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La présente invention concerne un procédé de préparation d'i- soquinoléines possédant en position 1 le groupe hydraziniqu, ainsi que la préparation de leurs produits de transformation avec des composés organiques carbonylés et de leurs sels. Le reste isoquinoléique peut aussi porter des substituants, par exemple des groupes alcoyles, des groupes hydroxyles ou aminogènes libres ou substitués, ou bien encore des atomes d'halogène.
Les composés définis ci-dessus présentent des propriétés phar- macologiques précieuses. C'est ainsi qu'ils provoquent un abaissement dura- ble de la pression sanguine. La 1-hydrazino-isoquinoléine, de formule :
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ainsi que ses sels sont particulièrement précieux.
Ces nouveaux composés isoquinoléiques sont obtenus en for- mant le groupe hydrazinique dans les isoquinoléines présentant en position 1 un substituant transformable en groupe hydrazinique et en faisant réagir éventuellement les composés obtenus avec des composés organiques carbonylés.
C'est ainsi qu'on peut faire réagir sur de l'hydrazine des isoquinoléines présentant en position 1 un substituant pouvant être échangé, par exemple un groupe hydroxyle estérifié, en particuliér un atome d'halogène, ou un groupe hydroxyle éthérifié tel qu'un groupa phénoxy, ou un groupe mercapta- nique éthérifié, tel qu'un groupe méthyl-mercaptanique, ou un groupe amino-
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gène libre ou substitué.
Les isoquinoléines suivantes peuvent, par exemple, être utilisées comme substances de départ : la1-chloro-isoquinoléine, la 1- chloro-7-méthyl-isoquinoléine, la 1-méthyl-mercapto-isoquinoléine, la 1-phé- noxy-isoquinléine, la 1-amino-isoquinoléine, la 1-pipéridino-isoquinoléine, la 1-butylamino-isoquinoléine, la 1,7-dichloro-isoquinoléine ou la 1-chloro- 7-méthoxy-isoquinoléine. L'hydrazine peut également être utilisée sous la forme de ses sels. La réaction peut être effectuée avantageusement en présen- ce d'agents de dilution, et le cas échéant en présence d'agents de condensa- tion, et l'on peut opérer en présence de catalyseurs, tels que le cuivre pul- vérulent.
Une autre forme d'exécution du présent procédé consiste à trai- ter par des agents réducteurs des isoquinoléines possédant en position 1 un substituant transformable par réduction en groupe hydrazinique, par exemple un groupe aminogène nitré. Cette réduction peut être effectuée, par exemple, par voie catalytique, ou avec du zinc pulvérulent en présence d'une solution d'hydroxyde de sodium.
On fait ensuite réagir les composés hydraziniques obtenus sur des composés organiques carbonylés, c'est-à-dire sur des aldéhydes ou des cé- tones.
Dans la mesure où les substances de départ nécessaires à l'exé- cution des réactions indiquées ne sontpas connues, elles peuvent être obte- nues par les méthodes en elles-mêmes connues de préparation de composés ana- logues.
Suivant le mode de travail, on obtient les nouvelles hydrazino- isoquinoléines sous la forme de leurs bases ou- de leurs sels. A partir des bases, on peut former des sels utilisables en thérapeutique et, par exemple, ceux des hydracides halogénés, des acides sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, propionique, oxalique, malique, citrique, méthane-sulfonique, éthane-sulfonique, hydroxy-éthane-sulfonique, benzoïque, salicylique, p-ami- nosalicylique ou toluique.
La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus ; ces produits ne sont toutefois pas protégés par le pré- sent brevet pour leurs emplois en thérapeutique humaine.
L'invention est décrite plus en détail dans l'exemple qui suit.
Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume, il existe le même rapport qu'entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont in- diquées en degrés centigrades.
Exemple .
100 On chauffe pendant 6 heures, en vase clos, à une température de 100 à 110 , 10 parties en poids de 1-chloro-isoquinoléine dans un mélan- ge de 25 parties en volume d'hydrate d'hydrazine et de 50 parties en volume d'alcool éthylique. Après refroidissement, on essore le produit réactionnel cristallisé en aiguilles feutrées. Ce produit est la 1-hydrazino-isoquino- léine presque pure, répondant à la formule:
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Four purifier la base libre complètement, on la recristallise dans de l'acétate d'éthyle; elle fond alors à environ 172 . On obtient le chlorhydrate par dissolution à chaud de 1 partie en poids de 1-hydrazino-
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quinoléine dans 10 parties en volume de HCl binormal et cristallisation par refroidissement.
Ce chlorhydrate peut être recristallisé dans l'alcool éthylique; il fond alors à 247-248 .
On dissout 2 parties en poids de la base libre dans 25 parties en volume d'une solution binormale d'acétate de sodium et on ajoute 2 parties en volume d'acétone. Le produit qui s'est séparé à l'état huileux devient cristallin en frottant, c'est la 1-isopropylindène-2-isoquinolyl-(l')-hydrazine, de formule:
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qui, après recristallisation dans le cyclohexane, fond à 105-106 .
REVENDICATIONS.
1. ) Un procédé pour la préparation de nouveaux composés isoqui- noléiques, remarquable, notamment, par les caractéristiques suivantes, con- sidérées séparément ou en combinaison: a) On forme le groupe hydrazinique dans des isoquinoléines pré- sentant en position 1 un substituant transformable en groupe hydrazinique et on fait réagir éventuellement les composés obtenus avec des composés orga- niques carbonylés et/ou, si on le désire, on transforme les bases obtenues en leurs sels. b) On fait réagir sur de l'hydrazine des isoquinoléines possé- dant en position 1 un substituant pouvant être échangé. c) On traite avec des agents de réduction des isoquinoléines possédant enposition 1 un substituant transformable par réduction en groupe hydrazinique. d) On prépare la 1-hydrazino-isoquinoléine.
e) On fait réagir la 1-hydrazino-isoquinoléine avec des compo- sés organiques carbonylés.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to a process for the preparation of isquinolines having in position 1 the hydrazine group, as well as the preparation of their transformation products with organic carbonyl compounds and their salts. The isoquinoleic residue can also bear substituents, for example alkyl groups, free or substituted hydroxyl or aminogenic groups, or else halogen atoms.
The compounds defined above exhibit valuable pharmacological properties. This is how they cause a lasting lowering of blood pressure. 1-hydrazino-isoquinoline, of formula:
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and its salts are particularly valuable.
These new isoquinoleic compounds are obtained by forming the hydrazine group in isoquinolines having in position 1 a substituent which can be transformed into a hydrazine group and by optionally reacting the compounds obtained with carbonyl organic compounds.
Thus, it is possible to react with hydrazine isoquinolines having in position 1 an exchangeable substituent, for example an esterified hydroxyl group, in particular a halogen atom, or an etherified hydroxyl group such as a phenoxy group, or an etherified mercaptanic group, such as a methyl-mercaptanic group, or an amino group
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free or substituted gene.
The following isoquinolines can, for example, be used as starting substances: 1-chloro-isoquinoline, 1-chloro-7-methyl-isoquinoline, 1-methyl-mercapto-isoquinoline, 1-penexy-isoquinléine, 1-amino-isoquinoline, 1-piperidino-isoquinoline, 1-butylamino-isoquinoline, 1,7-dichloro-isoquinoline or 1-chloro-7-methoxy-isoquinoline. Hydrazine can also be used in the form of its salts. The reaction can be carried out advantageously in the presence of diluting agents, and optionally in the presence of condensing agents, and it can be carried out in the presence of catalysts, such as powdered copper.
Another embodiment of the present process consists in treating with reducing agents isoquinolines having in position 1 a substituent which can be transformed by reduction into a hydrazine group, for example a nitrated amino group. This reduction can be carried out, for example, catalytically, or with powdered zinc in the presence of a sodium hydroxide solution.
The hydrazine compounds obtained are then reacted with organic carbonyl compounds, that is to say with aldehydes or ketones.
Since the starting substances necessary for carrying out the reactions indicated are not known, they can be obtained by the methods known per se for the preparation of analogous compounds.
Depending on the working method, the new hydrazinoisoquinolines are obtained in the form of their bases or their salts. From the bases, it is possible to form salts which can be used in therapy and, for example, those of halogenated hydracids, sulfuric, nitric, phosphoric, acetic, propionic, oxalic, malic, citric, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxy acids. -ethanesulphonic, benzoic, salicylic, p-aminosalicylic or toluic.
The present invention also relates, as new industrial products, to products conforming to those obtained by the process defined above; these products are not, however, protected by this patent for their use in human therapy.
The invention is described in more detail in the example which follows.
Between each part by weight and each part by volume, there is the same ratio as between the gram and the cubic centimeter. Temperatures are given in degrees centigrade.
Example.
100 Is heated for 6 hours, in a closed vessel, at a temperature of 100 to 110, 10 parts by weight of 1-chloro-isoquinoline in a mixture of 25 parts by volume of hydrazine hydrate and 50 parts by weight. volume of ethyl alcohol. After cooling, the reaction product crystallized in felted needles is filtered off. This product is almost pure 1-hydrazino-isoquinoline, corresponding to the formula:
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Oven purify the free base completely, recrystallize it from ethyl acetate; it then melts at around 172. The hydrochloride is obtained by dissolving 1 part by weight of 1-hydrazino-
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quinoline in 10 parts by volume of binormal HCl and crystallization by cooling.
This hydrochloride can be recrystallized from ethyl alcohol; it then melts to 247-248.
2 parts by weight of the free base are dissolved in 25 parts by volume of a binormal solution of sodium acetate and 2 parts by volume of acetone are added. The product which separated in the oily state becomes crystalline on rubbing, it is 1-isopropylindene-2-isoquinolyl- (l ') - hydrazine, of formula:
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which, after recrystallization from cyclohexane, melts at 105-106.
CLAIMS.
1.) A process for the preparation of new isoquinoleic compounds, remarkable, in particular, by the following characteristics, considered separately or in combination: a) The hydrazine group is formed in isoquinolines having a substituent in position 1 convertible into a hydrazine group and the compounds obtained are optionally reacted with carbonyl organic compounds and / or, if desired, the bases obtained are converted into their salts. b) Isoquinolines having an exchangeable substituent in position 1 are reacted with hydrazine. c) Isoquinolines having in position 1 a substituent convertible by reduction into a hydrazine group are treated with reducing agents. d) 1-hydrazino-isoquinoline is prepared.
e) The 1-hydrazino-isoquinoline is reacted with organic carbonyl compounds.
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