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Publication number: BE517496A
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  SELS DE PENICILLINE PEU SOLUBLES ET LEUR PREPARATION. 



   La présente invention a pour objet des sels de pénicilline, surtout ceux de phényl-uréthanes comportant des substituants basiques, qui se prêtent à la préparation de pénicillines-dépôts. 



   Le sel sodique de la pénicilline est utilisé dans une large mesure à des fins thérapeutiques. Toutefois, il offre le désavantage d' être éliminé en quelques heures de la voie sanguine. Pour remédier à cet inconvénient, on a préparé des pénicillines-dépôts qui, par exemple, in- jectées en suspension aqueuse par la voie intra-musculaire, maintiennent le taux sanguin de pénicilline pendant environ   24   heures. Pour la prépa- ration de ces pénicillines-dépôts, on utilise des bases organiques qui doivent répondre à maintes exigences: par exemple, elles doivent être douées d'une bonne tolérance et, si possible, avoir un effet   anesthésique.   



   Les sels de pénicilline et de telles bases, d'autre part. doivent être peu solubles dans l'eau, bien cristallisables et faciles à travailler; enfin, ils doivent être bien tolérés. 



   Or, la demanderesse a trouvé que l'on obtenait des sels peu solubles dans l'eau en faisant réagir des N-phényl-uréthanes pouvant com- porter des substituants   juxtanucléaires   et possédant, comme radical d' ester, un groupe alcoylique porteur d'un substituant basique, ou les sels de ces   uréthanes,   avec de la pénicilline ou ses sels. Il s'agit notamment   des composés qui répondent à la formule R.NH.CO.O.X.N#R1. P c' dans la- #R2 c quelle X représente un radical d'hydrocarbure bivalent., représente un   noyau phénylique qui peut être substitué davantage. R1 un atome d'hydro-    gène ou un radical alcoylique ou benzylique. R2 un radical cyclo-alcoylique ou alcoylique , a bas poids moléculaire.

   R1 et R2 pouvant aussi, avec l'atome d'azote, re-   

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 présenter un noyau hétérocyclique, et Pc représente la pénicilline. On ob- tient les N-phényl-uréthanes considérés  en faisant réagir, par exemple, l'iso-cyanate de phényle approprié avec le morpholino-éthanol, le N-propyl-
N-benzyl-amino-éthanol ou le N-butyl-N-benzyl-amino-éthanol. etc... Le ra- dical de benzyle est éliminé avec hydrôgénation catalytique. 



   Les chlorhydrates des composés d'uréthane mentionnés plus haut donnent avec la pénicilline sodique des sels cristallins, peu solu- bles dans l'eau, comme il résulte des exemples donnés ci-après. 



   Ils sont recristallisables dans des solvants organiques. Il est également possible d'obtenir ces sels de pénicilline en faisant réagir directement les bases libres avec de la pénicilline dans un solvant organique approprié. 



   L'acétate d'éthyle s'est révélé particulièrement avantageux. 



   Les N-phényl-uréthanes eux-mêmes sont des anesthésiques bien tolérés et bien stables. Les sels de pénicilline et de ces bases sont peu solubles dans l'eau, pour partie à moins de 0,3%. 



   On peut utiliser les composés de pénicilline mentionnés ci- dessus à des fins thérapeutiques et, pour de tels emplois, ils ne font pas partie de l'invention. 



   Le composé de pénicilline et du phényl-carbamate de butyl-ami- no-éthyle offre un intérêt particulier ; c'est un sel qui ne se dissout que jusqu'à   0.25%   et constitue une excellente pénicilline-dépôt d'une très bonne tolérance. Il ne donne pas lieu à des effets irritants ou à des nécroses. 



   L'administration convenable des doses usuelles de pénicilline-dépôt, par exemple 300.000 et   400.000   unités par injection, permet de maintenir pen- dant 72 heures un taux sanguin thérapeutiquement actif. Par injection in- tra-musculaire. à 5 malades. par exemple, à raison de 400.000 unités pour chacun, on obtient un taux sanguin moyen qui s'élève à 0,45 unité inter- nationale par cm3 de sérum sanguin au bout d'une heure, à 0,22 au bout de
24 heures, à 0,14 au bout de   48   heures, à 0,09 au bout de 60 heures et à 0,09 au bout de 70 heures. 



   Par surcroît, le composé se prête aussi à l'administration par voie buccale. On a constaté qu'on n'avait pas besoin d'une substance tampon pour la protection contre l'acidité gastrique, comme c'est le cas   avec,le   sel sodique de pénicilline G, et que l'administration de compri- més sans substance tampon menait à des valeurs du taux sanguin qui sont aussi bonnes ou même supérieures à celles que l'on obtient avec des subs- tances tampons. Par exemple, par administration d'un comprimé, à 200. 000 unités internationales de phényl-carbamate de   n-butylamino-éthyle-pénicilli-   ne sans substance tampon, on obtenait après 1 heure une valeur moyenne s' élevant à 0.92 unité par em3. après 2 heures à 0,9 unité', après 3 heures à 0.68 unité, après 4 heures à 0,4 unité et après 5 heures à 0,23 unités. 



   Des malades à jeun accusaient, après une seule administration de 200.000 unités, des taux sanguins thérapetiquement actifs même jusqu'à 8 heures. 



   Comme on le sait, l'administration de la pénicilline-dépôt ayant pour base la procaïne-pénicilline donne souvent lieu à des allergies en raison de la composante procaïne. Dans de tels cas, l'application, par exemple, du phényl-carbamate de n-butylamino-éthyle-pénicilline offre un avantage particulier. 



   EXEMPLE 1 : 
Phényl-carbamate de   propylamino-éthyle-pénicilline:   a) on dissout 10,35 g de chlorhydrate de phényl-carbamate de propyl-amino-éthyle dans 25 cm3 d'eau et l'on ajoute à cette solution   14,74   g du sel sodique de pénicilline G dans 30 cm3 d'eau. 



   Le sel se sépare d'abord à l'état huileux, mais bientôt il cristallise com-   plètement.   On l'essore à la trompe, on le lave avec 20 cm3 d'eau et on le sèche. On en recueille 21,5 g. Point de fusion = 144  (non corrigé) avec décomposition. On peut faire recristalliser le produit dans de l'acétone; 

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 b) on ajoute 14,24 g de sel sodique de pénicilline G dans
100 cm3 d'eau à une solution de 10,35 g du chlorhydrate de phényl-carba- mate propylamino-éthyle dans 500 cm3 d'eau. Après addition de cristaux d'une opération précédente, le sel de pénicilline cristallise lentement. 



   Il fond à 144-145  (point de fusion non corrigé) avec décomposition. 



   EXEMPLE 2a 
Phényl-carbamate de butylamino-éthyle-pénicilline. 



   A une solution de   1088   g de chlorhydrate de phényl-carbama- te de butylamino-éthyle dans 200 cm3   d'eau.   on ajoute,, par fractions,
14,24 g du sel sodique de pénicilline G dans 50 cm3 d'eau de telle maniè- re que la pénicilline précipité sous une forme cristalline; si l'on effec- tue l'addition trop rapidement le sel peut d'abord se séparer à l'état huileux. On essore les cristaux à la trompe,, on les lave avec 30 om3 d' eau et on les sècheo On en retire 19,7 g. 



   Le produit fond à   144    (point de fusion non corrigé) avec décomposition. 



  Après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther, le point de fusion monte   à   148-149  (non corrigé)Le produit fond avec décompo- sition. 



  EXEMPLE 2b 
1 ) On dissout 84 g de chlorhydrate de phényl-carbamate de   n-butylamino-éthyle   dans de l'eau. On rend la solution alcaline au moyen de carbonate de potassium et on reprend l'uréthane libre dans 600 cm3 d'acétate d'éthyle. On secoue la solution d'acétate d'éthyle avec de 1' eau et on la sèche avec du sulfate de sodium. 



   2 ) On dissout 120 g de sel sodique de pénicilline G dans de l'eau. On ajoute de l'acide phosphorique jusqu'à ce qu'un pH 2 soit obtenu, et ensuite on reprend la pénicilline libre dans 1,41 d'acétate d'éthyle. On lave la solution avec de l'eau et on la sèche avec du sulfate de sodium. 



   On combine les solutions 1 et 2; bientôt, on obtient un produit cristallisé de   phényl-carbamate   de n-butylamino-éthyle-pénicilline que l'on filtre à la trompe et sèche dans l'exsiccateur. 



  Il fond alors   148-149    avec décomposition. On en recueille 157 g. 



  EXEMPLE 2c : 
On mélange 3,56gde gel sodique de pénicilline G avec 2,73 g de chlorhydrate de phényl-carbamate de n-butylamino-éthyle pulvérisé dans un flacon   d9Erlenmeyer   à bouchon rodé et l'on ajoute une couche d' acétate d'éthyle. Ensuite, on ajoute 20 cm3 d'eau et on secoue le tout pendant peu de temps. Les sels solides se dissolvent bientôt. Dans l' acétate   d'éthyl,   le composé de pénicilline et de phényl-carbamate de nbutylamino-éthyle se sépare graduellement sous forme d'aiguilles bien définies que l'on essore à la trompe et lave à   l'eau.   On en recueille environ 5 g. Le produit fond à   148-149    avec décomposition. Les proportions d'eau et d'acétate d'éthyle peuvent être modifiées dans de larges   limites.   



  EXEMPLE 2d: 
On dissout 3,56 g de sel sodique de pénicilline G dans 20 cm3 d'eau et on dissout 2,73 g de chlorhydrate de phényl-carbamate de n-butyl-amino-éthyle dans 40 cm3 d'eau. et 15 cm3 d'acétone. On mélange les deux solutions obtenues. On obtient une solution limpide dans laquelle le composé de phényl-carbamate de n-butylamino-éthyle et de pénicilline cristallise graduellement sous la forme d'aiguilles bien définies. Le rendement est bon. On essore à la trompe, on lave avec un peu d'eau et on sèche dans l'exsiccateur. Le produit fond à   148-149    avec décomposition. 

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 EXEMPLE 3 : 
 EMI4.1 
 Phényl-carbamate de cyclohexy3.amino-éthyle pénici3line. 



   A une solution de   Sa 96   g de chlorhydrate de phényl-carbamate de cyclohexylamino-éthyle dans 800 cm3 d'eau, on ajoute   10,68   g de sel sodique de pénicilline G dans 200 cm3 d'eau. Après addition de cristaux d'une opération précédente, le sel de pénicilline cristallise. On en recueille 9.8 g. Le produit fond à 153  (point de fusion non corrigé) avec décomposition. 



  EXEMPLE 4:
Phényl-carbamate de   morpholino-éthyle-pénicilline.   



   A une solution de 8,6 g de chlorhydrate de phényl-carbamate de morpholino-éthyle dans 30 cm3 d'eau, on ajoute 10.68 g de sel sodique de pénicilline G dans 30   cm3   d'eau. Le sel de pénicilline se sépare d' abord à l'état huileux et ensuite cristallise complètement. On en recueille 13,75 g. Point de fusion :   81-83    (non corrigé). 



  EXEMPLE 5 :   4-éthoxy-phényl-carbamate   de   butylamino-éthyle-pénieilline.   



   A une solution de   1.58g de   chlorhydrate de 4-éthoxy-phénylcarbamate de butylamino-éthyle dans 10 cm3 d'eau, on ajoute 1.78 g de sel sodique de pénicilline G dans 10 cm3 d'eau. Le sel de pénicilline se sépare d'abord à l'état huileux mais ensuite il cristallise sous forme d'aiguilles longues; on peut le faire recristalliser dans de l'acétate d'éthyle ou un mélange de méthanol et d'éther. 



  Point de fusion :   110-112    (non corrigé). 



    EXEMPLE   6 
Phényl-carbamate de (bèta-éthyl-butyl)-amino-éthyle-péni-   cilline.   



   On dissout 12 g de chlorhydrate de phényl-carbamate de (be-   ta-éthyl-butyl)-amino-éthyle   dans 90 cm3 de méthanol et l'on ajoute une solution de 14,4 g de sel sodique de pénicilline G dans 80 cm3 d'eau. On filtre à la trompe le composé de   phényl-carbamate   de (bêta-éthyl-butyl)amino-éthyle et de pénicilline qui s'est séparé et on le fait recristalliser dans du méthanol avec addition d'éther. Le produit fond à 95-97  avec décomposition. 



  Le rendement est de   92%.   



    EXEMPLE 7 :    
 EMI4.2 
 4-hydroxy-phényl-carbamate de diéthylamino-éthyle-pénicilline. 



   On dissout Il.54 g de chlorhydrate de   4-hydroxy-phényl-carbama-   te de   diéthylamino-éthyle   dans 20 cm3 d'eau et l'on ajoute le tout à une solution de   14.6   g de sel sodique de pénicilline G dans 30 cm3 d'eau. Le composé de pénicilline et de   4-hydroxy-phényl-carbamate   de diéthylamino- éthyle cristallise lentement. On le laisse reposer, pendant quelque temps. dans de la glace, on filtre à la trompe, on lave avec un peu d'eau et on sèche dans   l'exsiccateur.   On recueille 16.65 g de produit qui fond à 122- 123  avec décomposition. 



    EXEMPLE 8 :    
 EMI4.3 
 4-hydroxy-phényl-carbamate de pyrrolidino-éthyle-pénieilline. 



   1 ) On dissout 6,2 g de sel sodique de pénicilline G dans de l'eau, on acidifie avec de l'acide phosphorique à 10% et on reprend la pénicilline qui s'est séparée, dans 2 fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle avec de l'eau et on la sèche avec du sulfate de sodium. 



   2 ) On dissout 4 g de chlorhydrate du   4-hydroxy-phényl-car-   bamate de pyrrolidino-éthyle dans de l'eau et on le transforme en la ba- 

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 se libre par addition de carbonate de potassium.On reprend cette base dans 100 cm3 d9acétate d'éthyle, on la lave avec de l'eau et on la sèche avec du sulfate de sodium. On combine les solutions 1 et 2 et l'on ajoute 100 cm3   d'acétone.   Dans la solution   limpide,,,   le composé de pénicilline et de   4-hydroxy-phényl-carbamate   de pyrrolidino-éthyle se sépare sous forme de cristaux. Le rendement est très bon. Le produit fond à   157    avec décomposition.

Claims

RESUME.

L9invention comprend notamment : 1 ) Un procédé de préparation de sels de pénicilline peu solubles dans l'eau,,, procédé qui consiste à faire réagir des N-phényl-uréthanes pouvant comporter des substituants sur le noyau aromatique et possédant, comme radical d'ester., un groupe alcoylique porteur d'un substituant basique,, ou les sels de ces uréthanes. avec de la pénicilline ou ses sels.

2 ) La mise en oeuvre du procédé spécifié sous 1 avec utilisation des composés qui répondent à la formule: R1 R.NH.CO.O.X.N R2 (dans laquelle X représente un radical d'hydrocarbure bivalent, R représente un noyau phénylique qui peut être substitué davantage, R1 un atome d' hydrogène ou un radical alcoylique ou benzylique, R2 un radical alcaylique cyclique ou non cyclique à bas poids moléculaire R1 et R2 'pouvant, avec. ' l'atome d'azote,, représenter un noyau hétérocyclique) ou des sels de ces uréthanes. 3 ) A titre de prodits industriels nouveaux, sauf pour leur utilisation comme remèdes..

les sels de la pénicilline et des N-phényluréthanes pouvant comporter des substituants sur le noyau aromatique et possédants comme radical d'ester.. un groupe alcoylique porteur d'un substituant basique, de préférence. les composés qui répondent à la formule du dessin annexée dans laquelle Pc désigne la pénicilline et le reste de la formule a la signification indiquée sous 2 .