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Procédé pour la préparation de dérivés du tétrahydro-dibenzo- pyranne.
L'invention a trait à un procédé pour la préparation des dérivés du tétr ahydro-dibenzopyranne.
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Suivant l'invention, les 2:2-dialcoyl-3':4':5':6'- tétrahydro-dibenzopyrannes qui peuvent être substitués dans le noyau du benzène, par exemple par des groupes hydroxyl et/ou alcoyle et peuvent aussi être substitués dans le noyau du cyclohexène par un ou plusieurs groupes alcoyle sont préparés
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en faisant réagir les 3:4-cyclohexène-coumarines avec un excès de réactifs de Grignard.
Des dérivés du dibenzopyranne sont préparés, suivant l'invention, en déshydrogénant par des agents de déshydro- génation, tels que du charbon palladié, du soufre et du sélénium,
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les 3:4-CYclohexéno-coumaxînes précitées, en faisant subir ensuite une réaction de Grignard aux 3:4-benzo-coumarines ainsi formées, ou en déshydrogénant les dérivés précités du 2:2-
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dialeoyl-3 s4't5 s6'-tétrahydro-dibenzopyranne.
Par exemple, des 3:4-cyclohexéno-coumarines ou leurs dérivés oxy ou acétoxy, ces derniers décrits par Dieckmann (Ann: 317, [1907], 27), et par Ahmad & Desai (Chem. Abst. 1938, 4562 et 9066) peuvent être transformés, par l'iodure de
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méthyl-magnësium, en 2s2diméthy.-3':4 m5'Â6'-tétrahydro-di- benzopyrannes ou leursdérivés oxy, qui peuvent ensuite être déshydrogénés, s'il y a lieu, sous forme de leurs dérivés acétoxy ou méthoxy, pour produire les dérivés correspondants de 2:2-diméthyl-dibenzopyranne. D'autre part, les 3:4-cyclo- hexéno-coumarines ou leurs dérivés oxy, ceux-ci s'il y a lieu sous forme de leurs composés acétoxy ou méthoxy, peuvent être transformés, par déshydrogénation, en dérivés de 3:
4-benzo- coumarines qui peuvent subir une réaction de Grignard avec l'iodure de méthyl-magnésium, pour former les dérivés de 2:2- diméthyl-dibenzopyranne identiques aux composés précités.
Les réactions peuvent être représentées par le schéma suivant :
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Dans les formulesqui précèdent: R désigne des groupes alcoyle, aralcoyle ou aryle R' désigne un ou plusieurs groupes alcoyle, R" désigne un ou plusieurs groupes alcoyle.
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Ces composés sont de la même famille que les produits naturels provenant de la résine de Cannabis Indica. Par exemple, le
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6"-oxy-2 Â 2 5' -triméthyl--4' -n--amyl--3' : 4 c 5' m 6 -té trahydro-di- benzopyranne, qui est le tétrahydro-cannabinol synthétique, exerce une action physiologique intense caractéristique du haschisch. On peut le préparer, suivant l'invention, en
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faisant réagir par exemple la 5-a.cétoxy-5'-méthyl-7-n-amyl- 3:4#cyclohexéno-coumarine avec l'iodure de méthyl-magnésium.
Sa constitution est confirmée par sa déshydrogénation conduis- ant au 6"-oxy-22:5'-triméthyl-4' -n amyl-dibenopyxanne qui a été trouvé identique au cannabinol qui est un élément naturel de la résine Cannabis Indica (haschisch) (voir Cahn J.Chem.
Soc. 1930, 986; 1931, 630; 1932, 1342; 1933, 1400. Bergel,
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Lieb. Ann. 482, Zl-93P7, 55; 493, 9 L-g379 250 . Jacob et Todd, J.Chem.Soc. 1940, 649 ; Adams & autres, J.Am.Chem.Soc. 62, [1940], 196, 732, 735, 1770).
Il est dit dans l'ouvrage de Cahn (voir J.Chem.Soc.
1933, 1400) parmi d'autres indications, que les 3:4-benzo- coumarines peuvent être transformées en les faisant réagir avec deux molécules d'un réactif de Grignard alcoyle simple en alcools phénoliques du type
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qui, par déshydratation par l'oxyde de phosphor dans le xylène bouillant, donnent des dérivés de pyranne du type
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Le même composé, c'est-à-dire le 6"-oxy-2:2:5'-triméthyl-4"-
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n-amyl-3':4':5':6!-tétrahydro-dibenzopyranne peut être obtenu par déshydrogénation de la 5-acétoxy-5'-méthyl-7-n-amyl-3:4- cyolohexéno-coumarine précitée à l'état de 5-oxy-5'-méthyl-7- n-amyl-3:4-benzo-coumarine qui, traitée avec un réactif de Grignard tel que l'iodure de méthyl-magnésium, donne le cannabinol.
Exemple 1
De.l'acide sulfurique concentré (80 gr. ) est ajouté lentement à une suspension d'hydroquinone (30 gr.) dans le cyclohexanol-2-carboxylate d'éthyle (34 gr.). Puis le mélange de couleur rouge foncé est chauffé modérément pour faire dissoudre tous les produits solides, laissé' à la température ambiante pendant 24 heures et versé sur de la glace pilée. Le précipité rouge collant est recristallisé à plusieurs reprises dans l'alcool en employant du charbon activé pour le décolorer.
Le produit (6 gr.) forme des prismes de couleur jaune très clair, fondant à une température de 239-240 C et consiste en 6-oxy-3:4-cyclohexéno-coumarine. Puis, la 60-acétoxy-3:4-cyclo- hexéno-coumarine correspondante est préparée en faisant bouillir à reflux la 6-oxy-3:4-cyclohexéno-coumarine avec de l'anhydride acétique, en présence de pyridine.
Puis une solution,dans de l'anisol anhydre (600 cm3) de 6-acétoxy-3:4-cyclohexéno-coumarine (28 gr. ) est ajoutée lentement, à la température ambiante, à une solution d'iodure de méthyl-magnésium (formée de 100 gr. d'iodure de méthyle et 17 gr. de magnésium) dans l'anisol. Une fois l'addition terminée, le mélange est chauffé au bain de vapeur pendant 8 heures, re- froidi, et décomposé avec de la glace et de l'acide sulfurique dilué et l'anisol est éliminé par distillation à la vapeur.
Le résidu de la distillation à la vapeur est extrait avec de l'éther et l'extrait rougeâtre est lavé à froid avec du bi- carbonate de sodium, du bisulfite de sodium, et enfin avec de l'eau; il est séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé.
Le produit brut ainsi obtenu est une huile visqueuse, qui, après distillation (150 C/0,02 mm.), donne un solide de couleur jaune clair. Il est recristallisé dans l'éther de pétrole léger et forme des aiguilles incolores fondant à 130 C. Le rendement
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est de 60;. Ce produit est le 5"-oxy-22-diméthyl-3's4'm5'm6 tétrahydro-dibenzopyran2e.
Exemple Du monohydrate d'olivétol (1,05 gr. ) est condensé
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doucement avec du méthyl-cyclohexane-3-one-4-carboxylate d'éthyle (0,96 gr.) en présence d'acide sulfurique concentré (2,5 cm3).
Le produit (1,6 gr. ) cristallise dans une solution aqueuse d' alcool en aiguilles incolores fondant à 177 C et est la 5-oxy-
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5'-mêthyl-7-n-amyl-3c4-cyclohexéno-coumarine.
Puis la 5-acétoxy-5'-méthyl-7-n-amyl-3:4-cyclohexéno- coumarine correspondante est préparée en faisant bouillir à
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reflux la 5-oxy-5 -méthyl-7-n-amyl-34-cyclohexéno-coumarine avec de l'anhydride acétique, en présence de pyridine. On ohtient des prismes incolores fondant à 82-83 0.
Une solution, dans l'anisol sec (600 cm3), de 5-acétoxy- 5'-méthyl-7-n-amyl-3:4-cyclohexéno-coumarine (44 gr. ) est ensuite ajoutée lentement, à la température ambiante, à une solution, dans l'anisol, d'iodure de méthyl-magnésium (formée de 100 gr. d'iodure de méthyle et 17 gr. de magnésium). Une fois l'addition terminée, le mélange est chauffé au bain de vapeur pendant 8 heures, refroidi, et décomposé avec de la, glace et de l'acide sulfurique dilué et l'anisol est éliminé par distillation à la vapeur. Le résidu de la distillation à la vapeur est extrait avec de l'éther, l'extrait est lavé à fond avec du bicarbonate de sodium, du bisulfite de sodium et enfin avec de l'eau, séché sur le sulfatede sodium anhydre et évaporé.
Le produit ainsi obtenu est une résine épaisse de couleur pourprée, qui distille à une température de 165 à. 17500 (température du bain) sous une pression de 0,02 mm. et est le 6"-oxy-2:2:5'-triméthyl-4"-n-amyl-
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j ':4':5':6'-tétrahydro-dibenzopyranne.
Ce produit possède l'activité du haschisch dans l'essai de Gayer sur des lapins (Arch. für exp. Pathologie & Pharmacologie, 128, [1928], 312) en dose d'environ 1 mgr. par kg.
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6"-oxy-225'-triméthyl--a"--n¯amyl--dibenzopyranne (Cannabinol).
Procédé I - L'acétylation du 6"-oxy-2:2:5'-triméthyl- 4"-n-amyl-3 4';5':6 -tétrahydro-dibenzopyxanne avec l'anhydride
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acétique dans la pyridine donne l'acétate sous forme de résine jaunâtre distillant d'une manière à peu près constante à une température de 140-145 C / 10-3 mm. (composition trouvée:C = 76,9%, H = 9,3%; la composition théorique pour C23H3203 est de 0 = 77,5%; H = 9%). Ce produit (0,5 gr. ) est chauffé pendant 30 minutes à 300 - 310 C avec du charbon palladié (0,25 gr.) (-volume de gaz dégagé 62 cm3, volume calculé pour 2H2 67 cm3). Le produit est extrait avec de l'éther et est hydrolysé avec une solution al- coolique d'hydroxyde de potassium (5 %).
Le mélange est traité de la manière ordinaire et donne une résine rougeâtre qu'on di- stille. La fraction principale (0,3 gr. ), qui est une résine lé- gèrement jaune, distille à 160 - 165 0/10-2mm. Les réactions co- lorées de ce produit sont les mêmes que celles du cannabinol isolé du haschisch. A titre d'identification, on fait bouillir à re- flux une portion (0,16 gr. ) dans une solution de pyridine avec du chlorure de p-nitrobenzoyle (0,23 gr. ) pendant 3 heures. Le p-nitro- benzoate cristallise dans l'alcool en aiguilles de couleur légère- ment jaune dont le point de fusion est de 163 - 164 C. et n'est pas abaissé par un mélange avec un échantillon authentique de p-nitrobenzoate de cannabinol (point de fusion 162 - 163 C. (Com- position trouvée : C = 73,4 %; H = 6,6 %; N = 3 %.
Composition théorique pour C28H2905N: C = 73,2 %; H = 6,3 %; N = 3,1 %).
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Procédé II - De la 5-acétoxy-5'-méthyl-7-n-amyl-3:4- oyolohexène-ooumarine (0,7 gr.) est chauffée avec du charbon palladié (0,4 gr.) à 300 - 310 C pendant 30 minutes (volume de gaz dégagé 100 cm3, volume calculé pour 2H298 cm3). Le produit est extrait avec de l'éther et hydrolysé avec une solution alcoolique d'hydroxyde de potassium. L e produit hydrolysé cristallise dans l'éther de pétrole léger en aiguilles incolores fondant à 187 C.
(Composition trouvée: C = 77,2 %; H = 7,0 %. Composition théorique pour C19H20O3 : 77,0 %; H = 6,8 %). L'acétate est préparé par chauffage avec l'anhydride acétique dans la pyridine et forme des aiguilles incolores (dans l'alcool) fondant à 98 C. (Composition trouvée: C = 74,8 %; H = 6,8 %. Composition théorique pour C21H22O4 : C = 74,6 %; H = 6,5 %).
Une solution de cet acétate (0,5 gr. ) dans de l'anisol sec (20 cm3) est ajoutée lentement à une solution, dans l'anisol, d'iodure de méthyl-magnésium (formée de 4 gr. d'iodure de méthyle et 0,5 gr. de magnésium). Une fois l'addition terminée, le mélange est chauffé au bain de vapeur pendant 4 heures, refroidi et
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décomposé avec de la, gla.ce et de l'acide sulfurique dilué et l'anisol est éliminé par distillation à la vapeur. Le résidu est extrait avec de l'éther, lavé avec du bicarbonate de sodium, du bisulfite de sodium,puis avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé. Le produit distille à 140-145 C / 10-3mm. sous forme de résine à peu près incolore (0,4 gr.) ayant les propriétés du cannabinol.
(Composition trouvée: C = 81,3%; H = 8,2%; Composition théorique pour
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c21H2602 i C = 81 3d H = 8,4%).
En solution alcoolique, le produit synthétique a un pouvoir d'absorption maximum à 2840 (# 17000) et minimum à o 2510 A ; le pouvoir d'absorption du cannabinol naturel est maximum à 2850 (E 16790) et minimum à 2500 A (voir Jacob Todd, J.Chem. Soc., 1940,'p. 649). L'acétylation du produit synthétique avec l'anhydride acétique dans une solution de pyridine donne l'acétate cristallisant dans l'alcool en prismes incolores fondant à. 75-76 C. (Composition trouvée:
C = 78,4%; H = 8,3%; composition théorique pour C23H2303 : C = 78,4%; H = 8,0%). Les propriétés de l'acétate ne peuvent être distinguées de celles d'un échantillon naturel d'acétate de cannabinol (fondant à 75 C) préparé en partant du haschisch et le point de fusion ne s'abaisse pas en mélange.
Exemple 3
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L'éthyl-résorcinol (35--dioy-éthylbenzène, 2,15 gr.), préparé de la manière ordinaire en partant de la diméthoxy-
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benzami'ét1rs!iecondensé avec le méthyicyciohexane-5-one-4- zal carboxYlate/C2,85 gr.) en présence d'acide sulfurique concentré /, / ...///./-¯¯¯tt carbo;yiate/ produit gr.) en présence d'aoide dans une concentré ) (6 cm3).
Le produit (2,85 gr.) cristallise dans une solution aqueuse d'alcool, fond à 203-205 C et est la 5-oxy-5'-méthyl- 7-éthyl-3:4-cyclohéxéno-coumarine. On fait réagir cette
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substance ou la 5-acétoxY-51-méthyl-7-éthyl-3'.4-éyclohexéno- coumarine correspondante avec une solution d'iodure de méthyl- magnésium; par exemple, une solution de cette coumarine (2 gr.) dans du benzène anhydre (60 cm3) est ajoutée, à la température ambiante, à une solution d'iodure de méthyl-magnésium (formée de 11,5 gr. d'iodure de métbyle et de 1,95 gr. de magnésium) dans le benzène, puis on fait bouillir le tout à reflux pendant
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plusieurs heures.
Le mélange est décomposé avec de la glace et de l'acide sulfurique dilué et, après élimination du benzène, le composé distille à 155 C sous une pression de 0,1 mm. Ce composé est le 6"-oxy-2:2:5'-triméthyl-4"-éthyl-3':4':5':6'- tétrahydro-dibenzopyranne.
Exemple 4
De'l'isohexyl-résorcinol (3:5-dioxy-isohexyl-benzène, 2,8 gr. ) est condensé avec du méthyl-cyclohexane-3-one-4-carboxy- late d'éthyle (2,66 gr. ) en présence d'acide sulfurique concentré (5,5 cm3). Le produit (2,3 gr. ) cristallise dans une solution aqueuse d'alcool, fond à 177-180 C et est la 5-oxy-5'-méthyl-7-
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isohexyl-3:4-cyelohexéno-coum,arine. Une solution de cette coumarine dans du benzène anhydre (50 cm3) est ajoutée, à la température ambiante, à une solution d'iodure de métbyl-magnésium (formée:de 9,05 gr. d'iodure de méthyle et de 1,53 gr. de magnésium) dans le benzène. Une fois l'addition terminée, le mélange est bouilli à reflux pendant 12 heures, et décomposé avec de.la glace et de l'acide sulfurique dilué et, après élimination du benzène, le résidu est distillé.
Le produit ainsi obtenu est une huile épaisse qui distille à 203 C, sous une pression de 1,5 mm. et est le 6"-oxy-2:2:5'-triméthyl-4"- isohexyl-3':4':5':6'-tétrahydro-dibenzopyranne.
Exemple 5
De l'heptyl-résoreinol (3:5-dioxy-heptyl-benzène, 2,1 gr.) préparé de la manière ordinaire en partant de la di- méthoxy-benzamide est condensé avec du méthyl-cyclohexane-3- one-4-carboxylate d'éthyle (2 gr. ) en présence d'acide sulfu- rique concentré (4 cm3). Le produit (2,3 gr. ) cristallise dans une solution aqueuse d'alcool, fond à 168-171 0 et est la 5-oxy-5'-méthyl-7-n-heptyl-3:4-cyclohexéno-coumarine. La 5- acétoxy-5'-méthyl-7-n-heptyl-3:4-cyclohexéno-coumarine correspondante est préparée en faisant bouillir avec reflux l'oxy-coumarine en liberté avec l'anhydride acétique, en présence de pyridine. On obtient ainsi des cristaux incolores fondant à 73 - 7500.
Une solution de la 5-acétoxy-coumarine (1,6 gr.) dans du benzène anhydre (40 - 50 cm3), est ajoutée, à la température
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ambiante, à une solution d'iodure de méthyl-magnésium (formée de 6,15 gr. d'iodure de méthyle et 1,1 gr. de magnésium) dans du benzène. Une fois l'addition terminée, le mélange est bouilli à reflux pendant plusieurs, heures, et décomposé avec de la glace et de l'acide sulfurique dilué et, après élimination du benzène, le résidu distille à 190-192 C sous une pression de 0,1 mm. sous forme d'huile épaisse légèrement jaune, (1,3 gr.).
Cette huile est le 6"-oxy-2:2:5'-triméthyl-4"-n-heptyl-3':4':5': 6'-tétrahydro-dibenzopyranne.
Exemple 6
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Une solution de 1,9 gr. de 5-oxy-5 -7-diméthyl-3:4- cyclohéxéno-coumarine (voir Ahmed & Desai, Chemical Abstracts 1938, 4562,9066) (1,9 gr.) dans du benzène anhydre (40 cm3) est ajoutée lentement, à la température ambiante, à une solution de bromure de butyl-magnésium (formée de 10,6 gr. de bromure de butyle et 1,86 gr. de magnésium) dans le benzène. Une fois l'addition terminée, le mélange est bouilli à reflux pendant 12 heures et décomposé avec de la glace et de l'acide sulfurique dilué. Une fois le solvant éliminé, le résidu distille à 173 C, sous une pression de 1,5 mm., sous forme d'huile extrêmement
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visqueuse (1,9 gr.). Cette huile est le 6 -oxy-5 m4 -diméthyl- 2:2-dibutyl-3': 4': 5': 6'-tétrahydro-dibenzopyranne.
Exemple 7 6"-oxy-2:2:4"-triméthyl-dibenzopyranne.
La 5-acétoxy-7-méthyl-3:4-cyclohexéno-coumarine est préparée en partant de la 5-oxy-7-méthyl-3:4-cyclohexéno- coumarine (voir Ahmed & Desai, Chemical Abstracts, 1938, pages 4562 et 9066), en la faisant bouillir avec reflux avec l'anhydride acétique en présence de pyridine, ce qui donne des aiguilles incolores fondant à 124 C. Ce produit acétylé est traité avec un réactif de Grignard de la manière décrite à propos des
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composés analogues précités. Le 6"-oxy-2:2:4"-trimétbyl-5':4'i15': 6'-tétrahydro-dibenzopyranne est recristallisé dans le benzène ou dans le pétrole léger et on obtient des plaques fines incolores fondant à 138 C. L'acétate préparé de la manière ordinaire fond à 107-1080C.
Ce 6"-acétoxy-2:2:4"-triméthyl-3':4':
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5':6'-tétrahydro-dibenzopyranne (0,2 gr. ) est chauffé avec du charbon palladié (0,1 gr.) à 300-310 C, jusqu'à ce que le dégagement de gaz ait cessé (au bout de 30 minutes environ.
Volume de gaz dégagé: 35,5 cm3, volume calculé pour 2H2: 39 cm3).
Le produit est extrait avec de l'éther et hydrolysé avec une solution alcoolique d'hydroxyde de potassium. Le dérivé de dibenzopyranne cristallise dans l'éther de pétrole léger en aiguilles incolores fondant à 164 C. (Composition trouvée :
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C = 79,6%, H = 7,8; Composition théorique pour C16gI602 C = 80,0%; H = 8,0%).
Exemple 8
7-oxy-3:4-benzo-coumarine.
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La 7-oxy-3:4-cyclohexéno-coumarine est préparée'par le procédé de Dieckmann (Lieb.Ann. 317, [1907], 27). La benzo- coumarine correspondante peut être préparée par trois procédés différents:- a) De la 7-oxy-3:4-cyclohexéno-coumarine (10 gr.) est chauffée avec du sélénium (8 gr. ) à 300-320 C pendant 36 heures. Le produit ainsi obtenu (6 gr. ) cristallise dans l' alcool et fond à 233 C, ce point de fusion n'étant pas abaissé en mélange avec un composé préparé par un des composés suivants:-
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b) La 7-oxy-3:4-cyclohexéno-coumarine subit une acétylation par ébullition avec l'anhydride acétique, en présence de pyridine.
De longues aiguilles cristallisent dans l'alcool et fondent à 185-186 C. Le composé acétoxy est chauffé avec du charbon palladié à 300-310 C pendant 7 heures et on perçoit une odeur d'acide acétique pendant la réaction. Le produit brut est hydrolysé avec une solution alcoolique d'hydroxyde de potassium (5%) et est traité de la manière ordinaire;
il livre la 7-oxy- 3:4-benzo-coumarine sous forme d'aiguilles incolores fondant à 233 C. c) La 7-oxy-3:4-cyclohexéno-coumarine (27 gr.) est chauffée avec reflux, avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (120 cm3 à 15%) pendant 1 heure 1/2, puis du sulfate de diméthyle (30 cm3) est ajouté lentement et le chauffage est continué pendant 2 heures de plus, en ajoutant de temps en temps @
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de faibles quantités d'une solution de sulfate de diméthyle dans un alcali. La solution alcaline est refroidie et acidifiée, et le produit est recueilli et recristallisé dans l'alcool.
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L'acide 2':4'-diméthoxy-phényl-, -cyclohexêne-2-carboxylique forme des cristaux incolores (24 gr. ) fondant à. 153-154 C. Cet acide forme, par ébullition avec une solution alcoolique d'acide chlorhydrique, l'éthylester correspondant qu'on peut distiller à 130-140 C sous une pression de 0,04 mm. et qui forme une masse d'aiguilles fondant à 48 C. Cet ester (1,8 gr.) est chauffé avec du soufre (0,4 gr. ) à 300 Cenviron pendant 4 heures. Le mélange est extrait avec de l'éther et l'extrait est distillé. La fraction principale distillant à 160-170 C sous une pression de 0,004 mm. est chauffée avec reflux avec de l'acide bromhydrique concentré (15 cm3à 48%) pendant 2 heures, le mélange est rendu alcalin, filtré, puis acidifié de
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nouveau.
La 7-oxy--3s4-benzo-couma.rïne se sépare et cristallise dans l'alcool. Elle forme des aiguilles incolores fondant à 233 C. En remplaçant le soufre par le sélénium et en chauffant à 300-320 C pendant 24 heures, on obtient le même produit par un essai analogue.
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La 7--oxy-34-benzo-coumarine sous la forme de son acétate peut être traitée par des réactifs de Grignard tels que l'iodure de méthyl-magnésium de la manière décrite dans l'exemple 2, procédé II, pour obtenir le 4"-oxy-2:2-diméthyl- dibenzopyranne.
Revendications.
1. Procédé pour la préparation de dérivés du tétrahydro-dibenzopyranne, caractérisé par le fait de faire réagir du 3,4-cyclohexéno-coumaxines, qui peuvent être substitués dans le noyeau du benzène, par exemple par des groupes hydroxyle et/ou alcoyle et peuvent aussi être substitués dans le noyeau du cyclohexène par un ou plusieurs groupes alcoyles, avec un excès de réactifs de Grignard.