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Procédé de synthèse de l'oestrone et de ses produits de dégradation, de leurs dériver et de leurs isomïres."
La présente invention a pour objet la synthèse de l'oestrone et de produits de de leurs dérives et de leurs isomères, notenment sous la forme de leurs racémates.
Depuis que l'cestrone a été iolé et préparée l'état pur, différnets chercheurs ont essayée sans
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succès, de rendre cette homone accessible par synthèse totale. Ces insueees sont eus à la. structure eompliquée de l'oestrone et notamment à la, présence due quatre atomes de carbone ,liaac3' sa. moléulo On suait que la {1 @@'1f'fgiO@ présence de quatre tonfe2fMét3?iqii2@s fctr'Q1 de huit racémates ou lm 16!ipd@ optiques. Dans une synthèse au cours de laquelle il se forme quatre atomes de carbone asyi#ét piques, il faut donc s'atteindre dès le début à obtenir' des Mélanges difficiles à séparer.
En résumé la situation est caractérisée par C. Vellus. dans son exposé nVL!S1!hdmi des hormones stéroïdes dans ses nouveaus C2R9OC13 (Bull. Soue. CJnlimo France, l0. 7 - 8, juillet - août 1919 po 569) en ce sensée l'on C9Fs'f renoncer @, la synthèse totale de OOf F eaus des tFps grandes difficultés quelle présentée Pour la synth@s@ de f9 'de ses dérivés et de leurs isomères, les acides sFiaoliques été formule g
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ainsi que leurs homologues et leurs 1.d oont dlînepor- tants pK odlMits îîïïitesiiîéâlais3 #> Lîtwaa et obioss (Jo Chem.
Soc. Londres 1933e 1997) ont nontz6 que l8aeidl@ ïazaFia,noiiq Qumatural" pjpoweiaast de IlouveztumG pas0 oxydation du noyau
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5 atomes ce carbone de l"oestron@p peut être retasfoF#é en es trône 0 r;:'outefois.9 les essais entrepris pour arriver au
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but par la synthèse totale, sans l'utilisation des produits de
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dégradation de l3 ses trône, n'ont pas dépassé jusqu'ici la phase des acides '' lsS.lsÂd ''C-sbLC4qâo3 Ainsi par exemple WoEo o lEMaFûL p7J Kushner et A.C. Stevenson (J. Am. Chef. Soc 64.
B 974 1942) font réagir un éther-sel --6 >onique hesahyërogënép n'ayant qu'un seul atome de carbone étique.9 le 1=oxo=2méthyl=1méthoy- . 9 9 i; s m e 2,yl e de méthyle., sur le .' ,'uo e méthyles puis ils scindent d@ l'eau : ' ")5,' f9f:i' obtenu, et ils saturent par hydrogénation la nouvelle double liaison foée.9 ainsi que la- double liaison en position :il 120 la partir du, ssélang h1J2lileu ds Faeériatee qu'ils: obtiennent , ils '"'F,"'g'."9 par une nouvelle synthèse., une ctone cyclique eristalliséej, fondant à 2lQ$ mais dont l'activité oestrogène @st 2SC fois plus petite Que celle de Î a ..%bGJ'.ß 'û 43 naturelleo Par eontrep Robinson et malter 1 J Chesio Sec.
Ll1dl"'ei;;\ 1938 183) aidant euxp ont fait réagir selon t UsnY.' sur du û5f'''s ' w !lß , un composé ostahydrogënép le l-xo-2- lhyl-.m[f 1i% 99/9p9909l.9 's;'pc"L.z Sû'''' ne-2,'S,'. ! ç 'éthyle qu'ils avaient
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obtenu à l'état d'une huiles puis ils ont saponifié le produit
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obtenu et tenté de seine? de l'eau du congdood tourné et dhyotrogéner une double liaison ainsi eréésp Eais ils n'ont
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pas pu obtenir d'acide marrianolique de cette manière.
L'invention concerne un procédé de préparation
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des acides mare2eaolîques, de leurs homologues et de leurs dérivés , employer comme produits initiaux pour la synthèse de l'oestrone, de ses dérivés et de ses isomères carac- térisé en ce qu'on fait réagir un ester stérilement unitaire
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d* acide l-oso-2-mëthyl 1234910pllpl2-oct&hydyophénan= thtle2=cabOZYliueD(vest-à=die l'état d'un seul raeémafeow d'un antipode correspondasi contenant en position 7 un groupe hydroxyle libre ou substitué, sur un ester d'un acide acétique halogéné, en présence d'un métal qu'on seinde
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de l'eau du produit rdaetîonnel,
qu"on sature par de l'hydro- gène la double 1îIsobî allphatleue formée et qu'on traite le produit ainsi obtenu par agents hydrolsyants, Pour obtenue
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la synthèse de l'oeutronee les acides aarriâaoliqiwesTOSit transformés par synthèse en acides foono-aiirriaaoliqiyiesx, puis on les traite ou on traite leurs dérivés par agents de cyolloatîon. La groupe cétonlque peut gtee enouîte trans- formé en groupe hydrosyle. Dzne les composés obtenus, le groupe hydrosyle phémolique substitué peut être hydrolyse dans une ph@,se quelconque pour former un groupe hydroxyle libre on peutg en outya, sépare? ces composés en composés stériquement unîtaîrasq c'est-à-dire en leurs raeénates ou en leurs antipodes optiques.
Les esters stériquement unitaires de lucide
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-tO-'rpyl. 3sJsgD ' 1.,12-oc .ßôr?'T,s'k''r?r 2-arboxylique utilisés comme composés de départ, notamment le,3 esters Tid:zw2!StD contiennent en position 7 un groupe hydroxyle libre ou engagé dans une fonction ébher-oxyde5 par exemple un groupe alcony, notamment un groupe mëthoxy ou encore un groupe s.1"alcoy tel qu'un groupa bensyloxy ou
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un groupa hydroxyle engagé dans une fonction ester., tel qu'un
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groupe acéto.6Y propioR1yloy beJ1zoylo1J:Y ou suecinyloxy. On p'ut les faire réagir notamment sous forme de chacun de
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leurs racolâtes ou aussi sous forme de chacun des composés
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op';;Ü Ue2H1'2t actifs. On part, par exemple de préférence du l- âi b -' ^1-d." rlT' .
D 9 9 D D y¯E.6D ..)JL D ?LWlt liiAw '8.-- :;hoèK e=2<-caY',Jo:wlat.e de néthyle racémique fondant 133 - #iî?f; ' Les e11 J::'3 décernâtes peuvent être obtenus par le 'procédé qui 9a J. de la demande de brevet; , numéro provisoire Pl 552670)) au 31 inaar-s 1948p pour:''Procédé de fEti 33aj;t62 ± d 1 acides octeJhydrophém2.n'!:;hrÈ1ne-ca,pbo:J1:Y-- Lie;usSo8!j es la dLIT::n@rs8 et ils peuvent être dédoublée en leurs is JJÈn'3s optiquement actifs de façon connue. c 0:'1\ fait r-éagir sur les produits de départ définis ci-d±3sus de!; esters diacides acétiques halogènes tels eue :'.#E esters ii. 5.¯D idi'.ü:D prspylique ou p:'11;(Q)liçu8 ;.l#;s ssîdss h1c'<::'8,céti(Qlue brene-oé tique ou C'D en présence '.,m L'ét19 qui peut aussi être utilisé ¯ a #.n' forE/: ;:':
'U.1" ::'1a3 CÉ alli<quI) par exemple en présence û-3 zincp
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de magnésium ou d'un alliage de cuivre et de zinc. Il convient d'opérer dans des diluants, notamment dans des solvants organiques inertes, tels que l'éther, le benzène, le toluène le xylène, le dioxane ou leurs mélanges.
Conformément a l'invention on effectue la scission d'eau immédiatement après la réaction de l'ester cétonique sur :.'ester de l'acide acétique halogène. Parmi les agents particulièrement appropriés pour scinder de l'eau de ces composés, on mentionnera, par exemple les halogénures du phos- phare notamment l'oxychlorure de phosphores dans des bases organiques telles que la pyridine ou la plpéridine, et l'acide oxalique anhydre dans des acides aliphatiques inférieure anhydres, tels que l'acide formique, l'acide
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acétique ou l'acide propionique.
0 L u)hyd!"ogéY)lBtion des doubles est effective liaisons créées par la scission d'eau par exemple au moyen
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d"hyc'rogene active catalytiquemento Un procédé de synthèse des acides homomapriano- liquc-s à partir des acides maY'rianoliques ou de leurs dérivés consiste par exemple il soumettre les esters des acides maJrri8.E1lGliques à une hémi-saponification, le groupe saribcjsylique en liaison primaire étant hydrolysé, à trans- former les -esters en halogénures et diazocétones correspondants.. à soumettre les diazocétones à la réaction
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d'Arsrdt-Eister et à hydrolyse.- le cas échéant les dérivés décide 3aa.rria.noliqu@ obtenus.
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La cyclisation pour obtenir loestrone est effectuée :9'3',::0 exemple de la façon suivante On forme les sels des acides hoicomarrianolieues et l'on soumet ces sels ¯: a, seche. On peut toutefois procéder aussi de la façon rsu:'ants0 On traite les esters de l'acide hoK"o;r3rjrîar;O.".ic;;je selon Biecknae-sm par u nétal alcalin ou ur. 2.L:;co:8.t 6.:-''in métal alcalin pour former des p-cétc- e&t-er cyclique a On transforme ensuite ces derniers en cétoass 302= .# (#± j Dndarxt es par hydrolyses au noyez, d'acides i 1 ;l:O 2rr.? =.8.. :LO1 tïXT3f3r;aa,tlon an groupe hydroxyle Su groupe (..et'.crj clos casiroEiss obtenues est effectue par exemple ;'.e la i'acvOK ±.ui';.-a:it3o Or réduit les ces trônes par ce lhydr:# ±;èï:3, soit ,(f'. 1'';7>. v.' i t o 1 par d- 1 hydrogène 1 ':'Q' 'j'''' -:-;
sole ;3,-# vc.:. t/.oGhimiqus ou o les fait réagir si:? u ",.....,,:,..,,,3\- :;;ët:'.l'.i".'3 ## ,3 îp'iatiquep n,3taE":e:it ue acëtylure ,.::!1,r métal :-..lcîlLn9 't tré-ieiiC'î l'am'Tjoaiaque licuiâe c" au:." tn c-mponi lyére. })lB1lS ce ierle cas, la. radie al 5.t2T:l hyrc- .sa1'- jiîi's, o'.Ej7t'T!!Ti'c le radical e'<Af,7vs eu un r3,'iissl alcoyl-ï., ;-sj f ..x;-1 '?''"i!'i'h.''.3pif"''t'T!"; su ltoe de carton a u çr-rte !#;. "i dans u;-:e phase 's"*ou de la ..t:.o'; d? 3 .cuR 'des r.'3,c..t's eu des coE3po.3én optique- ..?3.:.:- c'fË; c2"t 1"vJ;:> obtenue ;ï±î? example par ua tre.i';ener.; .'/'r'ï,-:o-. K.3: Etiesît par cpî±:ti.illi3Ê,ticsî fr3.ct:..o:.M';e das
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des, solvants organiques ou en passait par les produits
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de réaction sur des acides ou des alcools optiquement ac- tifs.
Il est préférable de séparer les deux racémates dès
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le stede dos acides a .ue Ainsi qu'on l'a déjà 6!it le procédé conforme à l'invention permet, pouF- la pr-esière fois*, de préparer l'oestrone naturelle par synthèse totale. On obtient ce résultat SH;'pJI'mlta1Th'1; ppideipalemeat par ce qu'on part de eéto- esters stériquemesit unitaires les acides rn/s'rriaE101iue8 les acides ligues, les oestroaes et leurs dérivés étaIi1l;
obtenus sous la îqtwb dU un mélange d'au plus deux ra3éimtes ou de deux âîastéréomeress ce qui permet une séparation relativement facile des deux racésiates ou des deux antipodes optiquement actifâo L'ester diméthyliue de l"a,eiëie 1 =!illJéthyl= t.:¯¯'o'ô(#e l"là.cémiq'Ue.9 fondant bzz 95 - 96 * est transformé par oxessple par iSL.N olc'J ''' '' Fr'Sg cos1!7@bsîo3l chlorure diacide et dia2:océtcm,ej) réaction dl v AW1Thdt=Eistert sur cette de:::1:'.@Y'e et saponification des groupes erbosyliques estéri- fiés: e acide iyâ YY.ßA'.
O'1"1 L .'r^e fondant à 225 - 227 3& cyclisation conduit à la, 7-sséthyl-oestrone :t'8.(;éxliquej) fondant à 13 - Ifl-t.4 et, par hydrolyse du groupe .the!' 1; oasrèX"of#e racémique fondant à 251 - 25- , qui peut être trana formée en oestrone destrogyrs naturelle et en scn antipode lërogyre par esempl@ par estérifiestion
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au moyen de chlorure de 1 asg9 sépara- talon des deux c-±sO3sy=@.sétates ité@o=isoe et hydrolyse de ces derniers L'oestrone c4miue foiaderat à 251 - 25 donne par réduction par esseeple au moyen de nlskai selon Raney, dans une solution aqiueiase alealiimei, il ' ln4/1.r¯ racémique fondant à 194 - 193 -et, P2" réac- tion sur Ilecétylure de sodium ou d@ ' 'v'alp d v.L oestradiol racémique cor, reo Dans '4 4 ésßJ! suivait ,
non limitatif les quantités sont données en poids c soins d'Indication
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contraire, et les températures en degrés centigrades.
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=32ËBâ===.
A une solution de 6 parties de l-oso-2-méthyl-7- . 9 s 4 99 1 .adaé,frz e- b.- late de méthyle fondant à 133 - 135 de fosule
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dans 90 parties en volum, 2 de benzène et go parties en volume , 'ls. on ajoute 18 parles die zinc aetiwép 06 partie d'Iode et 6 parties en 7"511i e die de séthylep puis on maintient l6 heul,,es 0- .an agitait dans une Ateosphère d8ast0 Après foldissasseratp on ajoute de l'acide Ë,eëtiqu<g dilué refroidi avec de la glace, on sépare
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la solution iégèreaïeïnit colorée assis le b@e sac et 02: l'agite avec une 3'"ât$ aqueuse diluée êtass2î0>M!gi'ue jusqu. cà ce que eette solution s. soit plus calerez.
Après lavage 8'JeC de l'eau et séchage on évapore le solvant 35â n l.s on reeïdstailîse 1@ résidu plusieurs fois dans 6u métfoanoîo L'ester âîsaéthyliqus de lucide 1-ossy- 7=:;lét.ho:t:y=me.:'.:"rieaolitile ainsi <obte1tlu de formule i
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fosid à 95 - 96 .
Four seller de il- eau de bzz composer on fait somUlîï5 10 parties td!@ eet ester fondant à 95 - 960. d&J,K1\8! 1.121 mélerge de 100 parties )j'jj .YQlu1ille -de pyridlsse et ci@ 10 :9En>tÜs 0 valuaae dUOJh2oJI>1lX'@ de phosphore. .Au bout de ,15 sixtes iT¯¯ (Q1:n\ refroidit le mél@,ge.9 on le verse sus3 ce la glace, on ajoute de 1 v &..ide chlorhydrique en =:(èE @t on reprend dlìI1\!8 û@ l étlir le produit de réaction qui ±3est précipité On 1l,2,ve la soh.1\tio:it éthérée avec de l'aeide "ara.a8'aSs' et de Iveau et on la sèche.
Par évaporât ion de l UétheR"D 11 se sépare UdL produit cristallin ' ls¯.. dans un !i:lélge dvtoJ!1@ et de méthanolo 0 obtient :o:."'ir:wipale1r ; l eteY" cii!:ilié1(;l1yli1IJe de lU acide 7-siéthyl-mai?28iaaioliq non saturé, fodt 113 - 11Soc
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L'ester isomère obtenu à partie des foM à 89 - 91o La dOUTbl@ '','0! cré'e pe- le :
a peut être saturée par &e 1''hydrogens par exemple de la façon suivant On agit à 60 environ 1 partie de 1B ester ûl ¯ Stëthylique de lucide 1=étyl=rurioliu@ non. saturer foadaat à 113 - 115 ? 9 a- L "aime at 5s s @ présence de AlJfl9 partie due noir de palladium et de 60 parties en volume G avl aéci û ± ' '' aic. "' Apres absorption de la quantité d hy6rogèn@ calculée peur l'équivalent de 1 a. a;:
a l'hjdrogéaatioîni s8errit<> La, solution 6@,ns l&Gip acétique ristallisable filtré pour séparer le catalyseur, est éwpé@9 il uae j'!m*]L*jL(' Incolore qui cristallise partiellement 19uUg 1, laisse reposer avec du méthanol et qul9 âpres dans du méthanols 1@ lOet@ ëimëthylique @ 18i@@ 7-Bëthyl-Erinoliqu est.-ML,.dS wJ purD fondant à 95 - 96 Le produit )huilu2Sp con- stituaLit les eas-Eeres donne. après été abandonné lomgtasps à foid et cristalline plusieurs fois 'un mélange d'éther et d'de-hez- de pétrole un ester isomère fondant r, 91 95 dont la Epl@,n'(S @@6 l<B!St(8s" diméthyli- vue foiradaKt ex 95 - 'lu montre un net du poîst de fusion Ces deux esters S'^,,9u isom@8 b".JrCs être Bfoms9 par ",C..^ay'.
par Iijdrolfse aG .1 bzz un sa, 1.E3i de D a' 'u fl 1I d3eau, fE!
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160 environ, en acides 7 -ïïLéthjl-m&Tri&nollques isomères crrp'sponda'cs. après quoi l'on peut obtenir les acides Eà,'.' j c.3¯ïLa' libres par une nouvelle hydrolyse., par exem- ple pu moyen d,. chlorhydrate de pyridine à 180 environ.
L'ester é.ir!1éthJvlique de l'acide 7-sfôthyl-aiarriano- lique raémi')l1.W purs fondant à 95 - 96 peut être transfor- me ez oestrone naturelle par exemple de la façon suivait- Peur saponifier le groupe L IS9EV7L:5 mlili'L6L du groupe ester acétique j en t'Lit touillir 6 parties du di-ester pendant '7 heures ,:1S un mélange de 500 parties eJTh volut1e de Liéihsnol et do 250 parties en volume d'une solution aqueuse; !1éc i::{'rn.:10 odf':.f'éïI de ^rû.oa', kNo On dilue ensuite le f1é:aJr.g6 ::;ve 'b:3.UCUp dCE!BU.v on épuise par ce lUét:1e1"p opéra- tien :IÏ:'':: laquelle on récupère des traces du compose initiais pU.!::: (':'1 acidifie la solution alcaline. 1,lhémi-estv:." de l:1cie 7-ssthyl-marrianolique racésaique qui précipite sots fome ::,:.[ tall:iÊ1eJ) fond 172 - 1?3 pu 7 a ë .¯ ::i:::J.
J. a,'..', I1DY0Jf, d'acétone et de J;.1éth!!:\ol On en disperse x\z,s. partie j11E 10 parties en volume de benzène pour le transformer on chlorure d'acide et on laisse reposer pendant une nuit à #iosr.ératur-e ambiante âpres I8,QOl:..I1.ICr. c" l1r::e partis on volume de chlorure J w911. En évaporait le solvant on obtient 1'; chlorure wS .3 sue :. C OJJl diESC ut dans
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r-ET.:zè.:1e ;;an:5 le purifier? puis on ajoute une solution re- fr-cidle glace de 0 , . " dans de IJéth&x Le froidie a ..:,.11 glace de y]'2.Z0metnan.e y,2IlfS de l'ether.
La
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J vue @gl aiuna,, fondant à 133 - 13o9 btsjm'a ap éwa,p5P@tîûia slvt9 @t pi@ citas 50 parties en reluise c i:--- après avoLL' ajouté 2 parties 6"osyë!@ <E.F')S'<S!f9. â "'L'e,û L(ûlf précipité et sé@ïié2 03 fait bowllllr la, solution jysii!11à <B@ U la, pi s L3vc"-- essseo L- produit lJlh'ôdi C '; lj de l solution aleooliqiue est asuît ehauffé à 160 - 170 en W@ owwptD '.,'.. û un 'Ji-US'Po Se 10 parties eu veluse , Û .i <S@ 1 partie esi volume d!ea et de 3 parties fi 5 ihyâyosqrfie de potassi#s pour sapal= les pu.SLzu groupes v LeJ .bl ,'N% On rpr25i(S daas d l'@aia le sel de potE,ssls3 solide obtenu svpres éwaporatioa des soldants et on ciifie la solution alcalins ep'2,%S r-¯%,7011? entrait par de l'éther es egîtsiatc, Lai@ OO'FîûL C9'lâp bzz cristalline :
6sL '^'''h s't1 225 = 221 9 est lucide 7 Méthyl-hooseFdaoliqM@ sémiqe 'Ëo ul@
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On mélange 05 ps2 ti fi cet i@11 avec 0,5 partie de oi<8 l@b sa eha-Mffe Jusgfa à @ @ la 0 @ puis <on iil1 dlaas gaz 7s,(! poussée L produit distillé qui s solidifie Meafàdt dissous bzz eu Or.
(L960elors la sûÇ''Js.: avec 2heÉ-Ibon c-'s 5. n C'MfS)' fT*? r-, ¯ , r t.lü@ obti@t$ p ar y étyli=
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que racëmiquo !=.ß ç 4a4sSJ'.J¯L 4d.7'.,D fondent à 13 - 14 \) On en mélange v 9:) partie avec 5 parties de chlorhydrate de pyidis et O? l1.a"v::ùxJe à 180 environ pendant 4 heures. ?8Y tJr[ti tRY ;:1t du mélange 1"0:,,::51.1 refroidi par de l'acide ch7¯oZ'h7;:;:l'irQ;:=: et :.3 ..:1.. ';? Gil. sr;1 X:S,Y';20Fi1 de la couche ëtherëe avec une solution a¯'leÍls@ j l'ydlr'JyÓ1 de potassiua et acidification des :;7 n:;' .}- CI : - 1"'0 1 'i !?" on obtient l'oss trône m"'vb.5a'nc qui <J"'-::
'25- - 25' a'près recristaLlisation dans 6-u 'ëh.&.sl. ?o? :M':01:blE.:.:O Je 1:" .cémn.t, CR')) antipodes optiques .'er':.'rLi;'.'c. r..-wia O1 GOL,,?YE::i't:.t 0,2 partie d goest:oI.1 !"3cémique fondait à 251 - 2 } CO en ;?.d5'aae>;> au :J2oyen de 0,5 partis en cp:y7,r-: de chlorure de ;o âf,'1a's';. y¯',9- 11e1E1lS lus xé lange e dioxaae et -le A5fj ,F ^ rf Le -#eRtiioxjacét.ats fondant & 133 - 13, :J') ;1i:i::?U après cristallisati ''' fra.tiond'é d2TI3\ au ;1E t.h10.2, .'; dlCE1"i 0 s. 'sj . j asit :6es:.tic.u3 celui qui est obtenu à partie {.'(6stn '2li,:':u ,< l :r,2 h:ydl=cJr<;>Ee p #<2illJl dans :jEi, .....:e..ëC.'..., ')f1¯:i} l8.TQ<: c3iG'.ae #:c.étiq:ue cxilG12i8Jol@ @.;; dceciSa brcri- -:l?{lY'= qr1e or S.I ;\i6!#' 1..L,.:.','.Fi/J"ç',ei:üô' d021: la ".< '9^v,r w9w ( 2l;?jtl:z::.1( 11/;fV::r:', )'Z',ry" 1'<7' thèse totale.
:)'lJ-;) la t2Ilbs:tcmatic en (tIr.in:Jlt}G3t::et:-1'f)=' ce :'-k/. ï'cdv.i;: 12.?S pertie d:oesfe-or,. ràcémique, :?o<T.: a 25J - ';5 "-.J ' 301t,tj,on 1an' ' 3C parties en o:,¯t:.#? "a s;>>W¯.¯'9 e y -"r¯ )aa <'<1'?JJ Yl/2. solution de 2 5< '''D:.''.' cl s pot as s::; a â,S, c3 35 H2J:t.E?;' relusse d'alcool s-nylique d;,ctj.f6-.:?ec 6.%;.'.',
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introduit dans ce mélange, pendant 24 heures, un courait d'acétylène 3ec.
On verse ensuite la masse réactionnelle sur de la glace, acidulé avec de 1: acide chlorhydrique dilués extrait avec de l'éther, lave la solution éthérée avec une solution de carbonate de sodium, puis avec de l'eau. Apres avoir évaporé le solvant, on obtient l'éthiny- oestradiol jracémique La. réduction du groupe cétonique de l'oestrone racémique peut être effectuée de la manière suivante ;
8 parties d'oestrone racémique fondant à 251 - 2540 sont dissoutes dans 1300 parties en volume d'une solution aqueuse à 5% d'hydroxyde de potassium, en chauffant légèrement. On refroidit cette solution à environ 15 et ajoute en 3 à 4 heures 16 parties d'une fine poudre d'un alliage d'aluminium et de nickel.
On abandonne le mélange réactionnel lui-même pendant la nuits puis on le filtre peur éliminer la poudre de nickel, et on ajoute un léger excès d'acide chlorhydrique dilué au filtrat. L'cestradiol racémique précipité est essoré. Apres l'avoir racristallisé au moyen de néthanol dilué et l'avoir séché, il fond à le ,4 - 195 .
L'ester diméthylique racémique isomère de l'acide 7-métayl-marianolique, fondant à 91 - 93 , peut être trans- formé d'une façon analogue en une autre oestrone racémique fondait à 126 - 128 .