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Procédé de préparation de produits pharmaceutiques
L'invention concerne un procédé de préparation de pro- duite pharmaceutiques, plus particulièrement des produits à base
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de pén1c1JJ1ne.
Le mode d'administration le plus courant de la pénicil- line consiste à introduire la pénicilline sous forme de solution saline physiologique par voie intramusculaire. Il ne donne pas entière satisfaction parce qu'il a pour résultats de produire de hautes teneurs du sang en pénicilline qui ne persistent que pen- dant de courtes périodes de tempe et nécessitent des injections fréquentes. Les inconvénients tant pour le maladeque pour le personnel administrant la pénicilline aparaissent aisément. Un autre inconvénient réside dans le fait que la pénicilline de solution saline physiologique manque de stabilité et perd sa puissance pendant la stockage, spécialement aux températures éle-
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vées.
En plus des objections précitées, de mode d'administration a, dans un sens, fait obstacle à la détermination de la dose opti mum et de la période de temps nécessaire au traitement.
De nombreuses tentatives ont été faites pour vaincre ces inconvénients mais aucune d'entre elles n'a donné entière sa- tisfaction. Ainsi, l'injection intraveineuse Intermittente donne également lieu à de hautes teneure passagères et nécessite des piqûres intraveineuses répétées. Le procédé Intraveineux continu, bien que maintenant une teneur satisfaisante, est pénible pour le malade et entratne le risque de thrombose* L'infusion sous-cuta- née constante, l'infusion continue intramusculaire au compte- gouttes et l'infusion au compte-gouttes dans la moelle des os sont toutes pénibles pour le malade et n'ont pas été adoptées jusqu'à présent.
La présente invention a pour bute de créer des prépara- tions pharmaceutiques contenant de la pénicilline dont la valeur soit supérieure à celles préparées jusqu'à présent, dont l'admi- nistration produise de fortes teneurs en pénicilline dans le sang pendant des périodes de temps prolongées, qui conservent leur puissance pendant de longues périodes de temps, en particulier lorsqu'elles sont conservées à la température ordinaire ou à des températures élevées, et plus spécialement, une composition phar- maceutique stable consistant en pénicilline de calcium dans un véhicule sensiblement anhydre constitué de cire d'abeille et d'huile d'arachide hautement raffinée.
on atteint ces buts en mélangeant un véhicule anhydre chaud consistant en cire d'abeilles dane de l'huile d'arachide, avec de la pénicilline de calcium en poudre, pour obtenir une composition pharmaceutique comprenant ces constituants, qui est capable de produire de hautes teneurs de pénicilline dans le sang
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pendant de longues périodes, et qui est plue stable que les compositions dont on disposait auparavant.
Dans la mise en pratique de l'invention, une huile d'arachide stérilisée, hautement raffinée, est chauffée à une température de 40 à 45 C. De la cire d'abeille blanchie sté- rilisée est chauffée séparément à une température d'environ 50 à 55 0, jusqu'à, ce qu'elle forme un liquide limpide, et on y mélange alors l'huile d'arachide chaude. Le mélange-fusion des constituante peut être accéléré par agitation dans un récipient clos ou par un mélangeur mécanique. Le dérivé de pénicilline, la pénicilline de calcium, est placé dans un mélangeur mécanique dans un état aussi poudreux que possible et le mélange d'huile d'ar@achide et cire d'abeille liquide, limpide, y est ajouté aune température d'environ 50 à 55 C.
La pénicilline de cal- cium et le véhicule d'huile--cire sont mélangés à une température d'environ 50 à 55 C jusqu'à, ce qu'on obtienne une suspension homogène complète. La composition est alors refroidie, et, au refroidissement, est suffisamment liquide pour pouvoir être aspirée d'un flacon à bouchon de caoutchouc au moyen d'une ai- guille de calibre N 18 ou 19 et pouvoir être injectée au moyen d'une aiguille de calibre 20 ou 22.
L'huile d'arachide utilisée est hautement raffinée et renferme la quantité minimum d'humidité, ne dépassant pas 0,05 et de matières aisément oxydables. Avant la préparation du produit, l'huile d'arachide doit être stérilisée. ceci peut être effectué en filtrant l'huile sur un filtre de SEITZ puis la faisant passer à travers un filtre consistant en six couches de gaze stérilisée ou un filtre de verre aggloméré, et la chauffant ensuite, Cette der- nière opération peut s'effectuer en traitant l'huile dans un auto- clave à une pression de vapeur d'eau de 1,20 atm. pendant environ
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20 minutes.
La quantité de cire d'abeillesutilisée est limitée prin- cipalement par des considérations de viscosité concernant le pro- duit final. Des résultats effectifs ont été obtenus avec des véhi- cules d'huile d'arachide-cire d'abeille dans lesquels la teneur en cire d'abeilles s'élève entre 0,60 et 4,80 en poids. Si la te- neur en cire d'abeilles dépasse la limite supérieure spécifiée, les compositions obtenues sont trop visqueuses pour l'usage prati- que et, de plus, de telles teneurs n'ont aucun effet sur la prolon- gation de l'action de la pénicilline. La teneur préférée en cire d'abeilles est comprise entre 3, 2 et 4,8 en poids, et dans cet intervalle, la quantité peut être variée suivant la puissance du dérivé de pénicilline employé.
Il a été trouvé que des teneurs plue élevées en cire d'abeille entre les limites données peuvent être utilisées avec des dérivés de pénicilline ayant une grande puis- sance. Si des huiles autres que l'huile d'arachide, telles que l'huile de sésame et l'huile de mais peuvent être utilisées pour produire une action prolongée de la pénicilline, il a été trouvé que de grandes quantités de cire d'abeilles doivent être utilisées avec ces huiles pour obtenir la prolongation désirée de Inaction de la pénicilline, et que ces grandes quantités de cire d'abeille donnent une viscosité du produit final trop élevée pour rendre pratique l'utilisation de ces mélanges.
Le dérivé préféré de pénicilline est la pénicilline de calcium, parce qu'elle forme des mélanges plus homogènes et plus stables avec le véhicule d'huile d'arachide-cire d'abeille. La pénicilline de sodium forme une suspension granuleuse dans ce vé- hicule, et par suite de son caractère hygroscopique, produit des mélanges qui ne sont pas stables. Il a été trouvé que les teneurs du sang en pénicilline produites par des mélanges de pénicilline
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de sodium sont variables et n'ont pas une durée aussi prolongée que celles obtenues avec les mélanges à la pénicilline de oal- cium.
De la pénicilline de calcium de toute puissance désirée peut être employée, mais on préfère utiliser les produite les plus puissants qui existent, de manière à produire de hautes te- neurs du sang en pénicilline pendant les périodes de temps les plus longues possible.
Des compositions de pénicilline de calcium dans un véhicule de cire d'abeille et huile d'arachide ont été préparées avec de la pénicilline de calcium présentant de 300 à 500, 600 à 800 et 900 à 1000 unités oxford par milligramme, qui donnent des résultats plus satisfaisants que n'importe quelle composition de pénicilline existant antérieurement* La quantité maximum de pénicilline qui peut être mise en suspension dans de l'huile d'arachide et cire d'abeille et donner encore satisfao- tion aux points de vue de la viscosité et d'une action thérapeu- tique prolongée, est d'environ 300 milligrammes dans une quantité suffisante d'huile d'arachide et cire d'abeilles pour former un volume d'un centimère cube.
Quoique 1 on préfère employer la quantité maximum spécifiée, des quantités de 250 à 300 milligram- mes peuvent cependant aussi être employées avec de bons résultats.
La quantité maximum de 300 milligrammes de pénicilline de calcium occupe un volume d'environ 0,2 centimères cubes, et est mélangée par conséquent à environ 0,8 centimètre cube de véhicule d'huile d'arachide et cire d'abeille de manière à former un volume de un centimètre cube;La quantité de pénicilline de calcium peut dépas ser la quantité maximum de 300 milligrammes par centimètre cube, mais l'effet d'un tel accroissement est seulement de créer une teneurt du sang exceptionnelement élevée en pénicilline pour une courte période de tempe, et ne prolonge pas l'action de la péni- cilline de la façon envisagée par cette invention.
Il a aussi été
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trouvé qu'une quantité relativement constante de pénicilline est absorbée pour chaque centimètre cube de mélange de pénicil- line de calcium, cire d'abeille et @'nuile d'arachide, et qu'en augmentant le nombre de centimètres cubes de la dose, on n'obtient seulement qu'une légère prolongation supplémentaire, bien qu'il se produise une augmentation notable de la grandeur de la teneur en pénicilline du sang.
Une analyse clinique étendue a été faite en ce qui concerne les compositions décrites plus haut. Un mélange de pénicilline de calcium, cire d'abeille et huile d'arachide est préparé à l'aide d'une pénicilline de calcium ayant une puissan- ce de 300 à 400 unités oxford par milligramme en utilisant 3,2 % en poids de cire d'abeille dans le véhicule, Un centimètre cube de cette préparation, renfermant un total de 100.000 unités Oxford produit une teneur maximum du sang en pénicilline de 0,312 unités Oxford par centimètre cube de sang de 2 à 4 heures après l'injection, et une teneur du sang dépassant 0,039 unités oxford par centimètre cube de sang pendant environ 10 heures après l'in- jection. La présence de pénicilline dans l'urine peut être déce- lée pendant 27 heures après l'injection.
Un mélange de pénicilli- = de calcium, cire d'abeille et huile d'arachide préparé au moyen de pénicilline de calcium d'une puissance de 600 à 800 unités Bxford par milligramme de 4,0 % de cire d'abeille, en poids, donne une préparation contenant 200.000 unités Oxford par centimè- tre cube. Une injection intramusculaire d'un centimètre cube de cette préparation produit une teneur maximum du sang en pénicilli- ne de 1,25 unités Oxford par centimètre cube de sang environ 6 lieu- res après l'injection, et une teneur du sang en pénicilline dépas- sant 0,039 unités Oxford par centimètre cube pendant environ 16 heures après l'injection. La présence de pénicilline dans l'urine
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peut être décelée pendant 60 heures après l'injection.
Un mélange de pénicilline de calcium, cire d'abeille et huile d'arachide pré- paré au moyen de pénicilline de calcium d'une puissance de 900 à
1000 unités Oxford par milligramme et 4,8 de cire d'abeille en poids, donne une préparation contenant 300.000 unités Oxford par centimètre cube. Une injection intramusculaire de un centimètre cube de cette préparation produityune teneur maximum du sang en pénicilline de 1,25 unités Oxford par centimètre cube de sang environ 4 heures après l'injection, et une teneur du sang supé- rieure à 0,039 unité.-, Oxford pendant plus de 24 heures après loin- jection. La présence de pénicilline dans l'urine est décelable pendant 96 heures après l'injection.
L'effet sur les teneurs maxima du sang en pénicilline et la légère prolongation de l'action de la pénicilline produite par l'injection de 1, 2 et 3 centimètres cubes de pénicilline dans 3,2 de cire d'abeille dans l'huile d'arachide contenant respec- tivement 100.000, 200.000 et 300.000 unités Oxford est démontré.
Une teneur maximum du sang en pénicilline de 0,312 unités Oxford par centimètre aube de sang est atteinte de 2 à 4 heures après l'injection, et une teneur supérieure à 0,039 unités Oxford a été obtenue pendant environ 10 heures avec une injection de 1 centimè- tre cube contenant 100.000 unités oxford. Une injection de deux centimètres cubée contenant 200.000 unités Oxford produit une te- neur maximum du sang en pénicilline de 1,25 unités oxford par cen- timètre cube environ 6 heures après l'injection, et une teneur du sang dépassant 0,039 unités oxford par centimètre cube se prolon- geant pendant 14 heures.
L'injection de trois centimètres cubes contenant 300.000 unités Oxford produit une teneur maximum du sang
Oxford en pénicilline de 1,25 unitépar centimètre cube environ 4 heures après l'injection et une teneur du sang dépassant 0,039 unités
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Oxford par centimètre cube durant seulement 15 heures.
L'avantage de l'utilisation de doses d'un centimètre cube de pénicilline de calcium de la plus grande puissance possi- ble dans un véhicule à 4,8 % en poids de cire d'abeille dans l'hui- le d'arachide ressort de ce qui précède, puisqu'une seule dose de 300.000 unités Oxford contenue dans un centimètre cube de cette préparation permet de maintenir un niveau du sang en pénicilline pendant 24 heures convenant à presque toutes les infections. A des Individus pesant 45 kgs. ou moins, on peut donner 4650 unités Oxford par Kgr, et maintenir ainsi des teneurs appropriées du sang en pénicilline pendant 24 heures.
Pour des infections extrêmement graves, 300.000 unités oxford dans un centimètre cube peuvent être données à intervalles de 12 heures pour maintenir de façon conti- nue une teneur en pénicilline dans le sang de 0,312 à 1,25 unités Oxford par centimètre cube de sang. Des teneurs excessivement éle- vées de pénicilline dans le sang peuvent être obtenues en utili- sant des injections intramusculaires de 2, 3 et 4 centimètres cubes de pénicilline de calcium dans un véhicule à 4,8 de cire d'abeil- le en'poids dans l'huile d'arachide, contenant respectivement un total de 600.000, 900.000 et 1.200.000 unités Oxford, bien que la durée de l'action de la pénicilline ne soit pas notablement pro- longée.
De telles injections produisent des teneurs maxima de pénicilline dans le sang de 2,5 à 10 unités Oxford par centimètre cube de sang pendant une à dix heures après l'injection, et des teneurs du sang en pénicilline de 0,039 à 0,0?8 par centimètre cube sont maintenues pendant plus de 24 heures après l'injection..
La pénicilline peut être décelée dans l'urine pendant environ 144 heures après ces injections.
Les préparations pharmaceutiques décrites ici peuvent être utilisées au traitement d'infections gonococciques, pneumo-
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cocelquee, staphtaoooooiques et autres qui réagissent k la pénicil- line en solution saline physiologique. De plus, les préparations ne causent aucun malaise au malade, autre qu'une légère douleur sous l'action de pression, et une seule injection quotidienne donne une réaction qui n'état atteinte auparavant que par 8 injections quotidiennes ou davantage, de pénicilline en solution saline. Des études cliniques ne décèlent aucune tendande importan- te à des palpitations dans aucun cas, et des études hématologi- ques comprenant des saignées, durées de coagulation et de prothrom- bine n'ont de même décelé aucune action nocive.
Des études gros- sières et microscopiques de tissus aux endroits de l'injection ne donnent aucun résultat différant de ceux trouvés aux endroits d'injection d'un médicament quelconque dans l'huile. Les mélanges de pénicilline de calcium, cire d'abeille et huile d'arachide doi- vent être légèrement chauffés avant leur emploi pour permettre au liquide d'être aspiré au moyen d'une aiguille de calibre N 18 et d'être injecté au moyen d'une aiguille de calibre N 20. Ainsi, le mélange doit être chauffé à 56 à 60 C (robinet à eau chaude) pendant 3 à 5 minutes, à 45 C pendant 20 à 25 minutes ou à 37 C pendant 30 à 35 minutes. La préparation doit aussi être agitée pour assurer un chauffage uniforme, seuls des appareils complètement secs doivent être employés.
La stabilité de ces préparations est élevée, et elles peuvent être maintenues à 37 C pendant au moins 9 mois sans per- dre de leur puissance, tendis que la pénicilline en solution sali- ne physiologique commence à perdre sa puissance en 5 jours à cette température. De plue, aucune altération du mélange de pénicilline de calcium, cire d'abeille et huile d'arachide ne se produit au bout de 24 à 36 heures à 56 C ou au bout de 2 heures à 100 C.
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Les mélanges peuvent par conséquent être conserves en glacière, à la température ordinaire ou à une température de 37 c. sans subir de dommage.
Les résultats ci-dessus indiquent que l'action de la pénicilline peut être notablement prolongée par injection de mé- langes de pénicilline de calcium, cire d'abeille et huile d'arachi- de. Il a également ête trouvé que ce mélange peut être administré par voie buccale aux malades pour produire dans le sang des te- neurs thérapeutiques efficaces de pénicilline ainsi que des ré- sultats cliniques satisfaisante.
REVENDICATIONS
1.- Procédé de préparation d'une dispersion homogène anhydre stable de pénicilline-huile-aire d'abeille, comprenant la formation d'un véhicule chaud de cire d'abeille dans de l'hui- le d'arachide et le mélange de ce véhicule avec un sel de péni- cilline en poudre.