MC1485A1 - Procede de preparation de solutions aqueuses de sulfonamides potentialises - Google Patents

Description

1

10

15

La présente invention concerne un procédé de préparation de solutions aqueuses de sulfonamides potentialisés. Les combinaisons de sulfonamides et de potentialisateurs de sulfonamides (ces derniers appelés potentialisateuzs pour plus de simplicité) sont utiliséesdans une large mesure pour le traitement des infections bactériennes en médecine humaine et vétérinaire. Etant donné les différences de caractéristiques de solubilité des sulfonamides et des potentialisateurs et étant donné le fait qu'il faut combiner une base faible ( potentialisateur) avec un acide faible ( sulfonamide ) en quantités non stoechiométriques, la préparation de solutions pharmaceu-tiquement acceptables, p. ex. de solutions injectables, de combinaisons de ces corps présente des difficultés. Les solutions proposées jusqu'ici ne pouvaient pas être entièrement satisfaisantes, qu'il s'agisse de la compatibilité des solvants, en particulier des grandes quantités de solvants organiques, qu'il s'agisse de la libération des substances actives ou de la conservation des préparations, ou de leur coût de préparation. Cet inconvénient doit être surmonté avec l'invention, dans laquelle on prépare des préparations pharmaceutiques sous forme aqueuse ou des ■ préparâtions facilement transformables sous forme aqueuse, qui possèdent une compatibilité et une efficacité satisfaisantes, qui présentent une concentration élevée de substance active et des valeurs de pH physiologiquement favorables, qui sont suffisamment stables et ne contiennent pas d'additifs coûteux.

On a trouvé que ces solutions que l'on peut obtenir • selon l'invention présentent in vitro la même action antibactérienne que celle., que l'on pouvait attendre pour la combinaison du sulfonamide correspondant et du potentialisataix.

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de solutions aqueuses de sulfonamides bénéficiant d'une potentialisation à base d'un composé de for-mule

20

30

2

R -CH-(R)

2

I

où R^ représente un hydrogène ou un radical organique et R

10

15

20

25

le radical, lié par l'intermédiaire du groupe amino, d'un sulfonamide actif comme antibactérien,

et d'un potentialisatearde sulfonamide, et de résidus secs de telles solutions, caractérisé en ce qu'on dissout dans l'eau un composé de formule I, un potentialisatairde sulfonamide et éventuellement un sel de sulfonamide correspondant au composé de formule I ou un sulfonamide correspondant au composé de formule I et la quantité de base équivalant au sulfonamide;

ou en ce qu'on dissout un composé de formule I et un potentiali-sateur de sulfonamide dans un solvant organique aprotique inerte, puis en ce qu'on retire le solvant et en ce qu'on.

dissout le résidu dans de l'eau qui contient une quantité de base équimolaire avec celle du sulfonamide; et si on le désire en ce qu'on amène la solution à siccité.

On peut obtenir les composés de formule I en faisant réagir un sulfonamide à action anti-bactérienne en solution acide avec un aldéhyde R^-CHO.

Comme exemples dt- sulfonamides à action anti-bactérienne contenus dans les composés I sous la forme du radical R on peut citer en particuleir les sulfonamides N1-rhétérocycliquement substitués, comme par un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comme un noyau pyrimidine, pyrazine, pyridazine, oxazole ou iso-xazole. Comme exemples spécifiques de sulfonamides on peut citer la suifadiazine, le suifaméthoxazole, le suifatroxazole , la sulfamérazine, là sulfadoxine, la sulfadiméthoxine, la suifaméthazine, la suifoquinoxaline, la suifachloropyri-dazine, la suifaguanidine, les sulfals, la suifaméthine, la sulfaméthoxine, la suifaméthoxypyridazine, le sulfaméthyl-phénazol, le sulfaphénazol, le sulfamoxol, la suifapyrazine , la suifapyridazine, la sulfapyridine, la sulfasymazine et le sulfamétrol.

L'expression 'potentialisateur11 désigne des composés

3

qui renforcent de façon plus qu'additive l'action antibactérienne des sulfonamides. Ces potentialisateurs de sulfonamides sont en particulier des composés qui inhibent la dihydro-folate-réductase, comme de préférence les dérivés de 2,4-5 diaminopyrimidine. Comme exemples de tels dérivés de 2,4-

diaminopyrimidine on peut citer les 2, 4-diamino-5-benzyl-pyrimidines substituées dans le noyau phényle, comme la 2,4-diamino-5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-pyrimidine (triméthoprime) , la 2 , 4-diamino-5-( 3,5-diméthoxy-4-méthoxy-éthoxybexizyl)-10 pyrimidine (Tétroxoprim) et la 2 , 4-diamino-5-(3,5-diméthoxy-

4-méthylthiobenzyl)-pyrimidine (Metioprim). D'autres exemples d'inhibiteurs de la dihydrofolate-réductase sont la 2,4-diamino-5-(4-bromo-3,5-diméthoxybenzyl)-pyrimidine ; la 2,4-diamino-5-C3,5-diéthoxy-4-(pyrrol-1-yl)-benzyl]-pyrimidine ; 15 la 2,4-diamino-5-(3,5-diméthoxy-4-diméthylaminobenzyl)- pyri midine; la 2,4-diamino-5-(3,4-diméthoxybenzyl)-pyrimidine (Diaveridine); la 2,4~diamino-5-(p-chorophényl)-6-éthyl-pyrimidine (Pyrimethamine) et la 2,4-diamino-5-(2-méthyl-4 , 5-

diméthoxybenzyl)-pyrimidine.

1

20 L'aldéhyde R CHO utilisé pour la préparation des composés do formule .1 est de préférence un aldéhyde aliphatique inférieur, en particulier le formaldéhyde. Comme exemples d'autres aldéhydes de ce type on peut citer le glycolaldéhyde et le glycérinaldéhyde.

25 La réaction d'un sulfonamide avec l'aldéhyde R^CHO

pour préparer un composé de formule I est conduite en pratique de manière à dissoudre dans l'eau le sulfonamide en ajoutant un acide et en mélangeant la solution éventuellement filtrée avec une solution aqueuse d'aldéhyde, grâce à quoi le 30 composé de formule I se précipite et peut être isolé p. ex.

par filtration de la solution réactionne1le. Comme acide on utilise en pratique un acide minéral, comme l'acide chlorhy-drique. La concentration d'acide n'est pas critique au sens strict; elle peut être par exemple de 0,1 à 2 fois normale,

10

15

20

25

en particulier une fois normale. On peut conduire la réaction en mélangeant les réactifs, en pratique à la température ambiante.

Sont particulièrement intéressantes comme composants des préparations que l'on peut obtenir selon l'invention les combinaisons de triméthoprime avec des composés de formule I qui dérivent de suifaméthoxazole, de sulfadiazine, de sulfa-doxine et de suifamétrol; ou encore de tétroxoprime et de composés de sulfadiazine de formule I; ou de pyriméthamine et de composés de sulfadoxine de formule I.

On peut conduire la préparation selon l'invention des solutions aqueuses en mélangeant les composants et en chauffant, en pratique jusqu'à environ 80°C.

Dans une autre variante de l'invention on dissout un composé de formule I et un potentiateur dans un solvant organique aprotique inerte, comme p. ex. le dioxanne, de préférence en chauffant, p. ex. à environ 80°C, et on retire le solvant, p. ex. par évaporation. Le résidu dépourvu de solvant ainsi obtenu peut être dissous dans l'eau en ajoutant une quantité de base équivalente à celle du sulfonamide présent.

La fraction de sulfonamide ou d'un composé de formule I dans les solutions que l'on peut obtenir selon l'invention dépend de 1 ' efficacité thérapeutique des combinaisons sulfonamide -potentda'Lisateui; Dans les combinaisons habituelles dans le commerce, le rapport molaire suifonamide:potentialisateur est supérieur ou égal à 1:1, dans le cas des combinaisons sulfaméthoxazole:triméthoprime habituelles dans le commerce, il est p. ex. d'environ 5,7:1 (correspondant à un rapport pondéral de 5:1). Pour préparer une solution contenant une combinaison de ce genre on utilise en pratique par mole de potentialisateurune quantité supérieure ou égale à 0,5 mole, de préférence de 1,5 à 2,5 moles, de composé de formule I.

Si on le désire on peut ajouter à la solution des quantités

5

10

15

20

25

supplémentaires de sulfonamide, et l'on utilise le sulfonamide sous la forme d'un sel ou on ajoute à la solution une quantité de base équivalente à la quantité de sulfonamide ajoutée. Comme bases pour la salification on peut mentionner en particulier les hydroxydes alcalins, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou des bases organiques pharmaceu-tiquement acceptables, comme la N-méthyIglucamine, ou des acides aminés basiques, comme la lysine, l'arginine ou 1 ' ornithine.

La concentration des solutions ainsi préparées, c'est-à-dire la teneur en corps dissous, peut s'élever à 40% en poids bu plus, et onprépare de préférence des solutions à 10-20%. Dans certaines combinaisons suifonamide-potentialisateur il peut être pratique dans la préparation d'ajouter en outre à la solution un solvant organique approprié miscible à l'eau, comme le glycofurol ou le polyéthy1èneglycol 400.

On peut amener les solutions jusqu'à siccité au moyen de techniques galéniques classiques, p. ex. par lyophilisation ou par séchage par pulvérisation. Les préparations sèches ainsi obtenues, qui font également l'objet de l'invention, peuvent, éventuellement après stérilisation préalable, être retransformées en solutions, p. ex. en solutions injectables, en ajoutant de l'eau.

On peut en outre stériliser les solutions au moyen de techniques habituelles en pharmacie galénique dans la préparation de formes d'application parentérales, p. ex. par stérilisation à la chaleur ou filtration stérile.

Les possibilités d'application des composés de formule I selon l'invention ne se limitent pas à la préparation de solutions injectables; on peut également les utiliser dans d'autres buts, pour lesquels on doit utiliser une combinaison suif onamide-potentialisateurs ou s forme dissoute.

Les préparations préparées à partir de composés de formule I et 'de potentialisateurs

présentent in vitro et in vivo l'activité anti-bactérienne connue des combinaisons suifonamide-potentialisataircorrespondantes et peuvent donc être appliquées pour les mêmes applications.

Les exemples suivants précisent l'invention. Les températures sont données en degrés Celsius.

4

7

10

15

20

25

Exemple 1

On dissout presque entièrement 38 g de suifaméthoxazole à 25° dans un mélange de 150 ml d'HCl concentré et de 1350 ml d'eau en agitant, on filtre immédiatement et on mélange tout en agitant avec 19,2 ml de solution de formaldéhyde à environ 35%. On agite la suspension apparue pendant encore 10 minutes, on essore le produit solide et on le lave 3 fois avec à chaque fois 150 ml d'eau. Après séchage on obtient 27 g de 1-méthylène-bis[N1-(5-méthy1-3-isoxazolyl )suifanil-

amide, P 180-1880.

Exemple 2

A une solution de 570 mg de n\n.^ -méthy1ène-bis [N^-(5-méthyl-3-isoxazolyl)suifanilamide et 242 mg de sulfa-méthoxazole dans 3»15 ml d'NaOH et 5 ml d'eau on ajoute 100 mg de triméthoprime.. On chauffe la suspension pendant 10 minutes à 80°. Après refroidissement à la température ambiante on complète le volume total à 10 ml d'eau. On peut lyophiliser cette solution à -32°. On peut dissoudre le lyophilisât dans 5 ml d'eau injectable.

Exemple 3

A une solution de 0,8 g de triméthoprime dans 150 ml de dioxanne on ajoute à la température ambiante successivement

4 4' _ 1

une solution de 2,86 g de N ,N -méthylène-bis[N -(5-méthyl-3-isoxazolyl)-suifanilamide dans 150 ml de dioxanne et 1,22 g de suifaméthoxazole dans 150 ml de dioxanne. On chauffe la solution légèrement trouble pendant 1 h à 85°, on refroidit à 25°, on filtre et on retire le solvant sous une pression réduite. On dissout le résidu solide dans 15,75 ml de NaOH 1 N et on complète le volume total à 25 ml avec de l'eau. On peut lyophiliser cette solution à -32°. On peut dissoudre le lyophilisât dans 25 ml d'eau injectable.

8

Claims (6)

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de solutions aqueuses de sulfonamides potentialiss à base d'un composé de formule le radical, lié par l'intermédiaire du groupe amino, d'un sulfonamide à action anti-bactérienne,

et d'un potentialisateur d e sulfonamide, et de résidus secs de telles solutions, caractérisé en ce qu'on dissout dans l'eau un composé de formule I, un potentialiscteur de sulfonamide et éventuellement un sel de sulfonamide correspondant au composé de formule I ou un sulfonamide correspondant au composé de formule I et la quantité de base équivalente au sulfonamide; ou en ce qu'on dissout un composé de formule I et un pots-tialisa-teur de sulfonamide dan3 un solvant organique aprotique inerte, puis en ce qu'on retire le solvant et en ce qu'on dissout le résidu dans de l'eau qui contient une quantité de base équimolaire à celle du sulfonamide; et si on le désire en ce qu'on-amène la solution à siccité.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans le composé de formule I R*' est un hydrogène.

3. Procédé selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que dans, le composé de formule I R est le radical, lié par l'intermédiaire du groupe amino, du sulfaméthoxazole, de la sulfadiazine, de la sulfadoxine ou du 'suifamétrol.

4. Procédé selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que dans le composé de formule I R est le radical, lié par l'intermédiaire du groupe amino, du sulfaméthoxazole.

R1-CH-(R)

2

I

1 /

où R représente un hydrogène ou un radical organique et R

9

5. Procédé selon la revendications 1-4, caractérisé en ce que le potentialisateur est le triméthoprime.

4 41 ✓ . ^ i

6. N ,N -méthylène-bis[N -(5-méthyl-3-isoxazoly1)-suifanil-amide.

* * *

ORIGINAL

en - p-ages contenant Renvois

çA'ié moi rayé n"

UR AU Conseil en Propriété Industrielle 26'»is, Boul. Princesse Charlotte MONTE-CARLO

Par procuration de ,

f J^D.uuau^ <6- a l \ Ç, IA-,

% *