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Publication number: BE484556A
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Description


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  Perfectionnements relatifs à la production de la vitamine A. 



   La présente invention est relative à la réduction de l'acide de vitamine A à l'état de vitamine A. 



   L'acide de vitamine A, c'est-à-dire, l'acide dont la formule de structure est: 
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 a déjà été préparé (cf. Van Dorp et Arens, Rec. Trav. 



   Chim.65, 338, Juin 1946). On n'a cependant pas encore réalisé avec succès la transformation expérimentale de cet acide en vitamine A. On sait que la réduction des acides carboxyliques en l'alcool primaire correspondant exige des n 

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 conditions de réaction énergiques; dans le cas des acides contenant des liaisons non saturées, cependant, ces condi- tions énergiques provoquent normalement une réduction des liaisons non saturées   aus.si   bien que du groupe carboxyle. 



  Pour cette raison, le procédé de réduction Bouveault Blanc classique, au moyen de sodium et de l'alcool, est totale- ment inapplicable à la réduction des acides non saturés; et la réduction par le procédé Rosenmund utilisant l'hydro- gène et un catalyseur empoisonné s'est révélée inapplica- ble aux composés ayant plus de trois doubles liaisons conjuguées. Or, comme l'acide de vitamine A renferme 5 doubles liaisons conjuguées, les procédés connus ci-dessus ne conviennent évidemment pas pour sa réduction, et il faut s'attendre à ce que des conditions spéciales soient nécessaires pour réaliser la réduction voulue sans rédui- re en même temps les liaisons non saturées; c'est conditions n'ont pas encore, à la connaissance de la demanderesse, été découvertes. 



   L'invention a pour objet un procédé satisfaisant pour réaliser la réduction de l'acide de vitamine A en vitamine A avec de bons rendements. 



   On a découvert le fait remarquable que l'acide de vitamine A peut être réduit à l'état de vitamine A en faisant réagir un alkyl-ester inférieur de l'acide, par exemple le méthyl ou l'éthyl ester, avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium sous des conditions sensiblement anhydres, puis en   hydrolysant   le composé résultant pour produire la vitamine A recherchée. 



   Le succès de la réduction de l'acide de vitamine A en vitamine A par le procédé objet de l'invention constitue un fait bien surprenant en raison des caractéristiques labiles bien connues des liaisons non saturées de la vita- n 

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 mine A et de ses dérivés. Par ailleurs, il est clair qu'en fournissant un procédé de production du corps très précieux qu'est la vitamine A, l'invention apporte une contribution précieuse au domaine de la chimie des vitamines. 



   L'acide de vitamine A utilisé pour lamise en oeuvre de l'invention peut être obtenu par tout moyen approprié, par exemple par le procédé décrit par Van Dorp et Arens. 



  Sa conversion en un alkyl-ester inférieur peut être accom- plie par les procédés classiques, par exemple en traitant l'acide par le diazométhane ou le diazoéthane. Les esters ainsi obtenus peuvent alors, conformément à l'invention, être mis à réagir avec l'hydrure de lithium et d'aluminium sous des conditions anhydres, pour obtenir la vitamine A recherchée. La réaction peut être conduite en dissolvant l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant appro- prié, comme l'éther, en balayant l'air du récipient avec un gaz inerte comme l'azote pour y maintenir une atmos- phère exempte d'oxygène, et enfin en ajoutant l'ester de vitamine A et en permettant à la réaction de se poursuivre jusqu'à son achèvement.

   La vitamine A obtenue par réduc- tion peut être extraite du mélange réactionnel par addition d'eau pour décomposer le composé d'addition de la vitamine A avec le lithium et l'aluminium, puis par extraction des matières organiques au moyen d'un solvant convenable, par exemple l'hexane; puis, on peut la purifier en chromato- graphiant une solution sur une colonne d'alumine faiblement activée, en lavant la colonne à l'aide d'hexane pour éli- miner les impuretés, puis en entraînant la vitamine A recherchée par lavage au moyen d'un solvant tel qu'une so- lution à 10% de méthanol dans l'hexane. 



   L'exemple qui suit illustrera l'invention. 



   A - Préparation de l'hydrure de lithium et d'aluminium. 

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   On introduit dans un récipient 8,74 gr. d'hydrure de lithium finement pulvérisé et sec et 70 cm3 d'éther anhydre, et on balaie l'air au moyen d'azote sec. Puis on ajoute peu à peu une solution de 4gr. de chlorure d'aluminium fraîchement re-sublimé dans 18 cm3 d'éther anhydre en une période de 20 min. tout en refroidissant le récipient dans un bain de glace. On agite le mélange de réaction en re- froidissant, pendant 30 min., on enlève le bain de refroi- dissement, on poursuit l'agitation pendant 16 h. et on chauffe la masse à reflux pendant 1 h. On ajoute au mélange de réaction en deux heures une solution de 22,7gr. de chlorure d'aluminium fraîchement re-sublimé dans 100 cm3 d'éther sec, on agite le mélange pendant Sh. et on le laisse reposer 18h.

   La solution d'hydrure de lithium et d'aluminium ainsi obtenue est alors filtrée dans une atmosphère d'azote, et on lave à l'éther le résidu restant dans le récipient, les produits de lavage étant mélangés au filtrat. On obtient ainsi une solution dans l'éther contenant 0,164 moles d'hydrure de lithium et d'aluminium, de concentration molaire de 0,338. 



   B - Préparation du méthyl-ester de l'acide de vitamine A. 



   On mélange 4 cm3 déther exempt de peroxyde et 1,2 cm3 d'une solution aqueuse d'hydrate de potassium à 40% et on refroidit le mélange à 5 . Puis, on ajoute peu à peu 0,4gr. de nitrosométhylurée finement pulvérisée, en refroidissant. On extrait 4,5 cm3 de la couche, d'un jaune profond, qui surnage, et on ajoute lentement à une solu- tion de 721 mg. de l'acide de vitamine A dans 10 cm3 de chloroforme exempt d'oxygène (l'acide de vitamine A utilisé fond à 178-180  et titre   79,7%   de carbone et 9,2% d'hydro- gène). On ajoute au mélange de réaction une solution de 30 mg d'une solution commerciale à 34% de tocophérols 

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 mélangés dans l'huile de lin, en mélange à 2 cm3 de chloro- forme exempt d'oxygène.

   On élimine le solvant par distil- lation du mélange en atmosphère d'azote et sous un léger vide, on dégazéifie le résidu et on le distille sous une pression de 0,1   micr.   dans un bain à la température de   115-1250;   on obtient, par ce moyen, une huile jaune pré- sentant un maximum d'absorption élevé à   345-347m.   



   Le composé C21H30O2 titre 79,5% de carbone (calculé 80,2) et 9,5 d'hydrogène (calculé 9,6%). 



   C - Préparation de la vitamine A. 



   Dans un récipient dont l'air a été balayé avec de l'azote sec, on introduit 4,04 cm3 de la solution de con- centration molaire de 0,338 d'hydrure de lithium et d'alu- minium (préparée comme on l'a décrit plus haut) et 5 cm3 d'éther anhydre. Puis on plonge le récipient dans un bain de glace et on ajoute une solution de 286,3mg de méthyl- ester de vitamine A, préparée de la manière décrite, dans 
5 cm3 d'éther anhydre, lentement, en une période de 10 min. 



   On enlève le   bain   de glace, on agite le mélange à la tempé- rature ambiante pendant 16 heures et on le chauffe à reflux pendant 30 min. On refroidit la masse dans un bain de glace et on ajoute peu à peu 2cm3 d'eau exempte d'oxy- gène, et on dissout l'hydrate d'aluminium dans le mélange en ajoutant une solution saturée, exempte d'oxygène, de tartrate de sodium et de potassium. On extrait alors le mélange de réaction au moyen de 50 cm3 d'hexane contenant 
30 mg d'une solution à 34% d'un mélange de tocophérols dans l'huile de coton. On extrait trois fois la couche aqueuse avec de l'hexane, on réunit les couches organiques, et on les lave avec de l'hydrate de soude aqueux, puis avec de l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage.

   On sèche ensuite la couche organique en présence de sulfate de sodium anhydre, on filtre et on chasse les solvants à la température ambiante sous vide.      

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   On dissout le résidu laissé par l'évaporation des solvants dans 10 cm3 d'hexane et on le chromatographie en faisant passer la solution sur 35 gr. d'alumine faible- ment activée dans une colonne de 20 mm de diamètre. On entraîne les impuretés par lavage de la colonne avec 150 cm3 d'hexane et on extrait enfin la vitamine A recherchée en lavant la colonne avec une solution à 10% de méthanol dans l'hexane. Le liquide de lavage au méthanol-hexane est ensuite versé dans l'eau exempte d'oxygène, on extrait la couche aqueuse avec de l'hexane et on mélange l'extrait à la couche d'hexane. On lave trois fois les couches mélangées avec de l'eau et on les sèche   en.résen-   ce de sulfate de sodium anhydre.

   Après filtration et éli- mination du solvant à l'hexane, on obtient 175,5 mg de résidu présentant un maximum d'abosrption élevé pour 326- 328m dans l'hexane, et présentant de l'activité biolo- gique. 



   Bien entendu, on pourra modifier les détails du procédé décrit sans s'écarter de l'esprit de l'invention. 



   REVENDICATIONS. 



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1.- Procédé de production de la vitamine A, caractérisé en ce qu'on fait réagir un alkyl-ester inférieur de l'acide de vitamine A avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium, et on extrait la vitamine A du mélange de réaction résultant. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

2.- Procédé de production de la vitamine A, caractérisé en ce qu'on fait réagir un alkyl-ester inférieur de l'acide de vitamine A avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans des conditions sensiblement anhydres et en l'absence d'oxygène, on hydrolyse le produit résultant, et on extrait la masse aqueuse avec un solvant de la vitamine A pour obtenir celle-ci. <Desc/Clms Page number 7>

3.- Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comprend l'opération consistant à putifier la vita- mine A en en chromatographiant une solution sur l'alumine fai- blement activée.

4. - Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on utilise le méthyl-ester de l'acide.

5. - Procédé suivant l'une quelconque des revendica- tions précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend l'opération consistant à convertir l'acide de vitamine A en l'alkyl-ester servant de matière de départ.

6. - Procédé de préparation de la vitamine A, en subs- tance comme décrit ci-dessus.

7.- La vitamine A préparée par le procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes.