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Procédé c18 pl"p&I'at10D. de produit* pharJl8Oeut1qu..
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L'invention concerne un procédé de préparation de pro-
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duite pharimeutiquest plue particulièrement des produit* 1 bass de pmiO111iRe.
Lé affl dadminitratioa le plu< courant de la pénioillist eoaeletl 1 introduira la pénie illlne wouoaMTtedeaolLttionaaline plnioloiqne par vole miromnooulaixe. Il ne donne par entibre satistactim parc@ qu'il a pour rloultate de produire de lumtes teneur du eana en pénicilline qui ne persistant que pendent de courtes périodes de temps et nécessitent dee injeotione tréquon- tee.
Lee Inconvénient$ tant pour le malade que pour le pereonnel administrant la pdnioilllne appereieeent. aistomte Un entre in- ee--vénient réside dans la rait que la pénicilline de soiutim eallu pnyeiologique manque de débilité et part sa puieeenoe pendant le otooxffl apéoiaiement eux tempéreturee dlov6oob la
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plus des objections précitées, ce mode d'administration a, dans un sens, tait obstacle à la détermination de la dose optimum et de la période de tempe nécessaire au traitement.
De nombreuses tentative@ ont été faites pour vaincre cee inconvénients mâle aucune d'entre elle@ n'a donné entière satisfaction* Ainsi, l'injection intraveineuse intermittente don- ne également lieu à de haute@ teneur@ passagères et nécessite des piqûres intraveineueee répétées. Le procédé Intraveineux con- tinu, bien que maintenant une teneur eatiefaieante, est pénible pour le malade et entraîne le risque de thrombose. L'infusion sous-cutanée constante, l'infusion continue Intramusculaire au compte-gouttes et l'infusion au compte-goutte@ dans la moelle des os sont toutes pénibles pour le malade et n'ont pas été adop- tées jusqu'à présent.
La présente invention a pour bute de créer des prépara- tions pharmaceutiques contenant de la pénicilline dont la valeur soit supérieurs à celles préparées jusqu'à présent, dont l'admi- nistration produise de fortes teneur@ en pénicilline dans le sang pendant des périodes de tempe prolongées, qui conservent leur puissance pendant de longues période@ de temps, en particulier lorsqu'elles sont conservées à la température ordinaire ou à des températures 'levée., et plue spécialement une composition pnar- maceutique stable consistant en pénicilline de calcium dans un véhicule sensiblement anhydre constitué de cire d'abeille et d'huile d'arachide hautement raffinée.
On atteint ces bute en mélangeant un véhicule anhydre chaud consistant en cire d'abeille dans de l'huile d'arachide soit avec une pénicilline cristalline, par exemple la pénicilline de eodium, ou la pénicilline de potassium, soit avec une pénicil- @
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lino amorphe, par exemple la pénicilline de calcium, pour obte- nir une composition pharmaceutique contenant ces constituante, qui est capable de produire des teneurs satisfaisante@ du sang en pénicilline pendant de longues périodes et qui est plue star ble que les compositions dont on disposait auparavant.
Tour la mise en pratique de l'invention, une huile d'a- rachide hautement raffinée, stérilisée, est chauffée à. une tem- pérature de 40 à 45 C. De la cire d'abeille blanchie, stérili- sée, est chauffée à part à une température d'environ ;OU C. à environ 55 C. jusqu'à ce qu'il se forme un liquide limpide, et l'huile d'arachide chaude y est alors mélangée, Le mélange-fusion des composante peut être accéléré par agitation dans un récipient chaud ou au moyen d'un mélangeur mécanique. Le dérivé de pénicil- line est placé dane un mélangeur mécanique dans un état aussi poudreux que possible, et le mélange d'huile d'arachide-cire d'abeille liquide limpide y est ajouté à une température d'envi- ron 50 à 55 .
Le dérivé de pénicilline et le véhicule d'huile- cire sont mélangée jusqu'à ce que l'on obtienne une suspension homogène complète. La composition est Suffisamment liquide après chauffage à 55 -60 C pendant 3 à 5 minutée pour qu'on pulse@ l'aspirer d'un flacon à bouchon de caoutchouc au moyen d'une aiguille de calibre N 18 ou 19 et, après avoir été refroidie à la température ordinaire (environ 25 C), pouvoir être injectée au moyen d'une aiguille de calibre N 20.
L'huile d'arachide utilisé$ est hautement raffinée et contient la quantité minimum d'humidité, ne dépassant pao 0,05 %, et de matières aisément oxydables. Avant le mélange, l'huile d'a- rachide doit être stérilisée. Ceci peut n'effectuer en filtrant l'huit sur un filtre SEITZ puis la faisant passer à travers un
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filtre consistant en six couche. de gaze stérilisée ou un filtre de verre agglomère, puis en la chauffant ensuite pour la stéri- liser, cette dernière opération peut être effectuée en traitant l'huile d'arachide dans un autoclave avec de la vapeur d'eau à une pression de 1,20 atm. pendant environ 20 à 30 minutée.
La quantité de cire d'abeille employée est limitée prin- cipalement par des coneidératione relative* à la viecoeité du produit final. Des résultat* effectife ont été obtenue avec des véhiculée d'huile d'arachide-cire d'abeille dans lesquels la te- neur en cire d'abeille va de 0,60 à 4,80 en poids. 81 la teneur en cire d'abeille dépasse sensiblement la limite supérieure spé- cifiée, lee composition@ obtenue@ sont trop visqueuses pour l'em- ploi en pratique, et, de plue, de telle@ teneur* n'ont aucun et- fet sur la prolongation de l'action de la pénicilline.
La teneur en cire d'abeille préférée eet de 3,2 à 4,8 en poids, et entre ces limitée, la quantité peut varier euivaat la puissance du dé- rivé de pénicilline employé. Il a été trouvé que des teneur* plue élevées de cire d'abeille entre les limitée donnée* peuvent être utilisées avec des dérivée de pénicilline ayant une grande puis- sance.
En plus de l'huile d'arachide, il a été trouvé en pratique que des huilée autres que l'huile d'arachide, comme l'huile de eéeame, l'huile d'olive, l'huile de mâle, l'huile de graine@ de coton, et également des huilée animales ou une huile minérale, peuvent être employée* de la môme manière pour produire une action prolongée de la pénicilline.
Il eet trouvé en pratique que la pénicilline de eodium ou la pénicilline de potassium cristallines, et la pénicilline de calcium amorphe agissent de façon semblable* Des dérivée de péni- cill de toute puissance désirée peuvent être employée, mâle
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on profère utiliser les produits les plue puissante qui exis- tent dans le but de produire des teneurs satisfaisantes de pé- nicilline dans le sang pendant des périodes de temps les plue longues possible.
Des compositions du dérivé de pénicilline dans un véhicule de cire d'abeille et d'huile d'arachide ont été pré- parées avec des dérivée de pénicilline présentant de 300 à 500, 600 à 800 et 900 à 1000 ou davantage d'unités par milligramme pour la pénicilline amorphe, et jusque 1660 unités par milli- gramme pour la pénicilline cristalline, valeur@ qui sont plus satisfaisantes que n'importe quelle composition de pénicilline dont on a disposé antérieurement.
La quantité optimum apparente de pénicilline qui peut être mise en suspension dans la cire d'abeille et l'huile d'arachide et donner encore satisfaction aux pointe de vue de la viscosité et de l'action thérapeutique prolongée, est d'environ 300 milligrammes dane une quantité suffisante de cire d'abeille et d'huile d'arachide pour former un volume de un centimètre cube.
81 on préfère utiliser la quan- tité maximum spécifiée, de 175 à 300 milligrammes peuvent cepen- dant être utilisée et donner de cane résultats* La quantité ma- ximum de 300 milligrammes du dérivé de pénicilline occupe un volume d'environ 0,2 centimètre cube et est par conséquent lido- langera environ 0,8 centimètre cube du véhicule de cire d'abois le et huile d'arachide pour former un volume d'un centimètre cube.
Il a été trouvé qu'une quantité relativement constante de pénicilline est absorbée de chaque centimètre cube du mélange d'huile d'arachide-cire d'abeille-pénicilline et qu'en augmen- tant le nombre de centimètre@ cubes de la dose, on n'obtient seulement que de légères prolongations supplémentaires, bien q, @ se produise un accroissement marqué de la teneur de pé- @@cilline dans le sang.
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Une analyse chimique étendue a été faite en ce qui concerne les compositions ci-dessus. Un mélange de pénicilline de calcium, cire d'abeille et huile d'arachide eet préparé au moyen de pénicilline de calcium ayant une puissance de 300 à 400 unités par milligramme, en employant 3,2 % en poids de cire d'abeille dans le véhicule. Un centimètre cube de cette prépa- ration, contenant un total de 100.000 unités donne une teneur maximum de pénicilline dans le sang de 0,312 unité par oenti- mètre cube de sang et des teneure :identifiables pendant environ 10 heures après l'injection. La présence de pénicilline dans l'urine peut être décelée pendant 27 heures après l'injection.
Un mélange de pénicilline de calcium cire d'abeille et huile d'arachide préparé avec de la pénicilline de calcium acculant @ de 600 à 800 unités par milligramme et 4,0 de cire d'abeille en poide, donne une préparation contenant 200.000 unité@ par centimètre cube. une injection intramusculaire d'un centimètre cube de cette préparation donne une teneur maximum de pénicil- line dans le eang de 1,25 Unités par centimètre cube de eang environ quatre heure@ après l'injection, et une teneur supérieu- re à 0,039 unité pendant plus de 16 heures après l'injection.
La présence de pénicilline dans l'urine peut être décelée pen- dant 96 heures après l'injection.
Le tableau suivant, Tableau I, donne les teneurs de pénicilline du sang produites dans cinquante cas par une injec- tion intramusculaire unique de 300.000 unités de pénicilline de calcium dane 4,8 de cire d'abeille en poids dans l'huile d'arachide, contenue dans un centimètre cube.
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TABLEAU I Teneure du eang en pénicilline produites par une injection in-
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tramnoulaire unique de 300.000 unitee de pénicilline de cal- oium dane 4,8 de cire d'abeille en polde dans l'huile dtara- chide contenue dans un cm3
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<tb> Temps <SEP> après <SEP> l'Injection
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<tb> Durée <SEP> de <SEP> te-
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Cas 1/2 4 8 12 16 20 24 neur 1dent1- go heufe hres bras hres hre.
hr8' hrMïleMe (0,039, haire nrea hros hr*o hree hr*o hr*o Aa> (o,ogf
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<tb> unité <SEP> par
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<tb> Unités/cm3
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<tb> 1 <SEP> 0,156 <SEP> 0,625 <SEP> o,625 <SEP> 0,312 <SEP> 0,156 <SEP> 0.078 <SEP> 0.078 <SEP> 24
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<tb>
<tb> 2 <SEP> 0,321 <SEP> 0,156 <SEP> 0,078 <SEP> 0,156 <SEP> 0,078 <SEP> 0,156 <SEP> 0,156 <SEP> 24
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<tb> 3 <SEP> 0,625 <SEP> 2,50 <SEP> 0,312 <SEP> 0,312 <SEP> 0,156 <SEP> 0,039 <SEP> 0,039 <SEP> 24
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<tb>
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<tb> 4 <SEP> 1,25 <SEP> 1,25 <SEP> 1,25 <SEP> 0,0?8 <SEP> 0,0?8 <SEP> 0,0?8 <SEP> 0,0?8 <SEP> 24
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<tb> 5 <SEP> 1,25 <SEP> 1,25 <SEP> 0,625 <SEP> 0,625 <SEP> 0,156 <SEP> 0,078 <SEP> 0,0?8 <SEP> 24
<tb>
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<tb> 6 <SEP> 0,625 <SEP> 1,25 <SEP> 1,25 <SEP> 0,312 <SEP> 0,0?8 <SEP> 0,039 <SEP> 0,
000 <SEP> 20
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<tb> 7 <SEP> 1,25 <SEP> 1,25 <SEP> 0,312 <SEP> 0,312 <SEP> 0,156 <SEP> 0,0?8 <SEP> 0,039 <SEP> 24
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<tb> 8 <SEP> 1,25 <SEP> 0,625 <SEP> 0,312 <SEP> 0,312 <SEP> 0,078 <SEP> 0,0?8 <SEP> 0,0?8 <SEP> 24
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<tb> 9 <SEP> 2,50 <SEP> 2,50 <SEP> 0,625 <SEP> 0,0?8 <SEP> 0,039 <SEP> 0,039 <SEP> 0,000 <SEP> 20
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<tb> 10 <SEP> 0,156 <SEP> 0,625 <SEP> 0,312 <SEP> 0,312 <SEP> 0,156 <SEP> 0,156 <SEP> o,o?8 <SEP> 24
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<tb> 11 <SEP> 0,312 <SEP> 2,50 <SEP> 2,50 <SEP> 0,312 <SEP> 0,039 <SEP> 0,039 <SEP> 0,039 <SEP> 24
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<tb> 12 <SEP> 0,625 <SEP> 2,50 <SEP> 0,312 <SEP> 0,156 <SEP> 0,0?8 <SEP> 0,078 <SEP> 0,039 <SEP> 24
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<tb> 13 <SEP> 0,312 <SEP> 0,625 <SEP> 0,312 <SEP> 0,0?8 <SEP> 0,039 <SEP> 0,000 <SEP> 0,
000 <SEP> 16
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<tb> 14 <SEP> 0,625 <SEP> 1,25 <SEP> 1,25 <SEP> o,156 <SEP> 0,039 <SEP> 0,039 <SEP> 0,078 <SEP> 24
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<tb> 15 <SEP> 0,625 <SEP> 1,25 <SEP> 0,625 <SEP> 0,078 <SEP> 0,000 <SEP> 0,000 <SEP> 0,000 <SEP> 12
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<tb> 16 <SEP> 0,078 <SEP> 0,156 <SEP> 0,078 <SEP> 0,625 <SEP> 0,312 <SEP> 0,078 <SEP> 0,078 <SEP> 24
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<tb> 17 <SEP> 0,3@@ <SEP> 2,50 <SEP> 1,25 <SEP> 0,078 <SEP> 0,078 <SEP> 0,000 <SEP> 0,000 <SEP> 16
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<tb> 18 <SEP> 0,078 <SEP> 0,078 <SEP> 1,25 <SEP> 0,039 <SEP> 0,039 <SEP> 0,039 <SEP> 0,156 <SEP> 24
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<tb> 19 <SEP> 0,312 <SEP> 0,625 <SEP> 0,625 <SEP> 0,312 <SEP> 0,039 <SEP> 0,039 <SEP> 0,039 <SEP> 24
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TABMAU 1 ($UitO)
T 98 apréo l'injection
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'"*# D)Mr4f de te- f# 1 2 4 12 16 20 24 neur identi- ::.- hÍ'e brou hres hr8.1 hrel hre8 brai t1a'b18 (0,039:1.
Vnl%éo Cm3 unit6o ar om3) tuitéeiom3
EMI8.3
<tb> 20 <SEP> 0,156 <SEP> 0,625 <SEP> 0,156 <SEP> 0,156 <SEP> 0,156 <SEP> 0,156 <SEP> 0,312 <SEP> 24
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<tb> 21 <SEP> 0,078 <SEP> 0,078 <SEP> 0,156 <SEP> 0,078 <SEP> 0,000 <SEP> 0,000 <SEP> 0,000 <SEP> 12
<tb>
EMI8.4
22 0,156 0,625 0,312 0,0?8 09078 09078 0,039 24 23 0,625 0,625 0,312 0,156 09078 0,039 0,039 24
EMI8.5
<tb> 24 <SEP> 2,50 <SEP> 1,25 <SEP> 0,156 <SEP> 0,312 <SEP> 0,156 <SEP> 0,039 <SEP> 0,000 <SEP> 20
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<tb> 25 <SEP> 0,312 <SEP> 1,25 <SEP> 0,156 <SEP> 0,0?8 <SEP> 0,156 <SEP> 0,0?8 <SEP> 0,039 <SEP> 24
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<tb> 26 <SEP> 0,312 <SEP> 0,625 <SEP> 1,25 <SEP> 0,156 <SEP> 0,078 <SEP> 0,000 <SEP> 0,000 <SEP> 16
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<tb> 27 <SEP> 0,156 <SEP> 0,625 <SEP> 0,
156 <SEP> 0,0?8 <SEP> 0,078 <SEP> 0,039 <SEP> 0,000 <SEP> 20
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<tb> 28 <SEP> 1,25 <SEP> 1,25 <SEP> 1,25 <SEP> 0,312 <SEP> 0,039 <SEP> 0,000 <SEP> 0,000 <SEP> 16
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<tb> 29 <SEP> 0,156 <SEP> 0,078 <SEP> 0,078 <SEP> 0,078 <SEP> 0,078 <SEP> 0,078 <SEP> 0,039 <SEP> 24
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<tb> 30 <SEP> 0,312 <SEP> 1,25 <SEP> 0,625 <SEP> 0,156 <SEP> 0,078 <SEP> 0,039 <SEP> 0,000 <SEP> 20
<tb>
EMI8.6
31 0,312 1925 0,625 0,039 0,039 09078 o,039 24
EMI8.7
<tb> 32 <SEP> 0,312 <SEP> 0,625 <SEP> 0,625 <SEP> 0,0?8 <SEP> 0,039 <SEP> 0,000 <SEP> 0,000 <SEP> 16
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<tb> 33 <SEP> 0,625 <SEP> 1,25 <SEP> 0,625 <SEP> 0,078 <SEP> 0,000 <SEP> 0,039 <SEP> 0,000 <SEP> 20
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EMI8.8
34 0,625 1,25 0,625 0,078 O,O}9 OtO78 0,039 24 35 0,
312 0.625 0,312 0,156 0,0?8 0,039 0,0?8 24
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<tb> 36 <SEP> 0,312 <SEP> 0,625 <SEP> 0,625 <SEP> 0,312 <SEP> 0,039 <SEP> 0,039 <SEP> 0,0?8 <SEP> 24
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<tb> 37 <SEP> 0,625 <SEP> 0,625 <SEP> 2,50 <SEP> 0,0?8 <SEP> 0,156 <SEP> 0,0?8 <SEP> 0,039 <SEP> 24
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EMI8.10
38 0,156 0,156 0,156 o,156 09039 0,078 09078 24
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<tb> - <SEP> 39 <SEP> 0,078 <SEP> o,156 <SEP> 0,039 <SEP> o,156 <SEP> 0,039 <SEP> 0,078 <SEP> 0,156 <SEP> 24
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<tb> 40 <SEP> 0,312 <SEP> 1,25 <SEP> 0,625 <SEP> 0,312 <SEP> 0,039 <SEP> 0,039 <SEP> 0,078 <SEP> 24
<tb>
<tb> @ <SEP> 41 <SEP> 0,312 <SEP> 0,312 <SEP> 0,625 <SEP> 0,625 <SEP> 0,312 <SEP> 0,156 <SEP> 0,078 <SEP> 24
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<tb> 42 <SEP> 0, <SEP> @@@ <SEP> 1,25 <SEP> 0,625 <SEP> 0,156 <SEP> 0,078 <SEP> 0,039 <SEP> 0,039 <SEP> 24
<tb>
EMI8.12
43 , 625 Orw625 0,625 09312 0,156 0,039 0,
039 24
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EMI9.1
TABMAU i (imi te) Temps après l'injection
EMI9.2
-¯¯¯------------------------------
EMI9.3
<tb> Durée <SEP> de <SEP> te-
<tb>
EMI9.4
Cae 1/2 4 8 12 16 20 24 neur laentiX8 nre Ures hre8 hrel brai hrOO hrae riblez - - ¯¯¯ ¯¯¯ - unltt18:
oU'aa'
EMI9.5
<tb> Unités/cm3
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<tb> 44 <SEP> 0,156 <SEP> 1,25 <SEP> 0,312 <SEP> 0,312 <SEP> 0,039 <SEP> 0,039 <SEP> 0,156 <SEP> 24
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<tb> 45 <SEP> 0,312 <SEP> 0,625 <SEP> 0,625 <SEP> o,312 <SEP> 0,156 <SEP> 0,156 <SEP> 0,156 <SEP> 24
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<tb> 46 <SEP> 1,25 <SEP> 1,25 <SEP> 0,312 <SEP> 0,312 <SEP> 0,018 <SEP> 0,039 <SEP> 0,039 <SEP> 24
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47 0,625 0,625 0,312 0,312 09078 0,156 z8 24 48 2,50 1,25 0,156 09312 0,156 0,039 0,000 20
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<tb> 49 <SEP> 0,625 <SEP> 1,25 <SEP> 0,625 <SEP> 0,078 <SEP> 0,000 <SEP> 0,000 <SEP> 0,000 <SEP> 12
<tb>
EMI9.8
50 0,625 1,25 0,625 ogo?8 0,039 09078 0,039 24
Parmi le* 50 cas citée indiquée, 35 présentent de* teneur. Identifiable@ qui se eont maintenue* pendant plue de
EMI9.9
24 neuree,
7 pr6.entent dee r6tent10D8 de 20 heure., 5 de ,J6 h0u- res et 3 de 12 heurt$, ce dernier chiffre Atant la période de ré- tlatim la plue courte qui toit Obeorvée. La teneur identifiable la plue basse cet, corne on peut le voir sur le Tableau I, de 0,039 unités par cm3.
EMI9.10
L'effet our gi0o teneurs maxima de pénicilline dane la sang et la légère prolongation de l'action de la pénicilline pro- duit* par injection de 1, 2 et 3 centimètres cubée de pénicilline
EMI9.11
de calolun dans 3,2 L en poids de cire d'abeille nane de lebulle d'arachide contenant roopectivement 100.000, 200.ôoo et 300.000 un1t'., cet prouvé, une teneur àuurtmm de pénicilline dans le e a de 0,312 unité par centimètre cube de Sang cet atteinte en à 4 noures après l'injection et une teneur supérieure à 0,039
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unité est maintenue pendant environ 10 heures aveo une injection de un centimètre cube contenant 100.000 unités* une injection de deux centimètres cubes contenant 200.000 unités produit une teneur maximum de pénicilline dans le sang de 1,
25 unités par centimètre cube environ 6 usure@ après l'injection et une teneur dans le sang supérieure à 0,039 unité, par centimètre cube se continuant pen- dant 14 heuree. L'injection de trois centimètres cubée contenant 300.000 unités produit une teneur maximum de pénicilline dans le sang de 1,25 unités par centimètre cube environ 4 heures après l'injection et une teneur dans le sang supérieure à 0,039 unité par centimètre cube introduit, pendant seulement 15 heures.
Des résultats semblables sont obtenue en utilisant les sels de pénicilline cristallins, par exemple la pénicilline de so- dium et la pénicilline de potassium. on prépare 300.000 unités de ces sels cristallins de la même manière que la pénicilline de calcium amorphe, c'est-à-dire dans 4,8 de cire d'abeille et huile d'arachide contenus dans un centimètre cube. La viscosité des mélanges résultants contenant la pénicilline de sodium cristalline ou la pénicilline de potas- sium cristalline à la température ordinaire est comparable à celle des mélanges correspondants contenant de la pénicilline de calcium amorphe.
A ce point de vue, on peut remarquer, qu'en appliquant la présente invention, la viscosité préférée de la pénicilline dane le mélange de cire d'abeille-huile d'arachide est telle que le mélange ne coule pas à la température ordinaire (250 C) car ce sont les préparations visqueuses qui produisent des teneurs de pénicilline dans le sang qui perdurent pendant 24 heures, En prar- tique, des préparations qui sont liquides à la température or(il- na' produisant d'habitude des teneurs identifiables pendant @ou- l @ent 12 à 16 heures.
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Environ 500 malades souffrant de différente types d'in- fections traitées d'habitude par de la pénicilline, ont reçu une ou deux injections intramusculaires de 300.000 unités de composi- tion de pénicilline cristalline, cire d'abeille et huile d'araoni- de conforme à la présente invention. Environ la moitié ont reçu le mélange contenant la pénicilline de sodium cristalline et l'au- tre moitié la pénicilline de potassium cristalline. La plupart des malades ont reçu une seule Injection de 300.000 unîtes une foie en 24 heures. Ceux qui ont reçu deux injections par our, les ont reçues à 12 heures d'intervalle.
Ces malades étalent de- bout ou alitée, Certaine ont reçu leur injection environ à 4-5 heures de l'après-midi au lieu de la recevoir à l'heure ordinal- re de 9 heures du matin. Il cet prouvé que ce fait représente un facteur très important en thérapeutique.
Les analysée de pénicilline du sang ont été effectuées à des intervalles de 30 minutes et de 4 heures pendant 24 neures ou à la 24ème heure. Ceci a été fait sur au moins 150 malades ayant reçu la pénicilline de sodium cristalline et sur un nombre environ égal de malades ayant reçu la pénicilline cristalline de potassium, en mélange avec de la cire d'abeille et de l'huile d'arachide. De ce nombre total, au moine 50 ont été soumis à des déterminations de teneur. de pénicilline dans le sangpendant 24 heures aux intervalles mentionnée plue haut, et le restant à la 24ème heure. Les teneurs habituelles minimum et maximum dans les 12 première@ heures sont comprises entre 0,156 et 2,5 unités par centimètre cube.
Les teneurs de 2,5 unités sont trouvées 1/2 heu- re après l'injection. Pendant les secondes 12 heures, les teneur. minimum et maximum sont comprises entre 0,039 et 0,156. La valeur de @39 unité cet une valeur approximative indiquant d'habitude u@@ teneur comprise entre o,039 et 0,078.
Lee résultat* de ces
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dtudee montrent que 90 10 des 300 malades ont une teneur de pé- nicilline dans le sang de 0,039 unité, par centimètre cube ou davantage 24 heures après l'injection, tandis qu'avec le mélange de pénicilline de calcium amorphe, cire d'abeille et huile d'a- rachide, environ 70 à 75 %, des malades présentent ces teneur@ pendant cette période de tempe.
Avec le mélange contenant un soi de pénicilline crie-
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tallledë les malades examinée iréquemment pendant,la Journée, qui ne possèdent pas de teneur décelable à la 24ème heure, la possèdent d'habitude à la 20ème heure. Un seul malade occasionnel ne présentait pas de teneur décelable avant 20 heures.
Le tableau suivant, Tableau II, donne des résultat@
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repréeentatife obtenue avec les mélangée de pénicilline, cire d'abeille, huile d'arachide contenant de la pénicilline de eo- dlum cr18tall1ne et de la pénicilline de potassium cristallines TABLEAU II
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Injection intramueculaire unique de 300*000 unités de pénicilline cristalline dans 4,8 de cire d'abeille dans l'huile d'arachide contenue dans un centimètre cube
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---- --- -------------------- a 2 u R 2 s
EMI12.6
<tb> Moment <SEP> de <SEP> 30 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 12 <SEP> 16 <SEP> 20 <SEP> 24
<tb>
<tb> l'injection <SEP> mine
<tb>
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--- unitée par CM3 de eérum
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<tb> 5 <SEP> 1,25 <SEP> o,b24 <SEP> 0,156 <SEP> 0,039 <SEP> 0,078 <SEP> 0.078
<tb>
EMI12.9
1,25 2,5 0,
312 0,156 0,156 o,o8 o,01d 4h,apréo midi 1,25 0,624 0,156 0,156 0,624 0,624 oto?8 4n.apré di 1,25 0,624 0,312 09078 0,156 0,156 0,624
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<tb> 1,25 <SEP> 1,25 <SEP> 0,624 <SEP> 0,156 <SEP> 0,156 <SEP> 0,312 <SEP> 0,039
<tb>
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-1 c 1 tn. ¯ -1 --
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TABLEAU II (suite)
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-------- ---.;r-------¯.dl. ----Â
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<tb> @ <SEP> E <SEP> U <SEP> R <SEP> E <SEP> S
<tb>
<tb> Moment <SEP> de <SEP> 30 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 12 <SEP> 16 <SEP> 20 <SEP> 24
<tb>
<tb> l'injection <SEP> mine
<tb>
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¯ ¯ ..r.
Unité* par o&3 a# e érua z ¯ ¯
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<tb> 2,5 <SEP> 1,25 <SEP> 0,312 <SEP> 0,312 <SEP> 0,156 <SEP> 0,078 <SEP> 0,039
<tb>
<tb> 4h.après <SEP> midi <SEP> 2,5 <SEP> 1,25 <SEP> 0,312 <SEP> 0,156 <SEP> 0,078 <SEP> 0,039 <SEP> 0,039
<tb>
<tb> 0,624 <SEP> 0,624 <SEP> 0,312 <SEP> 0,078 <SEP> o,039 <SEP> 0,078 <SEP> 0,039
<tb>
<tb> 5,0 <SEP> 1,25 <SEP> 0,624 <SEP> 0,156 <SEP> 0,312 <SEP> 0,156 <SEP> 0,078
<tb>
<tb> 2,5 <SEP> 1,25 <SEP> 0,624 <SEP> 0,156 <SEP> 0,039 <SEP> 0,039 <SEP> 0,078
<tb>
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4noaprbe midi 2,5 1,25 0,312 0,312 0,156 0,078 ove)39
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<tb> 2,5 <SEP> 1,25 <SEP> 0,312 <SEP> 0,156 <SEP> 0,078 <SEP> 0,039 <SEP> 0.039
<tb>
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0,624 o,624 0,312 09078 09039 0,078 o,039
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<tb> 4h.après <SEP> midi <SEP> 5,0 <SEP> 1,25 <SEP> 0,624 <SEP> 0.156 <SEP> 0.312 <SEP> 0.156 <SEP> 0.078
<tb>
<tb> 5,0 <SEP> 1,
25 <SEP> 0.624 <SEP> 0.156 <SEP> 0.039 <SEP> 0.078 <SEP> 0.078
<tb>
<tb>
<tb> 4h.après <SEP> midi <SEP> 1,25 <SEP> 2,5 <SEP> 0.312 <SEP> 0.156 <SEP> 0.156 <SEP> 0.078 <SEP> 0.078
<tb>
<tb>
<tb> 4h.après <SEP> midi <SEP> 1,25 <SEP> 0,624 <SEP> 0.156 <SEP> 0.156 <SEP> 0.624 <SEP> 0.624 <SEP> 0.078
<tb>
<tb>
<tb> 4h.après <SEP> midi <SEP> 1,25 <SEP> 0.624 <SEP> 0.312 <SEP> 0.0?8 <SEP> 0.156 <SEP> 0.156 <SEP> 0.624
<tb>
<tb>
<tb> 4h.apr <SEP> midi <SEP> 5,0 <SEP> 5.
<SEP> 1,25 <SEP> 0.312 <SEP> 0.156 <SEP> 0.078 <SEP> 0.078
<tb>
<tb>
<tb> 4h.après <SEP> midi <SEP> 1,25 <SEP> 1,25 <SEP> 0.624 <SEP> 0.156 <SEP> 0.156 <SEP> 0.312 <SEP> 0.039
<tb>
<tb>
<tb> 4h.après <SEP> midi <SEP> 1,25 <SEP> 0.624 <SEP> 0.624 <SEP> 0.624 <SEP> 0.312 <SEP> 0.156 <SEP> 0.078
<tb>
<tb>
<tb> 1,25 <SEP> 2,5 <SEP> 0.624 <SEP> 0.312 <SEP> -- <SEP> 0.078 <SEP> 0.078
<tb>
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0,624 024 0.156 ooo?8 --- 0.078 00039
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<tb> 0,624 <SEP> 0,624 <SEP> 0.156 <SEP> 0.078 <SEP> -- <SEP> o,o?8 <SEP> 0.039
<tb>
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2,5 -- # --- 0.312 o.156 00039
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<tb> 2,5 <SEP> --- <SEP> --- <SEP> --- <SEP> 0,312 <SEP> 0.156 <SEP> 0.039
<tb>
<tb> --- <SEP> 0,312 <SEP> -- <SEP> --- <SEP> - <SEP> - <SEP> 0.078
<tb>
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----------------¯...A. ------- ......
--- ..---------- Saut cells faites b6 4 heures aprba-aidi 9 toutes le@ 111- Jectlon8 ont eu lieu à 9 heures du matin.
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En se référant au Tableau II, on remarquera que les observations relatives au moment de l'infection du mélange de pé- nicilline-cire d'abeille-huile d'araonide présentent un intérêt considérable. Dans certaine cas, on remarque que lorsqu'un malade reçoit une injection de préparation à 9 heures du matin, 11 appa- rait à la 16ème à 20ème heure (ordinairement à 4-5 heures du ma- tin) après l'injection, une chute de la teneur en pénicilline du sang et ensuite une hausse à la 24ème heure. Ceci a lieu non seule- ment pendant que le malade dort mais aussi lorsque l'activité muscu- laire est la plue faible.
De plus, il doit y avoir tendance à ce moment à une absorption moindre de pénicilline de l'endroit de l'injection intramusculaire, Il existe par conséquent un moment, ou, simultanément, la quantité de pénicilline disponible est la plus faible mais où aussi l'absorption est ralentie. Il est dé- sirable, par conséquent, de contrôler les teneurs du sang lors- que la préparation est donnée au malade à 4-5 heures de l'après- midi ou plus tard.
Avec ce régime, des quantités appropriées de pénicilline sont disponibles pendant la période où l'activité musculaire est la moindre, et une plue grande quantité de péni- cilline est rendue disponible pendant les secondes 12 heures après l'injection lorsque l'activité musculaire est la plue grande. Une chute de la teneur en pénicilline du sang apparaît encore environ à 4-5 heures du matin, mais une quantité appropriée de pénicilline est encore présente.
Des observations indiquent qu'il est désirable que des injections de la préparation suivant l'invention soient effectuées pendant la dernière partie de la journée, c'est-à-dire à 4 heures de l'après-midi ou plus tard, pour obtenir les teneurs optima de pénicilline, ceci est particu- lière le cas pour des malades debout puisque la plue grande act @té musculaire a lieu pendant le Jouretàun moment où des
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quantités mieux appropriées de pénicilline sont présentes dane le muscle.
Pour des malades alitée, il eet désirable d'utiliser le même moment pour l'injection (4 heures de l'après-midi ou plus tard), maie il n'existe pas de différence aussi grande dane les teneurs produites, probablement par suite du fait qu'un patient alité a une activité musculaire moindre pendant la journée.
On ne comprend pae clairement pourquoi plus de malades ont des teneurs décelables pendant 24 heure@ aprèe l'injection de mélange de pénicilline cristalline, cire d'abeille, huile d'a- rachide qu'après celle de mélange de pénicilline amorphe, cire d'abeille, huile d'arachide, maie il est probable que cela eet dû à la quantité plue grande de la fraction de pénicilline G contenue dans le sel cristallisé, Ceci est indiqué par l'observation d'a- près laquelle certaines charges de pénicilline amorphe, cire d'au- beille, huile d'arachide, qui sont très riches en fraction G, produisent, en nombre, des teneurs en pénicilline dan, le sang comparables à la composition de pénicilline cristalline,
c ire d'abeille, huile d'arachide.
Les malades traitée par la matière cristalline réagis- sent aussi bien à ce mélange qu'à la composition amorphe ou à la pénicilline aqueuse. Parmi le@ malades atteinte de syphilis, trai- tés au début.la durée de disparition des spirochètes et la durée de guérison du chancre sont comparables à celles de malades traités par de la pénicilline aqueuse, ou par la composition de pénicilline amorphe, cire d'abeille et huile d'arachide.
L'avantage de l'emploi de doses d'un centimètre cube de pénicilline de sodium ou de potassium cristalline ou de pénicilli- ne de calcium non-cristalline, chacun de ces sels décelant la puissance la plue élevée possible dans un véhicule à 4,8 de cire abeille dane de l'huile d'arachide, ressort de ce qui
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précède, puisqu'une (joue Journalière de 300.000 unités contenue. dans un centimètre cube d'une telle préparation maintient pen- dant environ 24 heures une teneur en pénicilline dans le eang appropriée à presque toutes les Infections accablantes.
Des indi- vidue dont le poids est de 45 kgs. ou moine peuvent recevoir
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6620 unités par Kgr et coaeorvent dee teneur@ appropriées de pé- n1c1l11D8 dans le eang pendant environ 24 heure@. Pour des 1ntec- tione extrêmement gravée, 300.000 unités dane un centimètre
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cube peuvent être donnée@ à, intervalles de 12 heur@ pour main- tenir continuellement une teneur de pénicilline dans le sang
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oompr1ee entre 0,312 et 1,25 unité@ pUt centimètre cube de sang.
De* teneur. en pénicilline dans le sang extrêmement élevées peu-
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vent être atteintee en appliquant des Injection@ intramusoulai- res de deux, trois et quatre centimètres cubée de soi de déni- cilline dans un véhicule à 4,8 de cire d'abeille dans l'huile d'arachide contenant respectivement un total de 600.000, 900.000
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et 1.200.000 unitée, bien que la durée de l'action de la ,pén1- oilline ne soit pas prolongée de façon notable.
De telles in- jectlone produisent dee teneur@ maxima de pénicilline dan8 le sang de 2,5 à 10 unités par centimètre cube de sang pendant 1 à 10 heures après l'injection, et de@ teneur* en pénicilline dans le eang d'un minimum de 0.0?8 unité. sont maintenues pendant plue de 24 heures après l'injection. La pénicilline peut être décelée dans l'urine pendant environ 144 heuree après de telles
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1nJectione.
Sàue ce rapport, on peut remarquer que lors de l'ut1- lisation de sels cristalline de pénicilline, par exemple de pé-
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nicilline de eodium ou de pénicilline de potasSium, on peut em- ploy' plue de 300.000 unité@,, Avec 008 80189 aucune augmentation de a concentration en cire d'abeille n'est nécessaire jusqutà
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600.000 unités ou plue. Les sels de pénicilline cristalline eont stables soue forme de poudre sèche* En eolution aqueuse, ils ne sont pas plue stable que la pénicilline amorphe. Les $*le cristalline sont aussi stables dans le véhicule d'huile d'arachide-cire d'abeille qu'ils le eont sous la forme de poudre.
Les préparation$ pharmaceutiques décrites ici peuvent être utilisées aux traitemente d'infections gonococciques, pneu- mococciques et staphylococciques aussi bien que pour d'autres infections qui réagissent à la pénicilline en solution saline phyeiologique. De plue, les préparations ne causent aucun ma- laiee aux malade., autre qu'une légère douleur soue l'action de la pression, et une injection Journalière unique donne une réaction qui n'était atteinte jusqu'à présent qu'au moyen de 8 Injections quotidiennes ou davantage de pénicilline en solution câline ou dans l'eau.
De@ études cliniques ne révèlent aucune tendance aux palpitations à aucun moment et des études hémato- logiques, comprenant dee saignées, durée@ de coagulation et de prothrombine, ne révèlent de même aucune action nocive. Des étu- des grossières et microscopiques des tissus à l'endroit de l'in- jection donnent des résultats qui ne différent pas de ceux trou- vés à l'endroit de l'injection de médicaments quelconques dans l'huile. L'ampoule contenant le mélange de pénicilline, cire d'abeille et huile d'arachide doit être maintenue pendant 3 à 5 minutes en dessous du robinet d'eau chaude à 56 à 60' c.
La préparation est agitée par intervalles de manière à produire un chauffage complet de toute la matière. A ce moment, le mélange peut être aspiré au moyen d'une aiguille de calibre 18 ou plus gra . dane une seringue Luer-Lok et il faut la laisser refroi- d@ à la température ordinaire avant l'injection. Il n'est abso- lument pas nécessaire de réchauffer la seringue* Pour une injec-
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tion intrammsculaire, une aiguille de calibre 20 doit être em- ployée.
Le mélange de pénicilline-cire d'apeille-huile d'ara- chide ne doit pas être introduit dane l'aiguille de calibre 20 avant que l'aiguille ne soit introduite dans le muscle, car il arrive que le mélange se durcisse dane l'aiguille et rende l'in- jection difficile. Il ne faut employer qu'une aiguille et serin- gue complètement sèches.
La stabilité de ces préparations est élevée et elle@ peuvent e tre maintenues à 37 C pendant au moine 9 mois cane perdre de leur puissance, tandis que la pénicilline en solution câline physiologique ou dans l'eau commence à perdre sa puisean- ce dane les cinq jour@ à cette température. A la température or- dinaire, le mélange de sel de pénicilline-cire d'abeille-huile d'arachide conforme à la présente invention peut être conservé pendant au moine un an eane N'altérer. De plue, aucune altéra- tion du mélange de pénicilline de calcium-cire d'abeille-nuile d'arachide n'a lieu après 24 à 36 heures à 56 C et pendant 2 heuree à 1000 C.
Lee sels de pénicilline cristallisée dane la cire d'abeille et l'huile d'arachide ne présentent aucune alté- ration pendant un tempe pouvant atteindre jusque 128 heures à 100 C. de cnaleur sèche* Les mélanges euivant cette invention peuvent, par conséquent, être conservas en glacière, à la tempé- rature ordinaire ou à une température de 37 C sans subir d'al- térations.
Lee résultats qui précèdent indiquent que l'action de la pénicilline peut ê tre prolongée de façon notable par une injec- tion intramusculaire du mélange de sel de pénicilline, cire d'a- boille et nulle d'arachide. Il a aussi été trouvé que ces mélan- ges auvent être administrés aux malades par voie buccale et pro-
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duire des teneur@ thérapeutique. dans le sang aussi bien que dee réactions cliniques satisfaisantes*
Le rôle de la cire d'abeille dans la composition semble tre celui d'un effet protecteur sur le sel de pénicilline em- ployé, qui empêche une absorption trop rapide du sel de pénicilli- ne.
On trouve en pratique que la cire d'abeille est un constituant nécessaire de la composition car des injection, de 300.000 unités de sels de pénicilline dans l'nuile d'arachide sanscire d'abeille ne produisent de. teneur@ appropriée, de pénicilline dans le sang que pendant 6 heures environ seulement.
quoiqu'on ait indiqué ci-dessus que l'huile d'arachide est le véhicule huileux préféré pour la cire d'abeille, on a men- tionné également que d'autres huilée telles que l'huile de male, l'nuile de sésame, l'huile de grainee de coton et l'huile minérale peuvent être utilisées comme véhicule, avec toute proportion de cire d'abeille nécessaire pour obtenir la prolongation désirée du sel de pénicilline, cependant, des huiles d'origine animale peuvent aueei être employées. D'une manière générale, une huile de n'importe quelle source, ayant une viscosité cinématique à
38* C ne dépassant pas environ 42 centistokes, peut être employée aux fine de la présente invention.
Il eet évident aussi que l'invention n'est pas néces- sairement limitée aux sole spécifiques de pénicilline désignée ci-dessus, c'est-à-dire à la pénicilline de sodium cristalline, la pénicilline de potassium cristalline et la pénicilline de calcium amorphe, ces trois constituante représentant les celé de pénicilline qui existent actuellement dans le commerce. Cependant, les chiffres et exemples donnée ne doivent être considérée que cr . ayant uniquement un caractère d'exemple, l'objet de l'in- vention étant essentiellement d'incorporer dans le mélange de
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cire d'abeille et huile décrit plue haut tout sel de pénicilline disponible.
Il est évident, par coneéquent, que l'invention peut être appliquée avec différents constituante, comme par exemple différente sels de pénicilline et différente véhiculée huileux ayant la viscosité spécifiée, l'huile d'arachide étant cependant le véhicule préféré, Il cet évident qu'il ressort de ce qui pré- cède que l'invention est susceptible de variantes déterminées par des conditions d'utilisation donnéee, et que, par conséquent, il faut et il est désirable de comprendre dane le domaine de cette invention toutes variantes et modifications qui peuvent être né- cessaires à son adaptation à différentes condition* @t utilisa- tions.