléfines de la série des stéroldes, à doubles liaisons conjuguées dans la chaîne latérale, et qui comportent, au moins à l'une des extrémités du système de liaisons conjuguées un groupe méthylénique, méthylique ou méthinique, au protégeant temporairement les substituants sensibles.

Il- Un autre mode de réalisation du procède suivant les revendications et 10, caractérisé en ce qu'on traite des di- oléfines ou des poly-oléfines de la série des stéroldes, <Desc/Clms Page number 23> doubles liaisons conjuguées dans la chaîne latérale, et qui comportent, au moins à l'une des extrémités du système de liai- sons conjuguées, un groupe méthylénique, méthylique ou méthini- que, en exposant le mélange réactionnel à la lumière, par des imides, des amides ou des arylamides d'acides carboxyliques halogènes à l'atome d'azote, qu'on élimine de l'acide halogène- hydrique des composés halogènes formés,

puis qu'on effectue une scission oxydante de la double liaison conjuguée nouvellement introduite, en protégeant. temporairement, si cela est nécessaire, les substituants sensibles.

12.) Une variante du procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on traite des di-oléfines ou des poly- oléfines de la série des stéroïdes, à doubles liaisons conju- guées dans la chaîne latérale, et qui comportent, au moins à l'une des extrémités du système de liaisons conjuguées, un groupe méthylénique, méthylique ou méthinique, en protégeant temporaire- ment les substituants sensibles et en exposant le mélange réac- tionnel à la lumière, par des imides, des amides ou des aryl- amides d'acides carboxyliques halogénés à l'atome d'azote, qu'on gène élimine de l'acide halo hydrique des composés halogènes formés et qu'on effectue finalement une scission oxydante de la double liaison conjuguée nouvellement introduite,

en protégeant tempo- rairement, si cela est nécessaire, les substituants sensibles.

13.) Procédé suivant les revendications 11 et 12, carac- térisé en ce que avant, pendant ou après la scission oxydante <Desc/Clms Page number 24> de la nouvelle double liaison conjuguée, les groupes hydroxyli- ques présents sont oxydes ou déshydrogénés de manière connue en groupes cétoniques.

14.) Procédé suivant les revendications 13, caractérisé en ce que les doubles liaisons nucléaires protégées sont régénérées à n'importe quel stade du procédé, après l'halogéna- tion.

15.) Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'on traite les #20,23-choladiènes en exposant le mélange réactionnel à la lumière, avec des imides, des amides ou des arylamides d'acides carboxyliques, halogénés à l'atome d'azote.

16.) Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce EMI24.1 qu'on, traite les ,O ' ...21!.,2't.-àiphñyi-ehoè.diène avec exposi- tion du mélange réactionnel à la lumière avec des imides, des amides ou des é\!'ylam1des d'acides carboxyliquaa halogènes à l'atome d'azote.

17.) Les composés obtenus suivant les rsvencLic13.-r.ions 1 - 16, 18.) Les di" ou les poly-oléfines à doubles liaisons conju- guées qu4l préoontent un atomE! d'halogène en position ce -Car rapport au systbme do doubles liaisons conjuguées.

2 2 ,,4 19.) Les ,±> ? -Sl-halogèna-choladiènoa.

20.'; Le s -21 l1.a-L ogen.a"24, 2l-(dphénY¯L -choJLadenes . EMI25.1