CH495981A

CH495981A - Procédé de préparation de dérivés carboxyliques de l'indoline-2 one

Info

Publication number: CH495981A
Application number: CH12568A
Authority: CH
Inventors: Bourdais Jacques; Mahieu Claude
Original assignee: Centre Nat Rech Scient
Priority date: 1967-01-05
Filing date: 1968-01-05
Publication date: 1970-09-15
Also published as: GB1158532A; DE1670496A1

Description


  
 



  Procédé de préparation de dérivés carboxyliques de   l'indoline-2    one
 La présente invention concerne un procédé de fabrication de nouveaux dérivés de   Findoline-2 one,    en l'espèce d'acides 2-oxo-indoline-3 carboxyliques et de leurs esters, ayant pour formule:

  :
EMI1.1     

 Dans cette formule, les symboles R et R' désignent un atome d'hydrogène ou des substituants identiques ou différents, constitués par les radicaux alcoyles ou aralcoyles, sans ou avec substituant, ou bien R et R' désignent ensemble et conjointement avec COO et l'atome de carbone 3 un cycle lactonique à 5 ou 6 éléments, y compris l'atome d'oxygène nucléaire et les symboles X et Y désignent un atome d'hydrogène ou des substituants identiques ou différents, constitués par les halogènes, les radicaux alcoyles et alcoxyles ayant 1 à 5 atomes de carbone, les radicaux aralcoxyles, le groupe trifluorométhyle, le groupe hydroxyle, les groupes amino et les groupes sulfonamides.



   Les substituants que peuvent porter les radicaux alcoyles ou aralcoxyles que désignent R et R' peuvent être choisis dans la classe constituée par les atomes d'halogènes, les groupes hydroxyles libres, éthérifiés ou estérifiés, les groupes carboxyle et ester carboxylique, le groupe amide, le groupe nitrile, le groupe nitro et les groupes amino, y compris ceux qui sont salifiés et ceux qui sont quaternisés.



   Le procédé est caractérisé en ce qu'on réduit un dérivé 2-(2-nitro-phényl)-malonique répondant à la formule   (II),    dans laquelle les symboles R, R' ont les significations indiquées ci-dessus, tandis que X' et Y' ont celles qui ont été indiquées pour X et Y mais peuvent désigner, en outre, un groupe NO2
EMI1.2     

 La réduction ainsi effectuée donne, intermédiairement, un dérivé 2-(2-amino-phényl)-malonique qui répond à la formule (III):
EMI1.3     
 que   l'on    n'isole pas, en général, et qui conduit, par perte de ROH (eau ou un alcool), au lactame de formule I.



   Lorsque, dans le composé   (II),    X ou Y désignent soit NO2, soit un radical aralcoxyle, ceux-ci peuvent être modifiés, au cours de la réduction, pour donner, respectivement, un groupe amino ou un groupe hydroxy.



   On peut utiliser, comme agents de réduction, soit de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, soit des composés réducteurs agissant en milieu neutre ou alcalin, tels que, par exemple, le sulfate fer  reux ammoniacal, l'hydrosulfite de sodium et le sulfure d'ammonium.



   On peut utiliser les produits (I) ainsi obtenus en les soumettant à une alcoylation ou à une aralcoylation pour former un acide ou un ester d'acide 2-oxo-indoline-3carboxylique répondant à la formule IV, dans laquelle les symboles R, R', X et Y ont les significations indiquées précédemment et R" désigne un radical alcoyle ou aralcoyle:
EMI2.1     

 Par ce traitement, on remplace l'atome d'hydrogène en position 1 et le cas échéant l'atome d'hydrogène que peut représenter   l'un    ou chacun des symboles R et R' par un radical alcoyle ou aralcoyle, sans ou avec substituant. On peut, selon les cas, introduire un, deux ou trois radicaux alcoyle ou aralcoyle.



   Pour l'alcoylation ou aralcoylation on peut faire réagir avec un halogénure ou un ester d'alcoyle ou d'aralcoyle le sel que donne le composé (IV) avec une base forte, en particulier un hydroxyde, alcoolate, amidure ou hydrure de métal alcalin.



   On peut effectuer cette réaction en l'absence de diluant, ou dans un diluant ou mélange de diluants protoniques, tels qu'alcools, ou aprotoniques, tels que les hydrocarbures aromatiques, les éthers, les N,N-dialcoylamides, les sulfoxydes et les sulfones. Les sels des composés (IV) utilisés peuvent être formés   in situ  .



   Les nouveaux acides 2-oxo-indoline-3-carboxyliques et leurs esters offrent de l'intérêt soit comme intermédiaires de synthèse pour l'obtention de produits pharmaceutiques, soit pour leur utilisation en thérapeutique, en particulier comme bactéricides, analgésiques, spasmolytiques, anticonvulsivants, diurétiques ou antiinflammatoires.



   Les exemples suivants illustrent l'invention.



  Exemple 1:
   2-oxo-indoline-3-carboxylate    de méthyle
 On soumet à l'action d'hydrogène, à la température ordinaire, sous 50 atmosphères, pendant 30 minutes, 12,6 g (0,05 mole) de di-ester méthylique de l'acide   (2-nitro-phényl)-malonique    en solution dans   100 ml    d'acide acétique renfermant 1 g de charbon palladié à 10    /o.    Après avoir filtré le catalyseur et évaporé le solvant, on provoque la cristallisation du résidu par trituration avec de l'éther de pétrole. Par recristallisation dans 20   ml    de méthanol, on obtient 8,0 g (rendement de 84    /o)    de produit pur fondant à 1310.



   L'ester de départ, composé nouveau fondant à 520, peut être préparé comme il sera décrit plus loin pour le di-ester éthylique de l'acide   2-méthyl-2- (2-nitro-4-tri-    fluorométhyl-phényl)-malonique.



     Exem.ple    2:    6-méthoxy-2- oxo- indoline-3-carboxylate d' éthyle   
 On hydrogène, à la température ordinaire, sous la pression normale,   12,4 g    (0,04 mole) de (4-méthoxy-2nitro-phényl)-malonate d'éthyle (décrit dans C. R. Acad.



  Sci., série C, 263, 84 (1966)) dans   100ml    d'acide acétique, en présence de 1,2 g de charbon palladié à 5    /o.   



  Après que le volume d'hydrogène théorique a été absorbé en 30 minutes, on filtre pour enlever le catalyseur, on évapore le solvant sous vide et on   recristallise    le solide résiduel dans   20ml    de méthanol. On obtient 8,1 g (rendement de   86 0/o)    de produit pur fondant à   llOD.   



   En opérant dans des conditions semblables, on prépare les composés identifiés dans le tableau suivant par les valeurs des symboles de la formule I.



   Point de fusion
 (solvant
 R R' X Y de recristal.) Rendement   QH5    H H H 890   (CCl4)    89   o/o      C2H5    H 6-C1 H 1030   (CCl4)      82 oxo      QH5    H 6-CF3 H 1390 (benzène)   85 oxo      QH5    H 4-C1 H 1060 (CC14)   57 oxo      qH5    CH3 6-CF3 H 1310 (CCl4)   85 oxo      CH5      QH5    6-CF3 H 710 (CCl4)   60 /o   
 Les di-esters maloniques utilisés comme matières premières peuvent être préparés comme il va maintenant être décrit pour le   2-méthyl-(2-nitro-4-trifluorométhyl-    phényl)-malonate d'éthyle.



   A une solution de 52 g (0,3 mole) de méthyl malonate d'éthyle dans 300 g de diméthyl formamide, on ajoute, sous un courant d'azote, 14,4 g (0,3 mole) d'hydrure de sodium à   5O0/o.    Au dérivé sodé ainsi obtenu, on ajoute lentement une solution de 56,5 g (0,25 mole) de   2-nitro-4-trifluorométhyl-chlorobenzène    dans 23 g de diméthyl formamide et on chauffe le mélange, avec agitation, à 600, pendant 1 h 30, temps au bout duquel la réaction est complète. Après avoir distillé le solvant sous vide, on acidifie le résidu par   HC1    et on le soumet à une extraction à l'éther.

  Par évaporation de l'éther et refroidissement du résidu à 00, on obtient un solide que   l'on    recristallise dans   60ml    de méthanol: on recueille 58 g (soit 64   O/o)    de produit fondant à   440.   



   D'une manière analogue, on peut préparer le di-ester éthylique de l'acide   2-éthyl-2- (2-nitro-4-triflu orométhyl-    phényl)-2-malonique (F   =    450) et le di-ester méthylique de l'acide (2-nitro-2-phényl)-malonique (F   =    520).

 

     Exemple    3:
   4-méthoxy-2-oxo-indoline-3-carboxylate    d'éthyle
 On hydrogène, à la température ordinaire, sous 50 atmosphères, pendant 2 heures, 10g (0,032 mole) de   2- (2- méthoxy -6-    nitro - phényl) - malonate d'éthyle dans 60ml d'acide acétique, en présence de 0,25g de charbon palladié à 10    /o.    Après avoir filtré le catalyseur et évaporé le solvant, on provoque la cristallisation du résidu par trituration avec de l'éther de pétrole. On obtient 7,4 g (rendement de 98   0/o)    de produit brut, que   l'on    recristallise dans   10ml    d'un mélange de 2 volumes  de méthanol et 1 volume d'eau: on obtient 4,9 g (soit un rendement de   65  /o)    de produit pur fondant à 1300.



   L'ester de départ, composé nouveau fondant à 600, peut être préparé comme il va maintenant être décrit.



   A une suspension de 6,7 g (0,27 mole) d'hydrure de sodium à   100solo    dans 100g d'hexaméthyl phosphotriamide (hexamétapol) on ajoute lentement, sous un courant d'azote, 42,5 g (0,265 mole) de malonate d'éthyle.



  Au dérivé sodé ainsi formé, on ajoute 24,7 g (0,132 mole) de   2 - chloro -3- nitro - anisole (F      940,    composé décrit dans J. amer. chem. Soc., 77, 543 (1955)) dissous dans 65 g d'hexamétapol. On chauffe ensuite le mélange pendant 30 heures, sous une atmosphère d'azote, à la température de 1000: un dosage montre qu'à ce moment la réaction est effectuée à 85    /o.   



   On filtre le mélange après refroidissement, on le dilue par 1000   ml    d'eau et on l'acidifie par HCI. L'huile qui a précipité est extraite par l'éther; on sèche la couche éthérée et on l'évapore: on obtient un résidu huileux qui cristallise. Après avoir essoré les cristaux et lavé ceux-ci par un mélange d'éther de pétrole et de cyclohexane, on les recristallise dans 50 ml de méthanol: on obtient 18 g (soit un rendement de   44  /o)    de produit pur qui fond à 600.



   D'une manière analogue, en opérant soit dans l'hexamétapol, soit dans le diméthyl formamide, on peut préparer
 le 2-(5-méthoxy-2-nitro-phényl)-malonate d'éthyle
 (F = 900),
 le 2-(4-méthyl-2-nitro-phényl)-malonate d'éthyle
 (F = 370),
 le   2- (4-N,N-diméthyl-sulfonamido)-2-nitro-phényî)-   
 malonate d'éthyle (huile),
 le   2-(2,6-dinitro-phényl)-malonate    d'éthyle
 (F = 520), et
 le 2-(2,4-dinitro-phényl)-2-éthyl-malonate d'éthyle
 (F = 71 ).



  Exemple 4:
 2-oxo-indoline-3-carboxylate d'éthyle
 On opère de la façon suivante à partir du di-ester éthylique de l'acide (2-nitro-phényl)-malonique (F =   45O)    qui peut lui-même être préparé par réaction du dérivé sodé du malonate d'éthyle avec du 2-nitro chlorobenzène dans du diméthyl formamide:
 On soumet le di-ester éthylique (14 g; 0,05 mole) à l'action d'hydrogène, à la température ordinaire, sous une pression de 50 atmosphères, pendant 30 minutes dans de l'acide acétique (100 ml) renfermant du charbon palladié à   10 O/o      (il).    On filtre pour éliminer le catalyseur, on évapore le solvant et on triture le résidu avec de l'éther de pétrole pour provoquer une cristallisation.



  On recristallise les cristaux obtenus dans du tétrachlorure de carbone et on obtient à l'état pur, à raison de 9,1 g (rendement 89    /o),    le 2-oxo-indoline-3-carboxylate d'éthyle fondant à 890.



   En opérant d'une manière analogue aux exemples ci-dessus, on prépare les composés identifiés par la signification des symboles de la formule I dans le tableau suivant:
EMI3.1     


<tb>  <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb>  <SEP> R <SEP> R' <SEP> X <SEP> Y <SEP> (solvant <SEP> de <SEP> recristallisation) <SEP> Rendement
<tb> Ç2H3 <SEP> -CH2-CH <SEP> = <SEP> CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 990 <SEP> (cyclohexane <SEP> + <SEP> CHCl3) <SEP> 65 <SEP> oxo
<tb>  <SEP> CH(CH,),
<tb> C2H5 <SEP> - <SEP> (CH2 <SEP> N <SEP> , <SEP> HCl <SEP> H <SEP> H <SEP> 1790 <SEP> (acétone) <SEP> 60 /o
<tb>  <SEP> CH(CH3)2
<tb>  <SEP> C1
<tb>  <SEP> \ <SEP> H <SEP> H <SEP> 162  <SEP> (MeOH) <SEP> 61 <SEP>  /o
<tb> H <SEP> -CHo- <SEP> H <SEP> -CH2 < 
<tb> QH5 <SEP> \w
<tb> CH2- <SEP> -OCH.

  <SEP> H <SEP> H <SEP> 1140 <SEP> (MeOH <SEP> + <SEP> eau) <SEP> 92 /o
<tb> C2H <SEP> -CI- <SEP> 5-OCH,, <SEP> H <SEP> 122  <SEP> (MeOH <SEP> t <SEP> eau) <SEP> 92 <SEP> oxo
<tb>  <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> 6OCH: <SEP> H <SEP> 1076 <SEP> (cyclohexane <SEP> + <SEP> CHCl3) <SEP> 72 <SEP> oxo
<tb> QH1 <SEP> CH2#\/\Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 137  <SEP> (MeOH) <SEP> 68 <SEP> oxo
<tb> QH <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> 1510 <SEP> (MeOH) <SEP> 67 <SEP> O/o
<tb> C2H5 <SEP> -CH2-C <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> 174ç) <SEP> (MeOH) <SEP> 70 <SEP> O/o
<tb> Q0H5 <SEP> ¯CH2-COOC2H  <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> 131O <SEP> (MeOH) <SEP> 56 <SEP> O/o
<tb>   
EMI4.1     


 <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb>  <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb>  <SEP> R <SEP> R' <SEP> X <SEP> Y <SEP> (solvant <SEP> de <SEP> recristallisation) <SEP> Rendement
<tb> C2H5 <SEP> -CH2-G <SEP> 6-C1 <SEP> H <SEP> 1770 

   <SEP> (MeOH) <SEP> 61 <SEP>  /o
<tb> Cj- <SEP> -CHo-t-Ci <SEP> 6-C1 <SEP> H <SEP> 1590 <SEP> (MeOH) <SEP> 54 <SEP> 0/o
<tb> C5 <SEP> -CH2 < -C1 <SEP> 6-CF3 <SEP> H <SEP> 1710 <SEP> (MeOH) <SEP> 83 <SEP> oxo
<tb> C2H5 <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> N(C2H5)2, <SEP> HCl <SEP> 6-C1 <SEP> H <SEP> 1560 <SEP> (acétone) <SEP> 74 <SEP> 0/o
<tb>  <SEP> Cl
<tb> C2H <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 1550 <SEP> (méthanol) <SEP> 90 /e
<tb> CL3HJ <SEP> -CH2 <SEP> O-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> 1570 <SEP> (méthanol) <SEP> 89 <SEP> 0/o
<tb>  <SEP> Cl
<tb> C2Ho- <SEP> - <SEP> C > H5 <SEP> 6-CF3 <SEP> H <SEP> 1160 <SEP> (méthanol) <SEP> 66 <SEP> O/o
<tb> C2H5 <SEP> -CHa-t <SEP> 6-CF8 <SEP> H <SEP> 1590 <SEP> (méthanol) <SEP> 77 <SEP> O/o
<tb> C2H5 <SEP> -CH3 <SEP> 6-CF3 <SEP> H <SEP> 1310 <SEP> (méthanol) <SEP> 66 <SEP> 0/o
<tb> C2H5 <SEP> -CH2COOC2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> 

   940 <SEP> (éthanol) <SEP> 79 <SEP> 0/o
<tb> C2H5 <SEP> -CH2-CH2-N(C2H5)2,HCI <SEP> 6-OCH3 <SEP> H <SEP> 1900 <SEP> (acétone) <SEP> 60 <SEP> O/o
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> 6-OCH8 <SEP> H <SEP> 1240 <SEP> (MeOH <SEP> + <SEP> eau) <SEP> 52 <SEP> 0/o
<tb> C2H5 <SEP> CH2-CH2-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> 890 <SEP> (MeOH <SEP> + <SEP> eau) <SEP> 54 <SEP> 0/o
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> 6-C1 <SEP> H <SEP> 1480 <SEP> (MeOH) <SEP> 85 <SEP> ou,
<tb> C3Hj, <SEP> CH2-COOC2H5 <SEP> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> 1400 <SEP> (MeOH <SEP> + <SEP> eau) <SEP> 58 <SEP> oxo
<tb> -H;

  <SEP> H <SEP> 5-OCHs <SEP> H <SEP> 930 <SEP> (CCl4) <SEP> 80 <SEP>  /o
<tb> C-,HJ <SEP> H <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> 1300 <SEP> (méthanol) <SEP> 72 <SEP> 0/o
<tb> C2Hj- <SEP> H <SEP> 6-SO2N(CH, )2 <SEP> H <SEP> 1500 <SEP> (méthanol <SEP> + <SEP> eau) <SEP> 58 <SEP> O/o
<tb> C2H5 <SEP> C2Hj- <SEP> 6-NH2 <SEP> H <SEP> 1790 <SEP> (méthanol) <SEP> 57 <SEP>  /o
<tb> 
 On peut encore citer le 4-méthoxy-2-oxo-indoline-3carboxylate d'éthyle qui a un point de fusion de 1300, le 5-méthoxy qui a un point de fusion de   930    et le 6-méthyle qui a un point de fusion de 1300.



      I-benzyl-3-méthyl-2-oxo-indoline-3-   
 carboxylate d'éthyle
 On peut utiliser le 3-méthyl-2-oxo-indoline-3-carboxylate d'éthyle (décrit dans l'exemple 1) en formant son dérivé sodé à partir de 4,4 g (0,02 mole) de ce composé et de 0,022 mole d'éthylate de sodium dans 20 ml d'éthanol anhydre; on ajoute à la solution 3,8 g (0,022 mole) de bromure de benzyle et on chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures. On évapore celui-ci sous vide pour éliminer le solvant et on reprend le résidu par de l'éther et de l'eau. Par évaporation de la couche éthérée, on obtient 5,9 g (soit un rendement de   950/o)    du produit brut attendu, sous la forme d'une huile qui cristallise.

 

  Par recristallisation dans 25ml d'éthanol à   8O0/o,    on obtient 4 g (rendement de   65 0/o)    de produit pur   (F=900).



   3-benzyl -1-(2-d iéthylamino-éthyl)-2-oxo-   
   indoline-3-carboxylate    d'éthyle
 On peut utiliser le 3-benzyl-2-oxo- indoline-3-carboxylate d'éthyle (préparé comme décrit plus haut) en formant le dérivé sodé à partir de 2,95 g (0,01 mole) de ce composé et de 0,01 mole d'éthylate de sodium dans 50ml d'éthanol anhydre puis on ajoute à la solution 1,5 g (0,011 mole) de 2 - diéthylamino - chloro - éthane.

 

  Après repos, à température ambiante, pendant trois heures, on filtre pour enlever le chlorure de sodium puis on distille le solvant sous vide. On reprend le résidu par de l'eau et de l'éther, on décante la couche éthérée et on  la sèche sur du sulfate de sodium, la base contenue dans cette solution est un composé huileux incristallisable; à ladite solution, on ajoute une solution de   HC1    dans l'éthanol pour précipiter le chlorhydrate de la base. Par recristallisation dans 60   ml    d'acétone anhydre, on obtient 5   2,8 g    (rendement de 65   O/o)    de chlorhydrate fondant à 820.



   De manière similaire, on peut obtenir le 3-benzyl-l   méthyl-2-oxo-indoline-3-carboxylate    d'éthyle fondant à 1320 après recristallisation dans le méthanol.

Claims

REVENDICATIONS

I. Procédé de préparation de composés répondant à la formule: EMI5.1 dans laquelle les symboles R et R' désignent un atome d'hydrogène ou des substituants, identiques ou différents, constitués par les radicaux alcoyles ou aralcoyles, sans ou avec substituant, ou bien R et R' désignent ensemble et conjointement avec COO et l'atome de carbone 3 un cycle lactonique à 5 ou 6 éléments, y compris l'atome d'oxygène nucléaire et les symboles X et Y désignent un atome d'hydrogène ou des substituants identiques ou différents, constitués par les halogènes, les radicaux alcoyles et alcoxyles ayant 1 à 5 atomes de carbone, les radicaux aralcoxyles, le groupe trifluorométhyle, le groupe hydroxyle, les groupes amino et les groupes sulfonamides, caractérisé en ce qu'on réduit un composé 2-nitro-phényl-malonique répondant à la formule:

: EMI5.2 dans laquelle les symboles R et R' ont les significations indiquées ci-dessus tandis que X' et Y' ont celles qui ont été indiquées pour X et Y mais peuvent, en outre, désigner NO3.

II. Utilisation des produits obtenus conformément au procédé selon la revendication I, pour la préparation des dérivés répondant à la formule: EMI5.3 dans laquelle R" désigne un radical alcoyle non substitué ou substitué ou aralcoyle et les autres symboles ont la signification indiquée précédemment, en soumettant ces produits à une alcoylation ou une aralcoylation.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation.

2. Utilisation selon la revendication II, caractérisée en ce qu'on effectue l'alcoylation ou 1'aralcoylation dans un diluant protonique.

3. Utilisation selon la revendication II, caractérisée en ce qu'on effectue l'alcoylation ou l'aralcoylation dans un diluant aprotonique.