<Desc/Clms Page number 1>
Procédé de préparation de produits d'anesthésie locale.
Cette invention est basée sur la découverte que des anilides contenant des substituants dans le noyau benzénique en positions 2 et 6, au moins, chaque constituant consistant en un radical d'hydrocarbure acyclique, et dont le groupe acyle aliphatique contient au moins un groupe aminé mono- ou bi-substitué, aussi bien que des sels de ces anilides, possèdent des propriétés d'anesthésie locale très utiles.
<Desc/Clms Page number 2>
Les composés envisagés ici ont la formule générale
EMI2.1
dans laquelle R1 et R5 au moins et de préférence un ou plusieurs des R2, R3 et R4 représentent un radical hydro- carboné acyclique et les autres de l'hydrogène, et où X représente un groupe aminé mono- ou di-substitué et où m et n sont des nombres entiers, m étant plus grand ou égal à n. Ces composés ayant des substituants du genre mentionné ci-dessus aux positions 2 et 6, ou bien aux positions 2,4 et 6, se sont montrés posséder des propriétés particulière- ment utiles.
Ces nouveaux composés possèdent une toxicité rela- tivement faible par rapport à leur efficacité. D'autre part, leur action est très rapide et ils peuvent servir sans addition de produits vaso-constricteurs. Les solutions aqueuses et leurs sels sont particulièrement stables et les composés formés avec l'adrénaline donnent des solutions très stables.
Le procédé de préparation de ces nouveaux anes- thésiques locaux, suivant l'invention, consiste en principe à faire réagir deux composés ayant les formules générales:
EMI2.2
dans lesquelles R1 et R5 représentent chacun un radical d'hydrocarbure acylique, R2, R3 et R4 représentent chacun de l'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure acyclique, X représente un groupe aminé mono- ou bi-substitué, n est un nombre entier, et y et z représentent des atomes ou
<Desc/Clms Page number 3>
groupes d'atomes capables de former ensemble un radical d'amide d'acide alkyl carboxylique de formule générale -NH.CO.CmH2m+1-n -, dans laquelle m est un nombre entier plus grand ou égal à n, de manière à former un composé de formule générale (I) donnée plus haut. Le composéainsi obtenu est alors transformé en un sel si on le désire.
Le procédé peut être appliqué en faisant réagir l'un avec l'autre un composé de la formule (II) ci-dessus et un composé de formule zl-Xl, dans laquelle Xl représente un groupe acyle aliphatique contenant au moins un groupe aminé mono- ou bi-substitué, et y dans le composé (II) et z1 représentent des atomes ou groupe d'atomes capables de former ensemble un radical amidé, de manière à former un composé de formule générale (I) donnée plus haut.
Une façon d'appliquer le procédé consiste à faire réagir une phénylamine au moins deux fois substituée de formule (II) ou un sel d'une telle phénylamine, avec un acide aminocarboxylique aliphatique contenant le ou les groupes aminés désirés, ou avec un dérivé de cet acide.
Dans ce cas, y est un groupe aminé, par exemple le radical NH et le composé (II) est une aniline au moins deux fois substituée, ou bien un sel, par exemple un chlorhydrate de cette aniline, tandis que le composé z-X est un acide aminocarboxylique aliphatique, ou un ester d'alkyle ou une amide de cet acide, et z1 est alors un groupe OH, ou un groupe alkoxy ou NH2. Dans ce dernier cas, lorsque le composé zl-Xl est une amide d'acide amino carboxylique, le composé (II) doit de préférence"être le chlorhydrate de la phénylamine.
Une autre façon d'appliquer le procédé est de faire réagir un halogénure de phényle au moins deux fois substitué de la forme (II) avec une amide d'un acide amino- carboxylique aliphatique contenant le ou les groupes aminés
<Desc/Clms Page number 4>
désirés. Dans ce cas, y dans le composé (II) est un atome de halogène, et zl dans le composé z1-x1 consiste en un groupe amidé, par exemple NH .
2
Au lieu de faire réagir le composé (II) directement avec un acide aminocarboxylique aliphatique ou un dérivé de cet acide, le procédé peut être appliqué en faisant réagir une phénylamine de formule (II) ou un hydrohalogénure de cette phénylamine, avec un acide halogène-carboxylique aliphatique ou bien avec un anhydride, un halogénure ou une amide de cet acide, puis en traitant l'anilide de l'acide halogène carboxylique ainsi formé par une amine primaire ou secondaire.
Si on emploie pour préparer l'anilide d'acide carboxylique halogéné une phénylamine (II) et un acide carboxylique halogéné, tel que par exemple l'acide chloro- acétique ou l'acide chloropropionique, cette réaction peut s'accomplir sans intervention d'agents de condensation, elle s'effectue cependant de préférence en présence d'un agent de condensation, par exemple le pentoxyde de phos- phore, le chlorure de thionyle ou un halogénure de phos- phore, tel que le pentachlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore ou l'oxychlorure de phosphore. Au lieu de la phénylamine (II) on peut faire réagir un de ses sels, par exemple son hydrochlorure avec l'acide carboxylique halo- géné, de préférence en présence d'un agent de condensation du type précité.
La transformation de la phénylamine (II) ou de son sel avec l'acide carboxylique halogéné s'effectue de préférence par réaction directe entre les composés hors de la présence d'un solvant. Si l'on transforme la phényl- amine (II) avec un anhydride carboxylique halogéné, par exemple l'anhydride chloroacétique, la réaction s'accomplit en présence d'un solvant.
Si l'on emploie, pour préparer l'anilide d'acide carboxylique halogéné, une phénylamine (II)
<Desc/Clms Page number 5>
et un acylhalogénure halogéné, tel que le chlorure de chloro- acétyle, l' -bromure de bromopropionyle, le µ -chlorure de chloropropionyle, l', -chlorure de dibromopropionyle, l'-bromure d'acide bromophénylacétique, etc., cette réaction s'accomplit en présence d'un solvant, par exemple l'acide acétique, l'acétone, le dioxane, l'éther, le chloroforme, le benzol, etc.
Si l'on emploie, pour former l'anilide d'a- cide carboxylique halogéné un sel, en particulier un hydro- chlorure de la phénylamine au moins di-substituée (II),avec une acylamide halogénée, par exemple la chloroacétamide, la réaction s'effectue de préférence en faisant fondre ensemble les éléments de la réaction.
Parmi les amines primaires ou secondaires à envisa- ger pour transformer l'anilide d'acide carboxylique halogéné dans le composé (I), on peut citer les amines aliphatiques, telles que la méthylamine, la diméthylamine, la diéthylamine, la butylamine, l'allylamine, et les amines alicycliques, telles que la cyclohexylamine, ainsi que les amines isocy- cliques, telles que la benzylamine, la 1, 2,3, 4-tétrahydro- 2-naphtylamine et en outre, les amines hétérocycliques, telles que la pipéridine, la 1, 2,3, 4-tetrahydroisoquino- léine. La réaction s'effectue, de préférence, dans un solvant organique exempt d'eau, par exemple le benzol ou le xylol.
Les composés préparés suivant l'invention sont employés de préférence sous forme de leurs sels avec des acides organiques ou inorganiques, par exemple l'acide tar- trique, l'acide citrique ou l'acide chlorhydrique. Les hydrochlorures sont particulièrement avantageux.
Le procédé de préparation des produits d'anesthé- sie locale suivant l'invention est décrit en se référant auxeemples suivants, auxquels cependant l'invention n'est pas limitée.
<Desc/Clms Page number 6>
Exemple 1,- Préparation de la 2, 4-diméthyl-6-éthyl- (N-allylaminoacétyl)-anilide.
On mélange un mol de 2,4-diméthyl-6 éthyl-aniline avec deux mol d'acide N-allylaminoacétique dans un ballon rond comportant des tubes d'admission et d'échappement. On fait passer dans le ballon, chauffé pendant 20 heures dans un bain d'huile à une température de 115 , un faible cou- rant d'azote. Après refroidissement, on extrait le produit de la réaction avec de l'acide acétique dilué, puis on le filtre et on sursature le filtrat avec de l'ammoniaque. On reprend dans l'éther le produit qui s'est séparé et qui est la 2, 4-diméthyl-6-éthyl-(N-allylaminoacétyl)-anilide. On sèche la solution d'éther avec de la potasse incandescente en chassant ainsi l'éther et on purifie la substance res- tante par distillation dans le vide.
Exemple 2,- Préparation de la 2, 4, 6-triméthyl-(ss-(N- diéthylamino)-propionyl -anilide,
On mélange, dans un ballon rond, 1 mol de mésidine avec 1,5 à 2 mol de ss -(N-diéthylamino)-éthylester d'acide propionique. On chauffe le mélange dans un bain d'huile pen- dant 4 heures. La température se maintient au commencement de la réaction entre 80 à 90 , mais croît peu à peu et est maintenue au maximum à 120 . On extrait, pendant 15 minutes d'ébullition avec l'acide acétique dilué, on filtre et on sursature le filtrat avec de l'ammoniaque. On recueille le précipité dans l'éther.
On sèche la solution d'éther avec de la potasse, en chassant ainsi l'éther et le résidu cris- tallise dans l'éther de pétrole.
<Desc/Clms Page number 7>
exemple 3.- Préparation de la 2, 3, 4, 5, 6-pentaléthyl- (N-dibenzyl-aminoacétyl)-anilide.
On mélange dans un creuset 1 mol de chlorure de 2, 3, 4, 5, 6-penta-méthyl-aniline et 1 mol d'amide d'acide N-dibenzylaminoacétique et on chauffe le mélange lentement à 1200. Au bout d'une heure de chauffage à cette température, on laisser la masse refroidir puis on l'extrait par l'acide acétique dilué. On sursature la solution filtrée avec de l'ammmoniaque, puis on reprend le précipité dans l'éther.
On sèche la solution d'éther avec de la potasse, on chasse l'éther et on cristallise le résidu dans le benzol.
Exemple 4.- Préparation de la 2,3, 5, 6-tétramethyl-(N- (ss-phényléthyl)-aminoacéthyl)-anilide.
On chauffe dans le toluol 1 mol de N-phényl-éthyl- aminoacétamide avec 1 mol d'amide de sodium. Lorsque le dégagement d'ammoniaque a cessé, on ajoute 1 mol de 2, 3, 5, 6-tétraméthyl-1-bromobenzol et on chauffe le tout à l'autoclave pendant 2 heures à 200 . On extrait la base par l'acide acétique dilué et on la précipite dans la solution aqueuse avec de l'alcali. On reprend le produit séparé dans l'éther, on sèche la solution d'éther avec la potasse incandescente en chassant ainsi l'éther ; pro- duit brut obtenu est purifié par recristallisation, par exemple dans le benzol.
Exemple 5.- Préparation de la N-diéthylaminoacétylxylidide- 2,6.
On dissout 1 mol de 2,6-xylidine dans 800 cm3 d'acide acétique. On refroidit le mélange à 10 , puis on ajoute en une seule fois 1,1 mol de chlorure de chloro- acétyle. On agite vigourausement pendant quelques instants
<Desc/Clms Page number 8>
le mélange, puis on y ajoute en une fois 1.000 cm3 d'une solution d'acétate de sodium semi-saturé ou d'une autre substance neutralisante ou alcaline. On secoue le mélange de la réaction pendant une demi-heure. On sépare le préci- pité formé par filtrage, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Le produit est suffisamment pur pour la suite du traitement. Le rendement atteint jusqu'à 70 à 80 % du rendement théorique.
On dissout 1 mol de la xylidide d'acide chloro- acétique obtenue et 2,5-3 mol de diéthylamine dans 1.000 cm3 de benzol anhydre. On fait bouillir le mélange pendant
4 à 5 heures avec un condenseur à reflux. On sépare par filtrage l'hydrochlorure de diéthylamine précipité. On agite la solution de benzol à deux reprises avec de l'acide chlorhydrique à 3-n, la première fois avec 800 cm3 et la seconde avec 400 cm3. On ajoute aux extraits d'acide réunis l'un à l'autre une lessive de soude à 30 % environ, jusqu'à ce que le précipité n'augmente plus. On reprend dans l'éther le précipité, qui est temporairement une huile. On sèche la solution d'éther avec de la potasse, en chassant ainsi l'éther.
On purifie l'huile restante par distillation dans le vide.
La presque totalité, pour ainsi dire, de la substance passe à la distillation dans un intervalle de température de 1 à 2 . Le rendement est à peu près égal au rendement théorique.
Exemple 6.- Préparation de la N-diéthylaminopropionyl- xylidide-2,6.
On dissout 1 mol de 2-6-xylidine dans 5 fois son volume d'un solvant organique soluble dans l'eau, par exemple l'acétone, le dioxane, etc. On refroidit la solution à 10 et on ajoute 1,2 mol de chlorure de/-chloropropionyle.Puis on ajoute, comme dans l'exemple 5, une solution d'acétate de sodium ou une autre substance neutralisante ou alcaline et on continue le traitement de la même manière que dans
<Desc/Clms Page number 9>
l'exemple 5. On traite la xylidide d'acide/-chloropropio- nique obtenue à peu près de la même manière que dans l'ex- emple 5. On peut aussi remplacer le chlorure de ss-chloro- propionyle par le bromure d'[alpha]-bromopropionyle. Le rende- ment est égal à 70 à 80% du rendement théorique.
Exemple 7.- Préparation de la N-diéthylaminoacétylxylidide- 2,6.
On ajoute avec précaution, en refroidissant, à 2 mol de 2-6-xylidine qui sont dissous dans 600 cm3 d'éther, chloro- forme, benzol ou autres solvants organiques anhydres, 1 mol de chlorure de chloroacéthyle dissous dans 2 fois son volume d'un solvant organique de même nature. On sépare par filtrage le précipité formé du sel de xylidine, puis on chasse le solvant. La xylidide d'acide chloroacétique obtenue est suf- fisamment pure pour la suite du traitement et est traitée ensuite suivant l'exemple 5. Le rendement est à peu près égal au rendement théorique.
Exemple 8.- Préparation de la N-diéthylaminoacétylxylidide- 2,6.
On mélange 1 mol de 2-6xylidine avec 1,5 mol d'acide chloroacétique. Il se forme une bouillie cristalline jaune, accompagnée d'un fort dégagement de chaleur. On chauffe la masse dans un bain d'huile à 1300 pendant 3 heures. On fait évaporer par ébullition le produit de la réaction avec de l'eau à laquelle on ajoute un peu d'acide acétique et de charbon animal. On fait cristalliser par refroidissement dans la solution filtrée une substance cristallisant en fins flocons et qu'on peut faire recristalliser dans l'a- cide acétique, la ligroine, le xylol ou l'alcool. Le ren- dement atteint 50 à 60 %. La suite du traitement de la xylidide d'acide Choroacétique s'effectue comme dans l'ex- emple 5.
<Desc/Clms Page number 10>
exemple 9,- Préparation de la N-diéthylaminoacétylxylidide- 2,6.
On mélange 1 mol de 2,6-xylidine avec 1,5 mol d'aci- de chloroacétique, Il se forme une bouillie oristalline jaune, accompagnée d'un fort dégagement de chaleur. On mélange la masse avec 1/4 mol de pentoxyde de phosphore et on chauffe pendant 15 minutes au bain-marie. On évapore à ébullition avec de l'eau le produit de la réaction en ajoutant un peu d'acide acétique et de charbon animal. On fait cristalliser par refroidissement dans la solution filtrée une substance cristallisant en fins flocons et qu'on peut faire recristal- liser dans l'acide acétique, la ligroine, le xylol ou l'al- cool. Le rendement atteint 60 à 70 %. La suite du traitement de la xylidide d'acide chloroacétique s'effectue comme dans l'exemple 5.
Exemple 10.- Préparation de la N-diéthylaminoacétylxylidide- 2,6.
On fait fondre dans un récipient comportant un agi- tateur et un condenseur à reflux à une température de 100 à 110 , 1,5 mol d'hydrochlorure d'2 ,6-xylidine et 2,1 mol d'acide chbroacétique, puis on ajoute peu à peu 0,74 mol de trichlorure de phosphore ou une quantité équivalente de pentachlorure de phosphore, d'oxychlorure de phosphore ou de chlorure de thionyle. La réaction s'accomplit avec un violent dégagement d'acide chlorhydrique gazeux et est ter- minée lorsque le dégagement de gaz cesse et que la masse commence à se solidifier. On chauffe alors pendant peu de temps à une température de 150 à 160 , on laisse refroidir et on fait arriver le produit de la réaction dans l'eau.
On sépare le produit par filtrage, on lave avec de l'eau et on sèche. La substance peut-être recristallisée dans
<Desc/Clms Page number 11>
l'acide acétique, le xylol, la ligroine ou l'alcool. Le rendement atteint 70 % du rendement théorique. La suite du traitement de la xylidide d'acide chb roacétique s'ef- fectue suivant l'exemple 5.
Exemple 11.- Préparation de la N-diéthylaminoacétylxylidide-
2,6.
On mélange 1 mol d'hydrochlorure de 2,6-xylidine avec 1 mol de chbracétamide et on chauffe lentement dans une main d'huile à une température de 120 à 130 . Le mé- lange commence par fondre, puis se solidifie par séparation du chlorure d'ammonium. On continue le chauffage pendant une heure. On lave la masse de la réaction avec de l'eau.
On fait cristalliser dans la solution filtrée par refroidis- sement une substance cristallisant en fins flocons; qu'on peut faire recristalliser dans l'acide acétique, la ligroine, le xylol ou l'alcool. Le rendement atteint 70 % du rendement théorique. La suite du traitement de la xylidide d'acide chbroacétique s'effectue comme dans l'exemple 5.
Exemple 12.- Préparation de l'[alpha]-pipéridinopropionyl-xylindide- 2,6.
On dissout dans 1.000 cm3 de benzol anhydre ou autre solvant organique exempt d'eau 1 mol d'[alpha] -bromopropionyl- xylidide-2,6, préparé d'une manière analogue à celle d'un des exemples qui précèdent et 2 à 2,5 mol de pipéridine.
On fait bouillir le mélange avec condenseur à reflux pen- dant 4 à 5 heures. On sépare par filtrage l'hydrochlorure de pipéridine précipité. Pour le reste, on opère suivant l'exemple 5. Cependant, on peut purifier le produit brut obtenu de préférence par recristallisation, par exemple dans l'éther de pétrole, au lieu de le faire par distilla- tion dans le vide, suivant l'exemple 5.
<Desc/Clms Page number 12>
Exemple 13.- Préparation de la N-cyclohexylaminoacétylxylidide- 2,6.
On dissout dans 100 cm3 de benzol anhydre ou autre solvant organique exempt d'eau, 1 mol de xylidide-2,6 d'acide chloroacétique. préparé suivant un des exemples 5, 7, 8, 9,10 ou 11 et 2,5 à 3 mol d'aminocyclohexane. On fait bouillir le mélange avec condenseur à reflux pendant 4 à 5 heures. On sépare par filtrage l'hydrochlorure d'aminocyclohexane préci- pité. Pour le reste, le traitement s'effectue comme dans l'exemple 5. On peut purifier la substance par recristallisa- tion dans l'éther de pétrole.
Exemple 14.- Préparation de la 2,4, 6-triméthyl-(N-diéthyl- aminoacétyl)-anilide.
On dissout 1 mol de mésidine (2, 4, 6-triméthyl- aniline) dans 800 cm3 d'acide acétique. On refroidit le mé- lange à 10 , puis on ajoute en une fois 1,1 mol de chlorure de chloroacétyle. On agite vigoureusement le mélange pendant quelques instants puis on ajoute en une fois 1.000 cm3 d'une solution d'acétate de sodium solide saturée ou une autre substance neutralisante ou alcaline. On secoue le mélange de la réaction pendant une demi heure. On sépare par filtrage le précipité de mésidide d'acide chloroacétique qui s'est formé, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Le produit est suffisamment pur pour la suite du traitement. Le rende- ment est de 70 à 80 % du rendement théorique.
On dissout 1 mol de la mésidide d'acide chbroacé- tique obtenue et 2,5 à 3 mol de diéthylamine dans 1.000 cm3 de benzol anhydre. On fait bouillir le mélange avec condenseur à reflux pendant 4 à 5 heures. On sépare par filtrage l'hydro- chlorure de diéthylamine qui s'est précipité. On secoue la
<Desc/Clms Page number 13>
la solution de benzol à deux reprises avec l'acide chlor- hydrique à 3-n, la première fois avec 800 cm3 et la seconde fois avec 400 cm3. On ajoute aux extraits de l'acide réunis l'un à l'autre une lessive de soude à 30 % environ jusqu'à ce que le précipité n'augmente plus. On reprend le précipité dans l'éther, on sèche la solution d'éther dans la potasse incandescente, en chassant ainsi l'éther. On purifie la substance restante par distillation dans l'huile.
La presque totalité de la substance passe à la distillation dans un intervalle de température de 1 à 2 . Le rendement est à peu près égal au rendement théorique. exemple 15.- Préparation de la 2,4, 6-triméthyl-ss-(N-diéthyl- amino) -propionyl)-anilide.
On dissout 1 mol de mésidine dans 5 fois son vo- lume d'un solvant organique soluble dans l'eau, par exemple l'acétone, le dioxane, etc. On refroidit la solution à 10 et on y ajoute 1,1 mol de chlorure de/3 chloropropionyle.
Puis on ajoute, comme dans l'exemple 14, une solution d'acé- tate de sodium ou une autre substance neutralisante ou al- caline et onopère de la même manière que dans l'exemple 14.
On continue le traitement de la mésidine d'acide /3 -chloro- propionique obtenu sensiblement de la même manière que dans l'exemple 14.
On peut remplacer le chlorure de/3 -chloropropio- nyle par le bromure d'[alpha]-bromopropionyle et, dans ce cas, on obtient la 2, 4, 6-triméthyl-([alpha] -(N-diéthylqmino)- propionyl, -anilide. Dans les deux cas, le rendement est de 70 à 80 % du rendement théorique.
Exemple 16.- Préparation de la 2, 4 diméthyl-6-éthyl- (N-diéthyl-aminoacétyl)-anilide.
On ajoute à 2 mol de 2,4-diméthyl-6-éthylaniline dessous dans 1.000 cm3 d'éther, chloroforme, benzol ou
<Desc/Clms Page number 14>
autre solvant organique anhydre avvec précaution en re- froidissant 1 mol de chlorure de chloroacétyl dissous dans un volume double d'un solvant organique de même nature.
On sépare par filtrage le précipité obtenu du sel de 2,4- diméthyl-6-éthylaniline, puis on chasse le solvant. La 2,4-diméthyl-6-éthyl-(chloroacétyl)-anilide obtenue est suffisamment pure pour la suite du traitement. On la traite ensuite de la même manière que dans l'exemple 14. Le rende- ment est sensiblement égal au rendement théorique.
Exemple 17.- Préparation de 2,6-diéthyl-4-méthyl (N-diéthyl- aminoacétyl)-anilide.
On mélange 1 mol de 2,6-diéthyl-4-méthylaniline avec 1,5 mol d'acide chloroacétique. Il se forme une bouil- lie cristalline jaune avec un fort dégagement de chaleur.
On chauffe la masse dans un bain d'huile à 1300 pendant 3 heures. On évapore par ébullition le produit de la réaction avec du xylol, additionné d'un peu de charbon animal. On fait cristalliser par refroidissement, dans la solution chaude filtrée, une substance qu'on peut faire recristal- liser s'il y a lieu dans le xylol. La suite du traitement
EMI14.1
de la 2,6-diéthyl-4-méthyl-(cYoroacétyl)-anilide s'effectue d'une manière analogue à celle de l'exemple 14.
Exemple 18.- Préparation de la 2,3, 6-triméthyl (N-diéthyl- amino-acétyl)-anilide.
On mélange intimement 1 mol de chlorure de 2, 3, 6-triméthylaniline avec 1 mol de chloroacétamide et on chauffe le mélange lentement dans un bain d'huile à une température de 120 à 130 . Le mélange commence par fondre, puis se solidifie, en raison de la séparation du chlorure d'ammonium. On continue le chauffage pendant une heure.
On évapore par ébullition la masse de la réaction avec du xylol additionné d'un peu de charbon animal. On fait
<Desc/Clms Page number 15>
cristalliser dans la solution chaude filtrée par refroidis- sement une substance qui peut être recristallisée s'il y a lieu, dans le xylol. La suite du traitement de la 2, 3, 6- triméthyl-(chloroacétyl)-anilide s'effectue de la même manière que dans l'exemple 14.
Exemple 19.- Préparation de la 2, 4, 6-triméthyl-(N-dimethyl- amino-acétyl)-anilide.
On dissout 1 mol de mésidine dans 200 cm3 de benzol anhydre. On ajoute à la solution en refroidissant 1 mol d'anhydride chloroacétique. On laisse reposer le melange de la réaction pendant la nuit et on sépare par filtrage la 2, 4, 6-triméthyl-(chloroacetyl)-anilide qui s'est formée et on la lave avec de la ligroine froide. On dissout 1 mol du composé ainsi obtenu dans 1.000 cm3 de benzol anhydre ou d'un autre solvant organique ne contenant pas d'eau et on ajoute 2,5 à 3 mol de diméthylamine. On chauffe le mélange dans un récipient fermé à 70 pendant 4 à 5 heures. On sé- pare par filtrage l'hydrochlorure de diméthylamine qui s'est précipité. Le reste du traitement s'effectue comme dans l'exemple 14.
Exemple 20.- Préparation de la 2, 4, 6-triméthyl-[[alpha]-(N- diéthyl-amino)/ -(N-diéthylamino)-propionyl]-anilide.
On dissout 1 mol de mésidine dans 800 cm3 d'acide acétique glacial. On refroidit le mélange à 10 , puis on ajoute en une fois 1,1 mol de chlorure d'[alpha] ,ss-dibromopro- pionyle. On agite vigoureusement le mélange pendant quel- ques instants, puis on ajoute en une fois 1.000 cm3 d'une solution d'acétate de sodium semi-saturée, ou une autre substance neutralisante ou alcaline. On secoue le mélange de la réaction pendant une demi-heure. On sépare par fil- trage le précipité obtenu, on le lave avec de l'eau et on
<Desc/Clms Page number 16>
le sèche. Le produit est suffisamment purifié pour la suite du traitement.
On dissout 1 mol de la 2, 4, 6-triméthyl-([alpha], ss - dibromopropionyl)-anilide et 5 à 6 mol de diéthylamine dans 1.000 cm3 de benzol anhydre, puis on opère comme dans l'ex- emple 14.
Exemple 21.- Préparation de la # -butylamino-2,6-diéthyl-4- méthyl-acétanilide.
On dissout 1 mol de 2,6-diéthyl-4-méthylaniline dans 800 cm3 d'acide acétique glacial. On refroidit le mé- lange à 10 , puis on ajoute en une fois 1,1 mol de chlorure de chloroacétyle. On agite vigoureusement le mélange pendant quelques instants, puis on ajoute en une fois 1.000 cm3 d'une solution d'acétate de sodium semi-saturée ou une autre substance neutralisante ou alcaline. On secoue le mélange de la réaction pendant une demi-heure. On sépare par filtrage le précipité obtenu, on le lave aec de l'eau et on le sèche.
Le produit, qui est la Ci -chloro-2,6-diéthyl-4-methylacétani- lide, est suffisamment pur pour la suite du traitement. Le rendement est de 70 à 80% du rendement théorique.
On dissout 1 mol du composé ainsi obtenu dans 1.000 cm3 de xylol chaud. On ajoute la solution chaude en trois portions à intervalles d'une demi-heure à une solution bouil- lante de 3 mol de butylamine normale ou d'isobutylamine dans 200 cm3 de xylol, qui se trouvent dans un ballon comportant un condenseur à reflux. On fait bouillir le mélange de la réaction en tout pendant 4 à 5 heures. On sépare par filtrage l'hydrochlorure de butylamine qui s'est précipité, puis on agite le filtrat à plusieurs-reprises avec de l'acide acétique à 4-n. On ajoute aux extraits acides réunis l'un à l'autre une lessive de soude à 30 % jusqu'à ce que le précipité n'aug- mente plus et on opère comme dans l'exemple 14.
<Desc/Clms Page number 17>
Exemple 22.- Préparation de la # -benzylamino-2,6-diméthyl- acétanilide.
Le procédé de préparation est exactement le même que celui de la # -cyclohexylamino-2,6-diméthyl-acétanilide de l'exemple 13, à la différence près qu'on emploie, comme matière première, la benzylamine au lieu de la cyclohexyla- mine. De préférence, on recristallise le produit brut obtenu dans le benzol.
Exemple 23.- Préparation de la -diéthylamino-ss-diéthylamino- 2,6-diméthyl-propionylanilide.
On prépare ce composé par le procédé indiqué dans l'exemple 20 en employant la 2,6-xylidine et le bromure d'[alpha] -, ss -dibromopropionyle.
Exemple 24.- Préparation de la # -pipéridino-2-tertiaire-butyl- 6-méthyl-acétanilide.
On prépare par le procédé décrit dans l'exemple 10, avec 1,5 mol de chlorure de 2-butyl-tertiaire-6-méthylaniline et avec 2,1 mol d'acide chloroacétique le composé w -chloro- 2-butyl-tertiaire-6-méthylacétanilide que l'on peut recris- talliser, de préférence dans le xylol. On prépare avec 1 mol de ce composé et 2,5 à 3 mol de pipéridine conformément à la dernière partie de l'exemple 5, le composé # -pipéridino-2- butyl tertiaire-6-méthylacétanilide que l'on peut purifier de préférence, par recristallisation, par exemple dans l'alcool ou le benzol.
Exemple 25.- Préparation de la w -diméthylamino-2,6-diméthyl- acétanilide.
On prépare avec le chlorure de 2,6-xylidine et la chloroacétamide, par exemple par le procédé indiqué dans l'exemple 18, le composé( -chloro-2,6-diméthyl-acétanilide.
On dissout 1 mol de ce composé dans 1.000 cm3 de benzol
<Desc/Clms Page number 18>
anhydre et on y ajoute 2,5 à 3 mol de diméthylamine. On chauffe le mélange dans un récipient fermé à 70 pendant 4 à 5 heures. On sépare, par filtrage, l'hydrochlorure de diméthylamine qui s'est précipité ; suite du traitement s'effectue conformément à l'exemple 5 ou 14, mais dans ce cas, on purifie le produit final brut obtenu, de préférence par recristallisation dans le xylol au lieu de le distiller dans le vide.
REVENDICATIONS ---------------------------
1.- Procédé de préparation d'anesthésiques locaux caractérisé en ce que l'on fait réagir l'un a.vec l'autre deux composés de formules générales ;
EMI18.1
où R1 et R5 représentent chacun un radical d'hydrocarbure acyclique, R2, R3 et R4 représentent chacun de I'Hydrogène ou un radical d'hydrocarbure acyclique, X représente un groupe aminé mono- ou di-substitué, n est un nombre entier, et y et z représentent des atomes ou groupes d'atomes ca- pables de former ensemble un radical amidé d'un acide alkyl carboxylique de formule générale -NH.CO.CmH2m+1-n- dans laquelle m est un nombre entier plus grand que ou égal à n, de manière à former un composé de formule générale :
EMI18.2
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.