BE486743A - - Google Patents

Description

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    "Traitement   de composés d'antimoine" 
Cette invention se rapporte à la préparation de compositions de composés organiques contenant de   1' antimoine  et à la préparation de ces composés propre- ment dits. Elle se rapporte particulièrement à la préparation de compositions et/ ou de composés de ce type ayant une activité thérapeutique élevée et une basse to- xicité. On a trouvé que des composés organiques complexes d'antimoine montrant une haute activité thérapeutique et une basse toxicité peuvent être obtenus en pro-   cédant   de la manière suivante. 



   Un composé organique complexe, contenant un atome d'antimoine trivalent, est traitée dans un milieu aqueux pratiquement neutre, par un 1,2 - dihydroxyben- zène - 3,5 - acide disulfonique ou un sel de cet acide, soluble dans l'eau, ce der- nier étant employé en telle quantité que la composition finale ou le produit con- tienne plus de 2 moles et   jusqu'à   10 moles, de préférence jusqu'à 3,5 moles du composé de 1,2 - dihydroxybenzène- acide   disulfonique.   Dans ce qui suit, ledit 

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 acide est désigné par "composé I".   On   a trouvé que les produits ainsi formés ont une haute activité thérapeutique et une toxicité incroyablement basse, en comparaison du composé d'antimoine employé comme matière de départ. 



   Exemple 1. 1/10 de mole de citrate de sodium d'antimonyle est dissous dans de l'eau jusqu'à une solution à 10%, et 3/10 de mole du sel disodique du composé I, sont ajoutés à la solution qui est alors neutralisée par l'addition de 5/10 de mole de bicarbonate de soude. Le produit dissous peut être obtenu sous forme solide par l'évaporation au vide. 



   Au lieu de dissoudre d'abord le citrate et d'ajouter ensuite le sel du composé I et le bmcarbonate de soude,, ces ingrédients peuvent être mélangés l'un avec l'autre à l'état sec et le mélange être alors dissous dans la quantité d' eau nécessaire. 



   Exemple 2. A une solution aqueuse à 10% contenant 1/10 de mole de disul- fonate de sodium de dipyrocatéchol - antimonyle ayant la formule probable 
 EMI2.1 
 sont ajoutées 1,5 mole au sel disodique au compose et   -Le   pH au   mélange   de réac- tion est réglé à 7,0, par exemple en ajoutant la quantité nécessaire de   NaHCOg.   



  La solution ainsi obtenue montre une toxicité considérablement réduite en compa- raison de la solution de départ. 



     Au   lieu de préparer d'abord le disulfonate de sodium de pyrocatéchol d' antimonyle et de le traiter par le composé I, la solution obtenue à l'exemple 2 peut aussi être préparée en une fois, en   traitant   l'oxyde ou l'hydroxyde d'anti- moine, par la quantité nécessaire de composé I, en présence d'eau et en neutrali- sant la solution. 



   /de sel   Exemple 3.   5/10 de male disodique d'acide   disulfonique   de pyrocatéchine sont dissous dans 500 cm3 d'eau et 1/10 de mole d'hydroxyde d'antimoine est ajou- té à la solution, laquelle est alors neutralisée avec du carbonate de soude. La solution est chauffée pendant un temps court. 



   Exemple 4.   1/10   de mole d'un composé obtenu par la réaction du sel de sodium de l'acide thiosalicylique dans une solution aqueuse avec de l'hydroxyde 

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 d'antimoine, et ayant la formule probable 
Sb = (S-C6H4-COONa)3 est dissous dans de l'eau chaude et 3/10 de mole du sel disodique du composé I et 
5/10 de mole de   NaHCOg   sont ajoutés à la solution. 



   Exemple 5.   1/10   de mole du sel de sodium de l'acide malonique de pyro- catéchine d'antimonyle complexe est dissous dans de l'eau, et, à la solution ainsi formée, sont ajoutés 3/10 de mole du sel disodique du composé I. A la solution sont ajoutés 5/10 de mole de   NaHC05.   



   Dans cet exemple, au lieu du sel de sodium de l'acide malonique de pyro- catéchine d'antimonyle complexe, on peut employer une quantité équivalente du sel de sodium de l'acide lévulinique de pyrocatéchine d'antimonyle complexe. 



   Exemple 6. 1/10 de mole du sel de sodium de l'acide malonique - acide gallique d'antimonyle complexe, obtenu en dissolvant de l'acide malonique dans de l'eau, en   neutralisent   la solution et en y ajoutant de l'acide gallique d'an- timonyle, est mélangé à   3,5/10   de mole du sel disodique du composé I et à 3/10 de mole de NaHCO3. Par la dissolution de ce mélange dans de l'eau, est formé un composé complexe des ingrédients du mélange. 



   Exemple 1/10 de mole du sel de sodium de l'acide thioglycollique de pyrocatéchol-antimonyle ayant la formule probable 
 EMI3.1 
 est dissous dans de l'eau, et   3/10-de   mole du sel disodique du composé I et 3/10 de mole de NaHCOg sont dissous dans la solution. 



   Exemple 8. 1/10 de molecomposé ayant la formule probable 
 EMI3.2 
 est mélangé, dans une solution aqueuse, à 3/10 de mole du sel disodique du composé I et à 5/10 de mole de NaHCO3, qui sont aussi dissous dans la solution. Le compo- sé ayant la formule de structure ci-dessus, peut être obtenu par la réaction du sel de potassium de l'acide   disulfonique   de pyrogallol dans une solution aqueuse 

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 neutre, avec de l'oxyde d'antimoine. 



   Exemple 9.   1/10   de mole du sel de   sodium   de 1-'acide tartrique de pyro- catéchine d'antimonyle complexe, ayant la formule probable 
 EMI4.1 
 est mélangé à   5,5/10   de mole du sel disodique du composé I et à   3,5/10   de mole de   NaHCOg.   Le mélange peut être dissous dans de l'eau jusqu'à obtenir une   solu-   tion claire. 



   ;Exemple 10. 1/10 de mole   d'un   composé ayant la formule probable 
 EMI4.2 
 est mélangé à 2/10 de mole   du   sel disodique du composé I, le mélange est dissous dans de l'eau et le pH de la solution est réglé à 7,0 par l'addition de NaHCO3. 



  Le composé selon la   formule   de structure ci-dessus, peut être obtenu par la réac- tion, dans une solution aqueuse neutre, de l'acide disulfonique de pyrocatéchine avec le pyrocatéchine d'antimonyle. 



   Exemple 11. 1 mole   d'émétique   tartrique, c'est-à-dire de tartrate d'an-   timonyle   de potassium ayant la formule (SbO) OOC.CHOH.CHOH.COOK est mélangée à 2,5 mole du sel disodique du composé 1 et à 2,5 moles de NaHCO3, et le mélange est dissous dans de l'eau pour former une solution qui est des- tinée à être employée sous forme d'injections en médecine humaine ou vétérinaire. 



   La solution ainsi obtenue est sensiblement moins toxique qu'une solution contenant la mène quantité   d'émette-   tartrique sans l'addition du composé I. 



   Exemple 12. 1 mole d'émétique tartrique est dissoute dans l'eau, et 

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 3,5 moles du sel disodique du composé I et 5,5 moles de NaHCO3 sont ajoutées à la solution, pour former une solution aqueuse pratiquement neutre. 



   Dans les exemples 11 et 12 ci-dessus, une quantité équivalente du sel monosodique du composé I, peut être employée au lieu du sel   disodique,ou   bien le composé I proprement dit peut être employé, avec neutralisation subséquente du mélange ou de la solution à l'aide de   NaHCOg.   



   Exemple 13. 1/10 de mole d'un composé ayant la formule probable 
 EMI5.1 
 est dissous dans de l'eau. 5/10 de mole du sel disodique du compose 1 et 3/10 de mole de   NaHCO   sont ajoutés à la solution. 



   Exemple 14.   1/10   de mole du sel de sodium de l'acide lévulini- que - acide gallique d'antimonyle complexe, pouvant être obtenu par la réaction de l'acide lévulinique dans une solution aqueuse neutre, avec l'acide   @   gallique   d'antimonyle,   est dissous dans de l'eau, et 
3/10 de mole du sel disodique du composé I sont ajoutés à la solution. 



   Le pH de la solution est réglé à   7,0   par l'addition de   NsHCOg.   

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   Exemple 15. 1/10 de mole du sel de sodium de l'acide thioglycolli- que de pyrogallol d'antimonyle pouvant être obtenu par la réaction, dans une solution aqueuse neutre, de l'acide thioglycollique et du pyrogallol d'antimonyle, est mélangé à 3/10 de mole du sel disodique du composé I, et à 3/10 de mole de   NaHCOg,   et le mélange ainsi obtenu est dissous dans de l'eau,afin d'obtenir une solution qui est destinée à être employée en injections. 



   Exemple 16. 1/10 de mole du sel de sodium du composé complexe pouvant être obtenu par la dissolution du pyrocatéchine d'antimonyle dans une solution aqueuse de citrate de sodium, est dissous dans de l'eau, et   3,5/10   de mole du sel disodique du composé 1 et   5,5/10   de mole de   NaHCOg   sont ajoutés à la solution. 



   Exemple 17, 1 mole du sel de sodium de l'acide malonique   d'anti-   monyle est mélangée à 2,8 moles du sel disodique du composé I, et à 2,8 moles de   NaHCOg   et le mélange est dissous dans de l'eau jusqu'à obtention d'une solution pratiquement neutre. 



   Exemple 18. 1   mole   de lactate d'antimonyle de potassium est dis- soute dans de l'eau et 3,2 moles du sel disodique du composé I, sont ajou- tées à la solution. 



   On a trouvé que les solutions des composés et/ ou des compositions réalisant la présente invention, montrent une toxicité étonnamment basse. 



  On a trouvé, par exemple, que le L. D. - 50 (c'est-à-dire la dose tolérée par   50%   des animaux d'expérimentation et tuant les autres 50%) du mélange décrit ci-dessus dans l'exemple 11, administré par injection interpérito-   néale à   des souris, dans une solution aqueuse contenant 2% d'émétique tar- trique et réglé à un pH de   7,0,   par l'addition de bicarbonate de soude, s'élève à   0,219   g.de Sb par Kg de poids corporel, tandis que la dose cura- tive à 50% (c'est-à-dire la simple dose guérissant 50% des animaux traitée s'élève à 0,0128 g. de Sb par Kg. de poids corporel. Donc, l'index théra- peutique basé sur les chiffres ci-dessus du mélange décrit dans l'exemple 

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 11, s'élève à 17.

   Les chiffres analogues pour   l'émétique   tartrique en soi, dans des conditions similaires,sont :  L.D. -   50   0,018   g. de Sb      Kg, de poids corporel; la dose curative à   50% :    0,008   g. de Sb par Kg. de poids corporel et l'index thérapeutique est de   2,2.   



   Comme autres exemples de la réduction de toxicité, selon la présente invention, on peut mentionner ce qui suit : 
Les chiffres obtenus avec le mélange décrit dans l'exemple   12,   dans des conditions similaires à celles mentionnées à l'alinéa précédent   sont L.D - 50 0,657 g. de Sb par Kg. de poids corporel ; dose   curative à   50% :    0,029   g. de Sb par Kg. de poids corporel et l'index thé-   rapeutique :  22. 



   La détoxification obtenue avec la solution préparée d'après l'e- xemple 2 est comme suit :la solution obtenue dans l'exemple 2 est bien tolérée par les souris, par application interpéritonéale d'une dose cor- respondant à   0,7   g. par Kg. d'antimoine trivalent, tandis que la dose maximum tolérée du composé d'antimoine complexe employé comme matière de départ dans l'exemple 2, correspond à 0,095 g. par Kg. d'antimoine tri- valent. La détoxification obtenue dans cet exemple par l'addition du composé I, correspond donc à un facteur de   7, 57.   



   Des effets de réduction de la toxicité pratiquement similaires, sont obtenus en employant les mélanges ou solutions décrites dans les autres exemples. 



   En plus des ingrédients décrits ci-dessus des compositions sui- vant la présente invention,, d'autres additions appropriées peuvent être employées. Par exemple, des quantités appropriées d'autres sels   tam-     pons,   tels que le carbonate de soude ou le Na2HPO4, peuvent être ajoutés à la solution ou incorporés aux ingrédients solides de la composition, la quantité de sels tampons étant telle, qu'elle produise une solution aqueuse pratiquement neutre de la composition. Au lieu du sel disodique du composé I, on peut employer le sel   monosodique   ou l'acide proprement dit, qui, cependant, doivent être subséquemment convertis en sels disodiques par un agent neutralisant approprié.

   Les 

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 sels de potassium, de lithium, d'ammonium, de calcium, solubles dans l' eau, et les sels organiques solubles dans l'eau du composé I, par exemple, les sels diéthylamine ou méthylglucamine, peuvent aussi être employés. En outre, des composés ayant un effet de réduction, tels que l'acide ascor- biqme peuvent être ajoutés aux mélanges ou à leurs solutions. L'invention n'est pas limitée aux proportions spécifiques établies dans les exemples ci-dessus. Cependant, on a trouvé qu'il est nécessaire d'employer le com- posé I en telle quantité, que le produit final (composé, mélange ou solu- tion) contienne plus de 2 moles du composé I ou de ses sels, par rapport à 1 atome de Sb contenu dans la matière de départ, et pas plus de 10 moles, de préférence pas plus de 3,5 moles du composé I. 



   Il apparaîtra que la présente invention n'est pas restreinte aux détails décrits ci-dessus, et peut-être réalisée avec des modifications   va-   riées sans se départir de l'esprit de l'invention tel qu'il est défini dans le résumé ci-annexé. 



   Les produits obtenus, suivant la présente invention, sont particu- lièrement utiles pour le traitement des maladies tropicales. 



   Les produits réalisant la présente invention peuvent être employés dans n'importe quels buts pour lesquels les composés d'antimoine, servant comme matières de départ, peuvent être employés, les produits de l'inven- tion ayant, en comparaison avec les matières de départ, l'avantage d'une toxicité réduite. 



   En réalisant la présente invention, n'importe quel composé d'antimoine trimaient ionisable peut être employé,   c'est-àdire   des compo- sés d'antimoine trivalent qui, dans un milieu aqueux, forment des ions d'antimoine réagissant avec H2S, pour former un sulfure d'antimoine. 



    RESUME   
La présente invention se rapporte à la préparation de compositions contenant des composés d'antimoine trivalent ionisable et du 1,2 - dihy-   droxybenzène -   3,5- acide   disulfonique   ou de sels de cet acide solubles