BE570545A

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Publication number: BE570545A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   L'invention concerne la préparation d'amidesaromatiques d'acides trialcoxybenzoiques possédant une activité   thérapeutique.,par   exemple comme sédatifs non hypnotiques et calmants cliniques. En particulier, l'invention concerne la préparation d'ortho- et méta-dialkylamino anilides d'acide 3,4,5-trialcoxybenzoi- que. 



   On peut obtenir les composés préparés suivant la présente invention sous forme de base libre ou de sels d'addition d'acide non toxiques de celle-ci. 



  La base libre peut être représentée par la formule générale 
 EMI1.1 
 où R est un alkyle inférieur et B représente un groupe alkylamino inférieur en po- sition ortho ou méta. 



   Les substituants alkyle inférieur peuvent représenter un groupe alkyle quelconque à chaîne droite ou ramifiée, à 1 à 6 atomes de carbone. Dans la forme préférée de l'invention, les groupes alkyle inférieur sont des groupes méthyle. 



   Des exemples de sels d'addition d'acide non toxiques des bases libres préparés à l'aide d'acides organiques ou inorganiques, comprennent le chlorhydra- te, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, maléate, acétate, citrate, oxala- te, succinate, benzoate, tartrate, fumarate,   mandélate,   malate, ascorbate et 8- ohlorothéophyllinate. 



   Les composés préparés suivant la présente invention sont intéressants comme produits pharmaceutiques et comme produits pharmaceutiques intermédiaires. 



  Plus particulièrement, les composés de la présente invention sont des sédatifs non hypnotiques, et des calmants cliniques utilisés dans des états d'anxiété, neuroses, troubles émotionnels, insomnies, hypertension, etc. Les composés de la présente invention ont également d'autres propriétés thérapeutiques intéressantes comme anesthésiques locaux, analgésiques, et comme activants de remèdes agissant sur le système nerveux central. 



   Ces composés produisent la rémission dans des cas de dépression psy- choneurotique aiguë et de dépression psychotique aiguëet activent l'action anal- gésique de la morphine et de la codéine en durée et en intensité quand on adminis- tre le composé par voie orale, à une dose journalière de 400 à   2400   mg. Des com- posés de la présente invention règlent la sécrétion d'acide gastrique chez l'homme et les animaux, et réduisent de façon notable la motilité gastrique.

   C'est ainsi qu'on peut les utiliser sous forme d'injections intra-péritonales d'une solution aqueuse d'une concentration d'environ   5%   en poids sur des rats "Shay" à une dose d'environ la moitié de la dose   LD 50-   
On prépare aisément les composés de la présente invention en faisant réagir un halogénure, ester ou azide d'acide   3,4,5-trialcoxybenzoique   avec 1' ortho- ou méta-dialkylamino inférieur- aniline. Les groupes alkyle inférieurs comprennent des radicaux contenant de un à six atomes de carbone inclus, par exem- ple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, isobutyle, n-amyle, n- hexyle, isohexyl, etc. 



   Les exemples donnés ci-après illustrent la préparation des composés conformes à la présente invention. 



  EXEMPLE 1.- 
On ajoute lentement à 11 g de   méta-diméthylphénylène-diamine,   dénommée 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 également   méta-diméthylaminoaniline,   dissous dans 100 ml de chloroforme, une solution de 18,8 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle dans 100 ml de chloro- forme. On laisse reposer le mélange de réaction à la température ordinaire pendant 90 minutes, on le lave à l'eau et on le sèche sur du carbonate de potassium anhy- dre. On évapore le chloroforme,et obtient comme résidu solide le 3'-diméthylamino- 3,4,5-triméthoxybenzanilide, qu'on fait recristalliser à partir de 100 ml de métha nol, on le dissout dans 200 ml d'acétone et on le décolore par du carbone. Après séparation du carbone, on ajoute de l'acide chlorhydrique.

   Par refroidissement, on précipite et recueille 11 g de chlorhydrate de 3'-diméthylamino-3,4,5-trimétho-   xybenzanilide,   qui fond à 219-220 C. 



   L'analyse, calculée sur la formule C18H22N204.HC1, donne 59,3% C et   6,30     %   H. On trouve   59,2%   C et   6,47%   H. 



    EXEMPLE   2. - 
On soumet une solution de 25 g (0,15 mole) d'o-nitrodiméthylaniline dans 150 ml de méthanol. à l'hydrogénation sur 9 g de nickel Raney lavé au métha- nol. L'absorption totale d'hydrogène est de 17,6 kg (théoriquement : 18,3 kg). On sépare le catalyseur par filtration et on sature la solution pourpre par de l'acide chlorhydrique sec. On recueille le solide cristallin par aspiration pour précipi- ter 26 g de   dichlorhydrate   d'o-diméthylaminoaniline cristallisé, qu'on recueille par filtration. 



   A un mélange agité de 26 g (0,125 mole) de dichlorhydrate d'o-diméthyl aminoaniline et 35 g (0,15 mole) de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle dans 200 ml de chloroforme à la température ordinaire, on ajoute 105 ml (76 g ou 0,75 mole) de   triéthylamine   en dix minutes. On remue le mélange.et on le chauffe sous reflux pendant quatre heures, on refroidit, on lave trois fois à l'eau et on sépa- re le solvant par distillation dans le vide au bain-marie, pour obtenir 52,3 g de   2'-diméthylamino-3,4,5-triméthoxybenzanilide   sous forme d'une huile foncée. 



  On la dissout dans 1' 'éther et on sature d'acide chlorhydrique sec pour précipiter 51,4 g de chlorhydrate de   2'-diméthylamino-3,4,5-triméthoxybenzanilide.   Après re- cristallisation à partir d'acétonitrile puis d'éthanol à 95   % ,  ce produit fond à 193,5-194,5 C. 



   L'analyse, calculée sur la formule C18H23ClN2O4, donne 58,9% C et   6,31%   H. On trouve   58,86%   C et   5,77%   H. 



   On transforme un échantillon de 0,7 g de chlorhydrate en base libre par neutralisation de l'hydroxyde de sodium à 10%, extraction dans de l'éther, et séparation de l'éther par distillation ; on obtient la base sous forme d'une gom- me qui cristallise quand on la triture avec de l'éther de pétrole (Skellysolve B), et qui fond à   96-97,5 C   après recristallisation à partir de benzène-n-pentane. 



   L'analyse , calculée sur la formule C18H22N204,donne   65,4%   C et   6,70%   H; on trouve :   65,25%   C et   6,68%   H. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

1.- Procédé de préparation de nouveaux composés thérapeutiques sous forme de base libre ou de sels d'addition d'acide non toxiques de celle-ci, dont la base libre est représentée par la formule générale : <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 où R est un alkyle inférieur et B représente un groupe di-alkyle inférieur-amino, fixé en position ortho ou méta, caractérisé en ce qu'on fait réagir un halogénure ester ou azide d'acide 3,4,5-trialcoxybenzoique, avec une ortho- ou méta-di-alkyl inférieur-amino aniline, et on sépare le produit de réaction comme tel ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.

2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on dissout l'halogénure, ester ou azide d'acide 3,4,5-trialcoxybenzoique dans du chloroforme, et on l'ajoute lentement à une solution d'une ortho- ou méta-dialkyl aminoaniline dans du chloroforme, on laisse réagir le mélange pendant au moins 1 1/2 heure, on sépare le solvant et on purifie le produit par recristallisation.

30- Procédé suivant l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir de la méta-diméthylamino-aniline avec du chlorure de 3,4,5- EMI3.2 triméthoxybenzoyle pour former du 3 -diméthylamino-3,4,5-triméthoxybenzanilinee 4.- Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir du dichlorhydrate d'ortho-diméthylamino-aniline avec du chlorure de EMI3.3 3,4,5-triméthoxybenzoyle pour former du 2 -diméthylamino-3,4,5-triméthoxybenzani- lide, 5.- Procédé suivant les revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir la base avec de l'acide chlorhydrique, et on sépare le chlorhydrate par cristallisation., 6.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés intéressants au point de vue thérapeutique de la classe ayant, sous forme de base libre,

la formule générale EMI3.4 11 V 0 13 ¯¯ il PC###"\## Il N ¯¯¯¯¯/T\#### RO où R est un alkyle inférieur et B représente un groupe ortho-ou méta-di-alkyl inférieur-amino, et les sels d'addition d'acide de cette base libre.

7.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés intéressants au point de vue thérapeutique de la classe ayant la formule générale : EMI3.5 où B représente un radical ortho- ou méta-diméthylamino, et leurs sels d'addition d'acide. <Desc/Clms Page number 4>

8. - A titre de produits industriels nouveaux, le composé 3'-diméthyla- EMI4.1 mino-3,°,5-triméthoxybenzanilide et ses sels d'addition d'acide.

9.- A titre de produits industriels nouveaux, le composé 2'-diméthyla- mino-3,4,5-triméthoxybenzanilide et ses sels d'addition d'acide.