BE503158A - - Google Patents
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Description
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SOLUTION AQUEUSE STABLE DE DIHYDROSTREPTOMYCINE ET PROCEDE RELATIF A
SA PREPARATION.
Cette invention concerne en général la stabilisation des solu- tions aqueuses de dihydrostreptomycine. Plus particulièrement, elle concerne les solutions aqueuses contenant des sels de dihydrostreptomycine, lesdites solutions étant rendues stables contre les décolorations et les détériora- tions en y ajoutant un -agent tampon et un agent stabilisante
L'invention concerne également un procédé d'incorporation de ces agents tampons et stabilisateurs avec les sels de dihydrostreptomycine et formant des solutions aqueuses stables,
On considérait précédemment comme impossible de préparer des so- lutions aqueuses contenant des sels de dihydrostreptomycine pour des emmaga- sinages de longue durée à cause de l'instabilité des composés de dihydrostrep- tomycine. Par exemple,
des solutions aqueuses stériles de sulfate de dihydro- streptomycine contenant l'équivalent de 0,5 gr de dihydrostroptomycine de base par ml., quoique claires et -incolores lorsqu'elles sont fraîchement pré- parées, se décolorent rapidement et précipitent durant l'emmagasinage.
Cela se produit plus: rapidement à des températures d' emmagasina- ge élevées, telles que 40 C ou durant la stérilisation des solutions à l'au- toclave et aussi durant 1-'emmagasinage à la température locale ordinaire (25 C). Quand les solutions aqueuses de sulfate de dihydrostreptomycine con- tenant l'équivalent de 0,5 grm de dihydrostreptomycine de base par ml, -sont chauffées à 120 C pendant 30 minutes dans un autoclave (151 bs. pression de vapeur), les solutions deviennent de couleur noire et un gros précipité noir se dépose.
Des décompositions similaires se produisent durant l'emmaga- sinage de solutions aqueuses de sulfate de dihydrostreptomycine à 40 C (c'est- a-dire températures d'été) pour une courte période telle qu'une dizaine de jours. Cette décomposition rend naturellement ces solutions aqueuses con- nues de dihydrostreptomycine sans valeur pour des injections ou d'autres usa- ges. En plus de la décoloration et précipitation intenses déjà indiquées, on
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a constaté qu'il y a aussi une diminution du pH et du pouvoir antibiotique de ces solutions.
En vue de l'instabilité des solutions aqueuses de sels de di- hydrostreptomycine, cet antibiotique était jusqu'à présent employé pour les usages médicaux sous forme d'un solide sec et stérile, et employé comme sul- fate de dihydrostreptomyoine. Les solutions aqueuses appropriées pour les applications thérapeuthiques ont toujours été préparées à partir de ce soli- de, immédiatement avant l'usage. Non seulement la préparation extemporanée de c es solutions par le médecin ou l'infirmière présente des inconvénients, mais on peut toujours craindre une contamination des solutions due au hasard. En outre, la fabrication d'un solide sec et stérile, contrairement à la prépara- tion de solutions stériles aqueuses présente également des inconvénients et est coûteuse.
Par exemple, une solution aqueuse peut être préparée et subdi- visée sur une base non stérile et peut alors être stérilisée dans le flacon final scelléo De telles mesures, quoique il en soit, n'ont jamais pu être em- ployées pour la préparation de nombreux solides stériles contenant du sulfate de dihydrostreptomycine dont l'aseptisation a toujours été exigée et était coûteuse.
Un but de la présente invention est donc de préparer des solu- tions aqueuses de dihydrostreptomycine qui ne se détériorent pas, ne se dé- colorent pas ou ne perdent pas leur activité antibiotique par exposition à la chaleur de sorte que les solutions peuvent être stérilisées à l'autoclave.
De telles solutions conviennent donc pour être subdivisées sur une base non stérile, la stérilisation pouvant se faire, si on le désire, dans le flacon scellé, en fin d'opération.
Un autre but de l'invention est de préparer des solutions aqueu- ses de dihydrostreptomycine qui ne se décolorent pas ou ne se précipitent pas durant l'emmagasinage et qui conservent leur pouvoir antibiotique même pen- dant un emmagasinage prolongé à la température locale et même à la tempéra- ture d'été (c'est-à-dire à 40 C).
On a maintenant constaté que des solutions aqueuses de dihydro- streptomycine qui sont stables à la fois durant l'emmagasinage et aux tempé- ratures élevées employées dans la stérilisation de ces solutions, peuvent être préparées par incorporation dans lesdites solutions aqueuses de dihy- drostreptomycine d'un agent tampon et..d'un agent stabilisant.
Divers agents tampons peuvent être utilisés, comme par exemple, le citrate, le phosphate, l'acétate et similaires. La sélection des agents stabilisants est délicate et on a établi qu'il est nécessaire d'employer des agents stabilisants choisis dans la série existante des sels de l'acide sul- fureux,des sels de l'acide hydrosulfureux et des produits d'additions aldé- hydiques de ceux-ci, tels que du bisulfite de sodium, du sulfoxylate for- maldéhyde sodique, du métabisulfite de potassium, de l'hydrosulfite de so- dium et d'autres. On a établi que des composés tels que le monothioglycérol, l'hydro-chlorure de cysteine et l'acide ascorbique (dont on a observé le puissant pouvoir stabilisant) sont inopérants pour stabiliser les solutions aqueuses de dihydrostreptomycine.
Habituellement on préfère utiliser des quantités suffisantes d'agents tampons pour maintenir le pH des solutions de dihydrostreptomycine Entre 500 et 8.0. On a établi que les solutions aqueuses de dihydrostreptomy- cine contenant un agent tampon, même en l'absence d'un agent stabilisateur, montre un grand accroissement de la stabilité par rapport aux solutions qui ne contiennent pas de tampon. Par exemple, les solutions aqueuses de sulfate de dihydrostreptomycine contenant l'équivalent de 0,5 gr de base de dihydro- streptomycine par ml., quand on ajuste le pH entre 5.0 et 8.0 par addition d'un agent tampon et qu'on fait subir des tests de chauffage accéléré, mon- trent une beaucoup plus faible décoloràtion que les solutions correspon- dantes non tamponnées.
Malgré les améliorations que montrent ces solutions de dihydrostreptomycine qui contiennent un tampon-mais pas d'agent stabilisant il y a une décoloration inadmissible des solutions par chauffage et emmagasi- nage, qui rendent ces solutions inacceptables pour des emplois en thérapeu- thique.
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Il est de même possible de donner un accroissement de stabili- té aux solutions aqueuses de dihydrostreptomycine en leur incorporant un agent stabilisant, et pas d'agent tampon. Ces solutions présentent égale- ment après chauffage ou emmagasinage une décoloration inacceptable.
On a découvert pourtant que., quand on incorpore dans une solu- tion aqueuse de dihydrostreptomycine à la fois un agent tampon et un ou plusieurs agents stabilisants de la classe énumérée ci-dessus, les solu tions résultantes de dihydrostreptomycine ne montrent pas de décoloration importante durant la stérilisation à l'autoclave à 120 C ou pendant les tests de chauffage accéléré. Par exemple, une solution aqueuse de dihydro- streptomycine contenant à la fois un =agent tampon et au moins un agent sta- bilisant peut être chauffée à 120 C pendant 30 minutes, ou conservée pour des périodes prolongées à faibles températures sans décoloration inadmis- sible ou autre preuve d'instabilité.
Une forme d'exécution préférée de la présente invention, ré- side dans le fait qu'au lieu d'ajouter un sel tampon à une solution aqueu- se contenant du sulfate de dihydrostreptomycine, les dites solutions aqueu- ses peuvent être préparées en employant, à la place du mélange de dihydro- streptomycine et d'un sel tampon, un sel de dihydrostreptomycine avec de l'acide citrique., Il a été établi qu'un tel sel de dihydrostreptomycine, quand il est préparé dans une gamme de pH entre 5.0 et 8.0, présente les mêmes fonctions qu'un tampon, car il a une capacité de réaction avec l'un ou l'autre des ionshydroxylou hydrogène formés durant le chauffage ou le processus de décomposition.
Par exemple, on a établi que des solutions aqueu- ses de citrate de dihydrostreptomycine ayant un pH entre 5.0 et 8.0 et con- tenant une petite quantité d'au moins un agent stabilisant choisi dans le groupe énuméré ci-dessus, sont stables durant les tests de stabilité accé- lérés à une température de 120 C pour des périodes allant jusqu'à 2 heures, et à des plus faibles températures pour un temps plus long. De telles solu- tions présentent l'avantage supplémentaire d'être moins hypertoniques que les solutions d'autres sels de dihydrostreptomycine contenant des sels tam- pons et ainsi il en résulte une douleur moins forte lors de l'injection.
Ainsi, le citrate de dihydrostreptomycine peut être employé pour fabriquer des solutions aqueuses d'antibiotique qui montrent une plus faible décolo- ration durant les tests accélérés, que les solutions aqueuses correspon- dantes d'autres sels de dihydrostreptomycine, telles que le sulfate ou le chlorure. Des solutions aqueuses de citrate de dihydrostreptomycine con- tenant un ou plusieurs agents stabilisants du groupe énuméré ci-dessus peu- vent être employées pour produire des solutions aqueuses d'antibiotiques très stables.
Ces solutions peuvent être stérilisées en autoclave sans déco position appréciable de l'antibiotique, ou de décoloration des solutions., pour produire des solutions stériles pour injections ou autres administra- tions thérapeuthiques. Cette supériorité du citrate de dihydrostreptomycine sur les autres solutions de dihydrostreptomycine (telles que le sulfate ou l'hydrochlorure) pour la préparation de solutions stables parentérales est vraiment surprenante.
Les exemples suivants illustrent des procédés de réalisation de la présente invention, mais il est bien entendu que ces exemples ne sont pas limitatifs.
EXEMPLE 1.
Sulfate de dihydrostreptomycine cristallisé 65,0 gm.
Bisulfite de sodium 0.5 "
Solution tampon de citrate (pH5.0) pour faire 100 cc.
Chaque cc de la solution contient 650 mg de sulfate de dihydrostreptomycine équivalent à 500 mg de dihydrostreptomycine de base. La solution est pré- parée par dissolution du bisulfite de sodium et du sulfate de dihydrostrep- tomycine dans une solution tampon de citrate. La solution peut être stérili-
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sée par filtration aseptique ou peut être placée dans des ampoules ou des fioles et stérilisée à l'autoclave à 120 C pendant 30 minutes.
Des solutions ainsi préparées ont été chauffées à 120 C pendant 1.heure et à 100 C pendant 6 heures sans décoloration appréciable, sans formation de précipité noir, ni autres indices d'instabilitéa
Dans l'exemple ci-dessus, le bisulfite dé sodium a été rempla- cé par une quantité égale de sulfoxylate formaldéhyde de sodium, de méta- bisulfite de potassium ou d'hydrosulfite de sodium, comme agent stabilisant, s ans que les résultats soient altérés.
Dans l'exemple, la solution tamppn de citrate avait une concen- tration 0,5 M et a été préparée comme suit:
EMI4.1
<tb> A. <SEP> Solution <SEP> de <SEP> citrate <SEP> monosodique <SEP> 0,5 <SEP> M.
<tb>
<tb>
Acide <SEP> citrique <SEP> U.S.P. <SEP> (H3C6H5O7.H2O) <SEP> 105.0 <SEP> grm
<tb>
<tb> Solution <SEP> d'hydroxyde <SEP> de <SEP> sodium <SEP> IN <SEP> 50000 <SEP> ce
<tb>
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> pour <SEP> amener <SEP> à <SEP> 1000000 <SEP> cc
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> B. <SEP> Solution <SEP> de <SEP> citrate <SEP> trisodique <SEP> 0.05
<tb>
<tb>
<tb> Citrate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> U.S.P. <SEP> 147.0 <SEP> grm
<tb>
<tb>
<tb> (Na3C5H7O7. <SEP> 2H20)
<tb>
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> pour <SEP> porter <SEP> à <SEP> 1.000.0 <SEP> ce
<tb>
Des quantités égales des solutions A et B sont mélangées et on amène le mélange à un pH de 500 exactement en ajoutant, en portions, l'un ou l'autre des constituants.
Dans cet exemple, la solution tampon de citrate a été remplacée par une solution tampon, ,de phosphate 0,5 M et par une solution. tampon d'acéta- te 0,5 M avec des résultats égaux.
EXEMPLE 2.
EMI4.2
<tb>
Sulfate <SEP> de <SEP> dihydrostreptomycine <SEP> cristallisé <SEP> 6500 <SEP> gr
<tb>
<tb> Sulfite <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,5 <SEP> gr
<tb>
<tb> Solution <SEP> d'hydroxyde <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 5N <SEP> approximativ. <SEP> 1 <SEP> cc
<tb>
<tb>
<tb> (suffisant <SEP> pour <SEP> ajuster <SEP> au <SEP> pH <SEP> 6.8-7.2)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Citrate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> U.S.P. <SEP> (Na3C6H5O7.2H2O) <SEP> 2,94 <SEP> grm
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> pour <SEP> porter <SEP> à <SEP> 100 <SEP> ce
<tb>
Chaque cc de la solution contient 650 grm de sulfate de dihydrostreptomycine équivalent à 500 mgo de dihydrostreptomycine de base.
La solution est préparée par dissolution du bisulfite de sodium et du sulfate de dihydrostreptomycine et le citrate de sodium dans l'eau distillée et on ajoute, goutte à goutte, suffisamment de solution d'hydroxyde de sodium 5N pour ajuster le pH à 6.8 à 7.2. La solution peut, soit être stérilisée par filtration aseptique, soit être subdivisée en des ampoules ou fioles appropriées et stérilisées à l'au- toclave à 120 C pendant 30 minutes.
Les solutions préparées de cette façon ont été chauffées à 120 pendant 1 heure et à 100 C pendant 6 heures sans constater de décoloration significative, une formation de précipité noir ou autre signe d'instabilité.. Dans l'exemple ci-dessus, le bisulfite de sodium peut être remplacé par des quantités égales de sulfoxylate formaldéhyde so- dique, de métabisulfite de potassium, ou de l'hydrosulfite de sodium comme agent stabilisant, sans en altérer les résultats.
On peut également modifier le pH par addition de plus d'hydro- xyde de sodium jusqu'à 7,5 à 8.0 sans altération des résultats.
EXEMPLE 3.
A une solution de 146 gm 0,1 molaire) de sulfate de dihydrostrep- tomycine dans 450 ml. d'eau, refroidie dans la glace, on ajoute 105 g; (exès)
<Desc/Clms Page number 5>
d'hydroxyde de baryum dans 250 ml d'eau chaude., L'excès d'hydroxyde de ba- ryum peut être enlevé par l'addition de morceaux de glace. La solution est filtrée avec de la "Cellite" (silicate diatomisé) et la solution de base de dihydrostreptomycine est neutralisée à un pH 6.3 en y ajoutant de l'acide ci- trique (37 gm d'acide citrique monohydraté sont nécessaires. La solution aqueuse est traitée avec du charbon actif., et filtrée pour produire une so- lution essentiellement neutre de citrate de dihydrostreptomycine.
La liophyllisation de cette solution donne du citrate de dihy- drostreptomycine sous forme d'un produit solide cristallin.
EXEMPLE 4.
EMI5.1
<tb>
Citrate <SEP> de <SEP> dihydrostreptomycine <SEP> (pH <SEP> 5.0- <SEP> 5.5) <SEP> 37,5 <SEP> gm
<tb>
<tb>
<tb> Bisulfite <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,5 <SEP> gm
<tb>
<tb>
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> pour <SEP> amener <SEP> à <SEP> 100 <SEP> cc
<tb>
Chaque ce de la solution équivaut approximativement à 250 mg de dihydrostrep- tomycine de base.
La solution est préparée par dissolution dans l'eau distillée de bisulfite de sodium et de citrate de dihydrostreptomycine (au préalable prépa- rée par neutralisation de la base de dihydrostreptomycine avec l'acide citri- que à un pH de 5.0 à 5.5 et séparée du solide). La solution peut être soit stérilisée par filtration aseptique, soit divisée dans des ampoules ou dans des fioles adéquates et stérilisées à l'autoclave à 120 C pendant 30 minutes.
Les solutions ainsi préparées sont alors chauffées à 120 C et à 100 pendant quelques heures sans décoloration significative, un changement dans le pH, une précipitation ou autres signes d'instabilité.
Dans l'exemple ci-dessus, la concentration de citrate de dihydro- streptomycine peut être modifiée sans changement dans les résultatso C'est ainsi que des solutions contenant l'équivalent de 500 mgo de dihydrostrepto- mycine de base par ml. ont été préparées similairement. En outre, le citrate de dihydrostreptomycine peut lui-même être changé pour donner une gamme de pH autre que 5.0 à 5.5, comme par exemple 6.5 à 7.0, sans altération dans les résultats.
EXEMPLE 5.
EMI5.2
<tb>
Sulfate <SEP> de <SEP> dihydrostreptomycine <SEP> cristallisé <SEP> 65000 <SEP> gr.
<tb>
<tb> Citrate <SEP> trisodique <SEP> U.S.P. <SEP> 1.47 <SEP> gr.
<tb>
<tb> Bisulfite <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,20 <SEP> gro
<tb>
<tb> Sulfoxylate <SEP> de <SEP> formaldéhyde <SEP> sodique <SEP> 0,50 <SEP> gr
<tb>
<tb> Solution <SEP> 5.N <SEP> d'hydroxyde <SEP> de <SEP> sodium <SEP> en <SEP> quantité <SEP> suf-
<tb>
<tb> fisante <SEP> pour <SEP> ajuster <SEP> le <SEP> pH <SEP> à <SEP> 7.4
<tb>
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> pour <SEP> compléter <SEP> à <SEP> 100.0 <SEP> cc
<tb>
Le sulfoxylate formaldéhyde de sodium et le bisulfite de sodium sont dissous dans une partie de l'eau dans laquelle le citrate trisodique et le sulfate de dihydrostreptomycine sont ajoutés en agitant par portions et sous agitation,
L'hydroxyde de sodium en solution est ajouté pour ajuster le pH de la solution à 7.4, et suffisamment d'eau distillée est alors ajoutée pour amener au volume final.
La solution dont chaque ce contient l'équivalent de 500 mg de dihydrostreptomycine de base est alors clarifiée (élimination des fibres, particules etc,,) par filtration et divisée et placée-dans des ampoules ou des flacons, et stérilisée à l'autoclave à 121 C durant 20 minutes. Aucune décoloration significative, ni changement de pH, diminution de puissance ou autre variation dans la composition n'apparaissent pendamt ce traitement.
La solution peut aussi être préparée sur une base aseptique par dissolution de sulfate de dihydrostreptomycine stérile dans un véhicule aqueux stérile con- tenant tous les autres composantso
Différents changements et variations peuvent être apportés pour
<Desc/Clms Page number 6>
réaliser la présente invention sans se départir de l'esprit et de la portée de celle-ci.
REVENDICATIONS.
1. - Procédé pour stabiliser une solution aqueuse contenant un sel de dihydrostreptomycine, caractérisé en ce qu'on tamponne cette solution, et qu'on y ajoute un sel de l'acide sulfureux, un sel d'acide hydrosulfureux ou un produit aldéhydique d'addition d'un tel sel, comme agent stabilisateur.
Claims (1)
- 2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la solution est tamponnée approximativement dans la gamme de pH de 5.0 à 8.0.3. - Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'agent stabilisant est le bisulfite de sodium.4. - Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'agent stabilisant est le sulfoxylate formaldéhyde de sodium.5. - Procédé suivant les revendications l'et 2, caractérisé en ce que l'agent stabilisant est le-bisulfite de sodium et le sulfoxylate for- maldéhyde de sodium.6. - Procédé de stabilisation d'une solution aqueuse contenant du citrate de dihydrostreptomycine, caractérisé en ce qu'on ajoute à ladite solution un sel de l'acide sulfureux, un sel de l'acide hydrosulfureux ou un produit aldéhydique d'addition d'un sel, comme agent stabilisant.7. - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que la solution a un pH d'environ 5.0 à 8.0.8. - Procédé suivant les revendications 6 et 7, caractérisé en ce que l'agent stabilisant est le bisulfite de sodium,, 9. - Procédé sivant les revendications 6 et 7, caractérisé en ce que l'agent stabilisant est le sulfoxylate formaldéhyde de sodium.10. - Procédé suivant les revendications 6 et 7, caractérisé en ce que l'agent stabilisant est le bisulfite de sodium et le sulfoxylate for- maldéhyde sodique.11. - Solution aqueuse stable de dihydrostreptomycine caractéri- sée en ce qu'elle contient un sel de dihydrostreptomycine, un agent tampon et un sel de l'acide sulfureux, un sel de l'acide hydrosulfureux ou un produit d'addition aldéhydique d'un tel sel, comme agent stabilisant.12. - Solution aqueuse stable suivant la revendication 11, ca- ractérisée en ce que l'agent tampon est présent en quantité suffisante pour ajuster le pH de la solution dans les limites de 5.0 à 8.0.13. - Solution aqueuse stable suivant les revendications 11 et 12 caractérisée, en ce que l'agent stabilisant est le sulfoxylate formaldéhy- de de sodium.14. - Solution aqueuse stable suivant les revendications 11 et 12, caractérisée en ce que l'agent stabilisant est le bisulfite de sodium.15. - Solution aqueuse stable suivant les revendications 11 et 12 caractérisée, en ce que l'agent stabilisant est le sulfoxylate formaldéhy- de de sodium et le bisulfite de sodium.16. - Solution aqueuse stable de dihydrostreptomycine, caracté- risée en ce qu'elle contient du citrate de dihydrostreptomycine et un sel de l'acide sulfureux, un sel de l'ac ile hydrosulfureux ou un produit d'addition aldéhydique d'un tel sel, commeagent stabilisant.17. - Solution aqueuse stable suivant la revendication 16, ca- ractérisée en ce qu'elle a un pH d'environ 5.0 à 8.0. <Desc/Clms Page number 7>18. - Solution stable suivant les revendications 16 ou 17 ca- ractérisée en ce que l' agent stabilisant est le bisulfite de sodium.19. - Solution aqueuse stable suivant les revendications 16 et 17, caractérisée en ce que l'agent stabilisant est le sulfoxylate formaldé- hyde de sodium.20. - Solution aqueuse stable suivant les revendications 16 et 17, caractérisée en ce que l'agent stabilisant est le bisulfite de sodium et le sulfoxylate formaldéhyde de sodium. EMI7.121e - Citrate de dzhydrostreptomyc3neo 22. - Procédé en substance comme décrit.23. - Solution aqueuse stable de dihydrostreptomycine en substance comme décrites
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| BE (1) | BE503158A (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3132993A (en) * | 1955-03-30 | 1964-05-12 | Bristol Myers Co | Tetracycline formulations stabilized by bisulfittes |
-
0
- BE BE503158D patent/BE503158A/fr unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US3132993A (en) * | 1955-03-30 | 1964-05-12 | Bristol Myers Co | Tetracycline formulations stabilized by bisulfittes |
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