LU84142A1 - Esters 2-methoxyphenyliques d'amino-acides n-substitues,procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

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LU84142A1
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LU
Luxembourg
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methoxyphenyl
compound
ester
pharmaceutical compositions
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LU84142A
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Claudio Cavazza
Massimo Carloni
Maria Teresa Ramacci
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Sigma Tau Ind Farmaceuti
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description

.à »
Esters 2-méthoxyphényliques d1amino-acides N-substitués, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
La présente invention concerne des esters 2-méthoxyphényliques d'amino-acides N-substitués, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant.
5 Plus particulièrement, l'invention concerne une nouvelle classe d'esters gaiacÿliques ou 2-méthoxyphényliques d'amino-acides N-substitués, un procédé pour Îleur préparation, leur emploi comme agents thérapeutiques et des compositions pharmaceutiques les contenant.
« 10 Plus particulièrement, l'invention concerne I des esters 2-méthoxyphényliques de formule (I) ;
J R-CH-CO-O
1 ·' Y^i I R'-CO-NH II \ (I) I 15 CH3° 1 dans laquelle : I R représente un atome d'hydrogène, -CH^ ou -CE^SR" où g „ R" représente un atome d'hydrogène, -C0CH3 ou -CH2C00H ;
1 et , [ï O
h 20 R' représente -CH^ ou v. U—CO-S-CH- S ^ CH3
Plus particulièrement, l'invention concerne les esters 2-méthoxyphényliques des amino-acides N-sub-25 stitués suivants : (1) la N-acétylglycine r (2) la N- j /^-(2-thénoylthio)-propionyl7glycine ; (3) la N-acétyl- alanine ; (4) la N-/2-(2-thénoylthio)propionyl/alanine ; (5) la N-acétylcystéine ; (5) la N, S-diacétylcystéine ; 1 (7) la N-acétyl-S-carboxyméthylcystéine ; (8) la N-/2- ! 30 (2-thénoylthio)propionyl7cystéine ; (9) la N-/2-(2-thé- ! noylthio) propionyl_7-S-acétylcystéine ; (10) la N-/2-(2- I thénoylthio)propionyl7-S-carboxyméthylcystéine.
i .
2 • · ' **-'
On connaît des esters 2-méthoxyphényliques des amino-acides ; ces composés ont une activité mucoly-tique : la demande de brevet européen n° 79830052.1 au nom de la demanderesse revendique les esters gaiacyli-5 ques de l'a- et de la ß-mercaptopropionylalanine et de 11 a- et de la ß-mercaptopropionvlglycine ainsi que les . compositions pharmaceutiques contenant ces esters, qui possèdent des propriétés mucolytiques importantes (sans | | accroître la sécrétion bronchique). Cependant, certains
S
! 10 des esters décrits dans la demande de brevet européen j | précitée ne sont pas très stables ; par conséquent, les ! compositions pharmaceutiques contenant ces composés ont : tendance à avoir une odeur désagréable aDrès un stockage i i relativement court, en particulier dans les pays tropi- 15 eaux, ce qui a évidemment des effets indésirables sur le patient et sur l'efficacité thérapeutique des compositions.
i Un autre inconvénient des esters 2-méthoxy- phényliques connus est leur bas point de fusion (cer-h 20 tains d'entre eux sont liquides à la température am biante) ; ce fait implique des difficultés de formula-4 tion évidentes.
La demanderesse a maintenant trouvé que les nouveaux esters 2-méthoxyphényliques de formule (I) qui 25 possèdent une très bonne activité mucolytique antitussive et anti-inflammatoire sans accroissement de la sécrétion bronchique, ont une stabilité bien supérieure à celle des esters gaiacyliques connus et sont de plus : des composés cristallins dont la formulation ne pose i . 30 pas de difficultés.
i La demanderesse a de plus trouvé qu'alors que I le groupe SH libre des composés de type mercapto connus /tels que la N-(2-mercaptopropionyl)glycine/ puisse ; s'oxyder facilement dans l'organisme avant d'avoir at- 35 teint le site d'action (par exemple la muqueuse de / l'aopareil respiratoire), cette oxydation ne se produit / ' λ J""" 1 3 pas dans le cas des composés de formule I. De plus, ces composés sont caractérisés par une hydrolyse lente ; ce
Ifait permet le transport et l'utilisation des groupes SH restés actifs.
5 L'invention a également pour objet un procédé !* pour préparer les esters de formule (I), caractérisé par s le fait que ; a) on fait réagir un composé de formule (II) avec le 2-méthoxyphénol(III), selon le schéma :
10 R-ÇH-COX
R'-CO-NH + HO-Ar -> (I) (II) (III) où R et R' ont la même signification que précédemmentr | Ar représente le radical 2-méthoxyphényle et X repré- I 15 sente Cl, un groupe alcoxy en C^-C^ ou un groupe -0-C0- OR", où R" représente un groupe alcoyle en C^-C^ ou un autre radical d'activation, tel que le groupe imidazolyl-carbonyloxy ; ou b) on fait réagir un. composé de formule (IV) !||i 20 avec un composé de formule (V) selon le schéma :
R'-COX + R-CH-CO-O-Ar -A
| ' (I) NH0 (IV) _ (V) où R, R', Ar et X ont la même signification que précédemment ; ou rj--i 25 c) lorsque R' représente *1 U-CO-S-CH- 8 k on fait réagir un composé de formule (VI) avec un composé de formule (VII) selon le schéma : 30 _ R-CH-CO-O-Ar
Il I^COX + HS-CH-CO-NH -> (I) CK3 (VI) (VII) j 35 où R, Ar et X ont la même signification que précédem- i / ment ; ou ; /λ ! f i 0 ! 4 ί : ' â) lorsque R' représente l|^ _ji-CO-S-CH- , =h3 i ' on fait réagir un composé de formule (IX) avec l'acide 5 thiopène-2-thiocarboxylique (VIII) selon le schéma : r-ji R-CH-CO-O-Ar l! JJ-COSH + Hal-CH-CO-NH (I) ! cai I 10 (VIII) (IX) | où R et Ar ont la même signification que ci-dessus, | tandis que Kal représente le chlore, le brome ou l'iode.
: On effectue de préférence les réactions cor- » respondant au schéma ci-dessus en présence d'une base : 15 minérale ou organique (par exemple un alcoolate, hydro xyde, carbonate ou hydrogénocarbonate de métal alcalin ; une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou la ' pyridine). Sinon, on peut utiliser le 2-méthoxyphénol (III) ou l'acide thiophène-2-thiocarboxylique (VIII) 20 sous forme de leurs sels de métaux alcalins préparés avant la réaction.
On effectue généralement les réactions selon i les schémas des procédés a), b) et c) dans des solvants i aprotiques, par exemple le chlorure de méthylène, le ; 25 tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à des températures
j comprises dans la gamme d'environ +5°C à environ +20°C
i | pendant les 15 à 60 premières minutes, puis à la tempé rature ambiante pendant 2 à 24 heures.
» i Lorsque X représente un groupe -0-C0-0R", on ; 30 obtient généralement l'anhydride mixte correspondant à partir du chlorocarbonate d'éthyle.
I Lorsqu'on effectue la réaction dans un solvant ; miscible à l'eau (par exemple dans le chlorure de méthy- ; lène), on lave ensuite la solution à l'eau, avec de 35 l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, jusqu'à neutra-//v lité, on sèche et on évapore sous vide. Si l'on utilise i ^ 5 d'autres solvants (tétrahydrofuranne ou dioxanne), on récupère le produit réactionnel par filtration du chlorhydrate de la base tertiaire et concentration du filtrat sous vide. Si 1'amino-acide utilisé comme composé , 5 de départ dans les schémas correspondant aux procédés précités contient des groupes SH libres, on les protège * au préalable de façon connue, par exemple par réaction avec le chlorure de trityle ou avec un halogénure de » benzyle p-substitué, les groupes protégeant S étant 10 ensuite éliminés dans des conditions ménageant le groupe Î ester gaiacylique. On effectue cette élimination du groupe protégeant S en milieu acide, de préférence en présence d'acide trifluoroacétique.
| On effectue de préférence la réaction de l'a- 115 eide thiophène-2-thiocarboxylique (VIII) avec les composés halogénés (IX) dans l'eau, l'acide (VIII) étant utilisé sous forme du sel de sodium ou de potassium, obtenu in situ par traitement d'une solution aqueuse de sulfure acide de sodium ou de sulfure acide de potas-20 sium avec du 2-chlorocarbonyl-thiophène.
Le procédé de l'invention est illustré par les exemples non limitatifs suivants.
EXEMPLE 1.
A une solution de 26.,9 g (0,1 mole) de N-(2-25 thiopropionyl)aminoacétate de 2-méthoxyphényle dans 120 ml de dioxanne, on ajoute 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine. On maintient la température de la solution agitée entre ÎO et 15°C ; on ajoute goutte à goutte, 14,6 g (0,1 mole) de 2-chlorocarbonyl-thiopène 9 30 dissous dans 30 ml de dioxanne. Après une demi-heure d'agitation, on distille sous vide environ 100 ml de dioxanne et on ajoute 150 ml d'eau. On lave l'huile précipitée avec trois portions de 100 ml d'eau, puis on refroidit à 5-lO°C pendant quelques heures. On tri-35 ture le produit solidifié, on le sèche sous vide et / on le recristallise avec de l'éther diisopropylique ; / ^ i * 6 on obtient 23,9 g (63 %) de N-/2-(2-thénoylthio)propio-ny^aminoacétate de 2-méthoxyphényle (2) ; p.f. 90,5-92°C.
Analyse élémentaire : 5 pour C17H17N05S2 (P.M. = 379) calculé % : C = 53,83 ; H = 4,48 ; N = 3,69 ; S = 16,89 trouvé % : C = 53,61 ; H = 4,53 ; N = 3,54 ; S — 16,59 Spectre IR (nujol) : 3340 cm“1 ; 1785 cm-1 ; 1665 cm-1 ; 1215 cm-1 ; 1185 10 cm“1 ; 830-750-720 cm-1.
Spectre RMN (dans le DMSO ; étalon interne : TMS ; les déplacements chimiques sont exprimés en δ) : : 1,56 (d, 3H, CH3-CH) ; 3,83 (ε, 3H, OCH3) ; 4,23 (d, 2H, NH-CH2) 7 4, 53 (q, 1H, CH-CH3) ,· 6,9-8,3 (m, 7H, arom.),· 15 8,93 (t, 1H, NH-CH2) .
Chromatographie en couche mince, gel de silice, toluène/ ! éther éthylique 60:40 7 une seule tache.
I 1 Chromatographie liquide haute performance : colonne : ; produit commercialisé sous la dénomination Lichrosorb ; 20 RP 18.
I Eluant : H20 65 I . CH3CN 35 - - ; CH3C00H 1 I Détecteur UV : λ = 254 nm.
j j 25 EXEMPLE 2.
! A une solution aqueuse agitée de thiophène-2- ! thiocarboxylate de potassium préparée à partir de 14,6 g (0,1 mole) de 2-chlorocarbonyl-thiopène, et de 7,92 g l (O, 1 mole) de sulfure acide de potassium dans 50 ml 30 d'eau, on ajoute 31,6 g (0,1 mole) de (2-bromopropionyl) I aminoacétate de 2-méthoxyphényle dissous dans 50 ml \ d'acétone ; on ajuste le pH à environ 7,5 par addition > d'une solution 2 N d'hydroxyde de potassium, la tempé- ; rature étant comprise dans la gamme de 25 à 30°C. Lors- j 35 que l'addition est achevée, on poursuit l'agitation pen- I dant une demi-heure, on évapore le solvant sous vide et I β . ä’ ! 7 on dissout le résidu dans 70 ml de chlorure de méthylène. On lave la solution organique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On dissout le résidu semi-• solide dans de l'éther diisopropylique bouillant ; on 5 obtient par refroidissement 26,9 g (71 %) du même composé que dans l'exemple 1.
EXEMPLE 3.
On effectue la préparation comme décrit dans l'exemple 2 mais on utilise le sulfure acide de sodium 10 et l'hydroxyde de sodium au lieu des composés de potas-
Isium correspondants. On obtient le N-/2-(2-thénoylthio) propionyJL7aminoacétate de 2-méthoxyphényle avec un rendement de 67 %.
EXEMPLE 4.
15 En opérant comme décrit dans l'exemple 2, mais avec le (2-chloropropionyl) aminoacétate de 2-métho-I ' xyphényle, on obtient le même composé avec un rendement jj * de 74 %.
EXEMPLE 5.
20 On traite une solution de 21,6 g (0,1 mole) d'acide 2- (2-thénoylthio) propionique dans 80 ml de chloroforme avec 14,3 g (0,12 mole) de chlorure de thionyle, à la température ambiante. Après 8 heures, on chasse le solvant sous vide et on dissout le chlorure d'acyle brut 25 dans 50 ml de benzène. On ajoute à cette solution 18,1 g (0,1 mole) d ' aminoacétate de 2-méthoxyphényle et 7,9 g de pyridine dans 50 ml de benzène. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante puis pendant encore 2 heures à 50°C. On chasse le solvant par distil-30 lation sous vide, on traite le résidu avec de l'eau et on extrait par le chlorure de méthylène. On traite la solution comme décrit dans 1'exemple 2 ? on récupère le produit final avec un rendement de 55 % ? p.f. 89-92°C.
I 35 EXEMPLE 6.
I A une solution de 21,6 g (0,1 mole) d'acide I /
§K .''S
m / s φ 8 2-(2-thénoylthio)propionique et de 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine dans 75 ml de chloroforme, on ajoute 10,8 g (0,1 mole) de chlorocarbonate d'éthyle dissous dans 25 ml de chloroforme, la température étant com-5 prise dans la gamme de -10 à 0°C. On fait ensuite réa-! gir la solution d'anhydride mixte ainsi préparée avec . une solution de 18,1 g (0,1 mole) d'aminoacétate de 2- méthoxyphényle dans 50 ml de chloroforme. On maintient k , le mélange à 0°C pendant une heure, puis à la tempéra- 10 ture ambiante pendant 4 heures. On évapore le solvant sous vide et on traite le résidu comme décrit dans l'exemple 2. On obtient 29,6 g de N-/2-(2-thénoylthio) propionyl/aminoacétate de 2-méthoxyphényle ; p.f. 90-92°C.
j · -15 EXEMPLE 7.
| A une solution de 27,3 g (0,1 mole) de N-/2- ! (2-thénoylthiopropiony3v7glycine dans 250 ml de tétrahy- | drôfuranne anhydre, on ajoute 16,2 g (0,1 mole) de car- . bonyldiimidazole. On chauffe le mélange à 50°C au bain-20 ' marie. Lorsque le dégagement de dioxyde de carbone est achevé, on ajoute 12,4 g (0,1 mole) de giaicol et environ 100· mg de méthylate de sodium. On maintient la température à 50°C pendant 2 heures, en agitant ; on suit ï l'avancement de la réaction par chromatographie en cou- | « 25 ehe mince. On chasse ensuite le solvant sous vide, on lave le produit brut avec de l'eau et on le dissout * dans le chlorure de méthylène. On traite la solution | comme dans l'exemple 2 ; on obtient 18,6 g du même I produit ; p.f. 90-92°C.
\ 30 EXEMPLE 8.
II — 5,4 g (0,02 mole) de N-/2-(2-thénoylthio)pro-pionyl/glycine et 2,0 g (0,02 mole) de triéthylamine sont ajoutés à 50 ml de chlorure de méthylène anhydre.
On refroidit le mélange à 0°C ; on ajoute ensuite une 35 solution de 2,2 g (0,02 mole) de chlorocarbonate d'éthyle dans 10 ml de chlorure de méthylène anhydre. On élève 1 / • 9 ensuite la température du mélange à 5°C et on ajoute une solution de 2,5 g (0,02 mole) de gaiacol, 2,0 g (0,02 mole) de triéthylamine et 20 ml de chlorure de méthylène. On poursuit l'agitation pendant une heure à 5°C puis 5 pendant 4 heures à la température ambiante. On lave la solution avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué « et de l'eau puis on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec sous vide. Par cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient un composé ij 10 très pur, identique au produit de l'exemple 1 ; p.f.
S
I 92-93°C.
1 , , 1 Les propriétés toxicologiques et pharmacolo- si f giques des esters de formule I résultent des essais dé- | crits ci-dessous.
1 15 TOXICITE AIGUE.
On évalue les DL^0 des composés de formule (I) selon la méthode de Weil /"Tables for convenient caleu-] lation of median effective dose (LD^q or ED^Q) and ins- I tructions in their use", Biométries, 249-253, 195^7, 3 - 20 par administration intrapéritonéale à la souris. Les | résultats figurent dans le tableau I.
1 " TABLEAU 1 IDL^0 et limites de confiance, mg/kg i.p., pour les composés de formule (I). Méthode de Weil, N = 4‘ K = 4.
25 Composé '^50 Limites de confiance (1) 1010 (960-1050) (2) 1240 (1180-1300) (3) 1150 (1100-1200) j (4) 960 (809-1140) j 30 (5) 1270 (1200-1340) (6) 1580 (1510-1650) (7) 1250 . (1180-1320) | (8) 980 (850-1110) (9) 1230 (1100-1360) 35 (10) 1340 (1250-1430) j / 10 ACTIVITE EXPECTORANTE.
On effectue l'expérimentation sur des lapins mâles pesant 2-3 kg, narcotisés par 1'éthyluréthane, selon la méthode décrite par Perry et coli. /J. Pharm.
5 Exp. Ther. 73, 65 (1941)./. On administre chaque composé
M
de formule (I) à cinq lapins, à des doses dans la gamme de 20 à 40 mg, une heure après la pose de la canule.
Le groupe témoin (8 lapins) reçoit uniquement de l'eau.
On détermine l'abondance des sécrétions 1, 2 et 4 heures j 10 après l'administration. Les résultats qui figurent dans j ; le tableau II montrent que les composés (I) ne possèdent ! * pas d'activité expectorante.
I TABLEAU II
Effets des composés de formule (I) sur la sécrétion 15 bronchique.
I I f - "
Composés Pourcentages de variation (+ erreur-type) de la sécrétion bronchique par rapport aux va-I leurs de base, aux temps indiqués après 1 . 20 l'administration.
| lh 2h 3h rémoin(^0) +1Î0,03 +2+0,04 +3,5+0,06 (1) +1,3Î0,02 -1,4+0,03 +2,3±0,07 ! 25 (2) +0,3+0,01 +0,7±0,03 +1,4Î0,05 ! (3) +0,8Î0,04 +1,2+0,04 +2,7+0,08 I (4) +1,5+0,05 +1,9+0,08 +2,5^0,09 (5) +0,9+0,05 +2,1+0,01 +3,8+0,09 ; (6) +0,4±0,05 +2,1+0,05 +1,9+0,04 30 (7) +0,5Î0,03 +0,7+0,07 +1,9Î0,09 ; (8) +1,8+0,04 +1,7+0,09 +2,7+0,05 (9) +1,9+0,03 +1,5+0,04 +2,4jO,04 ; (10) +0,8+0,02 +1,3+0,04 +2,1+0,03 35 ACTIVITE .MUCOLYTIQUE.
On étudie l'activité mucolytique in vitro selon ! / i jr" i 11 la méthode décrite par Morandini et coll. /Lotta contro la tubercolosi 42, n° 4 (1977)2. On suit avec un throm-boélastographe les modifications des propriétés rhéologiques des sécrétions humaines produites par les compo-5 sés de formule (I) et 11acétylcystéine. Les valeurs indiquées dans le tableau III montrent que les composés (I) , ont une meilleure activité que 1'acétylcystéine en ce qui concerne la diminution de la densité des sécrétions , humaines.
10 TABLEAU III
Activité mucolytique in vitro des composés (I) et de
Il'acétylcystéine : modifications de la densité des sécrétions humaines.
15 Composés Pourcentage de diminution (2 erreur-type) de la courbe en fonction de 11 amplitude maximale (x) après addition de 1 ml d'une solution à 10 % des composés, aux dilutions indiquées.
, 20 1/30 1/60 (1) 78 55 · (2) 82 62 (3) 80 58 25 (4) 84 60 (5) 82 57 (6) 82 59 (7) 76 55 (8) 78 48 30 (9) 75 43 (10) 74 41 acétylcystéine 71 22 35 (x) Indice d'activité mucolytique.
U
12 f i EFFET SUR L'ACTIVITE CILIAIRE.
On examine les effets des composés de formule (I) sur la motilité ciliaire par observation microscopique des mouvements ciliaires des cartilages de la 5 trachée de rats, plongés dans des solutions des compo-sés. Cette méthode permet de suivre, en fonction de la concentration et du temps, l'inhibition du mouvement ciliaire provoquée par les composés à étudier, cette inhibition étant due à l'élimination du mucus de l'épi-10 thélium cilié.
Pour les composés utilisés en solution, cette inhibition doit se produire pour une durée de contact d'au moins 15 minutes.
i Les composés de formule (I) utilisés sous forme 15 de solutions aqueuses à 2 % inhibent l'activité ciliaire en des temps compris entre 18 et 20 minutes.
ACTIVITE BRONCHOSECRETOGOGUE DU COMPOSE (2).
‘ On étudie 1 ' activité bronchosécrétogogue du composé (2), c'est-à-dire le N-/2-(2-thénoylthio)propio-ί ^ 20 nyX/aminoacétate de 2-méthoxyphényle selon la méthode à la fluorescéine sodique sur le rat, décrite par Mawatari /Experimental Studies on the expectorant action of seve-| ral drugs, Kagoshima Daigaku Igaku Zasshi 27, 551 (1976).7, j ' par comparaison avec la S-carboxyméthyl-cystéine (CMC) et j 25 la N-(2-mercaptopropionyl-glycine (MPG).
’ Les résultats fiaurent dans le tableau IV.
i TABLEAU IV
j Elimination de la fluorescéine sodique de l'arbre bron- j chique (pourcentage d ' augmentation par rapport aux té- i 30 moins) . ____ ; ‘ Nombre Poids (g) Composé mg/kg ¾ d'augmentation i i i1 animaux lerreur-tvoe__i.p.__ 10 226+2,9 CMC 500 33,4 ! 10 206+7, 1 (2) 500 123,5 ! 35 10 216, 6Î4 MPG 500 21,9 * I 13
Comme le montre le tableau IV, le composé (2) a une activité broncho s écrétogogue bien supérieure à • celles de la CMC et de la MPG gui sont couramment uti lisées comme agents mucolytiques.
5 ACTIVITE ANTITUSSIVE DU COMPOSE (2).
On étudie cette activité sur des cobayes dont on provoque la toux par un aérosol d'acide citrique, en comparaison avec la codéine. On administre le composé (2) per os et par voie intrapéritonéale. Les résultats ! . 10 figurent dans le tableau V.
ί
TABLEAU V
i , i Activité antitussive. Toux provoquée chez le cobaye j par un aérosol d'acide citrique.
| ---- ! 15 Composé Dose Administration % d'inhibition de mg/kg la toux I codéine 25 per os 75,6 codéine 12,5 i.p. 90,2 | . 20 (2) 500 per os 82,3 j (2) ÎOO i.p. 95,8 ’ PHARMACOCINETIQUE DU COMPOSE (2).
On a effectué des tests in vitro et in vivo.
25 Les tests in vitro ont montré que le composé (2) subit une hydrolyse enzymatique produisant la N-(2-mercapto-propionyl)glycine, l'acide thiopène-2-carboxylique et le gaiacol. Les poumons présentent l'activité estérasique maximale.
i 30 Les études in vivo effectuées sur le rat ont montré que le composé (2) est principalement absorbé tel quel après l'administration orale. Après administration de doses équimoléculaires de N-/2- (2-thénoylthio)propio-nyl7glycine et de 1'ester. 2-méthoxyphénylique correspon-35 dant /composé (2)_7, on a observé des concentrations pulmonaires plus élevées en N- (2-mercaptopropionyl) glycine I / ! 14 à* \ et en acide thiopène-2-carboxylique après l'administration du composé (2). En d'autres termes, le composé (2) présente un tropisme pulmonaire important.
L'invention concerne également l'emploi thé-5 rapeutique des esters de formule (I) pour le traitement de maladies bronchiques et l'administration orale et parentérale à des patients d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un ester de formule (I).
Cet emploi comprend l'administration d'envi-10 ron 15 à 70 mg/kg de poids corporel d'esters de formule (I), bien que l'on puisse administrer des doses plus faibles ou plus élevées en fonction de l'âge, du poids, de l'état général et de la pathologie du patient.
les formulations pharmaceutiques de l'invention peu-15 vent être sous une forme solide ou liquide, par exemple sous forme de carprimés, de solutions, ae sirops, de flacons, notairment pair, aérosols ou injections, etc. Les exanples non limitatifs suivants illustrent certaines formulations selon l'invention. Flacons pour aérosols ou injections intramusculaires 20 N-/2-(2-thénoylthio)-propionyl7aminoacétate de 2-méthoxyphényle 400 mg Métabisulfite de sodium 10 mg
Eau distillée apyrogène 3 ml
Sirop 25 N-/2-(2-thénoylthio) -propionyl_7aminoacétate de 2-méthoxyphényle 4 g
Sorbitol à 70 % 15g
Saccharose 50 g
Ethanol 1 ml 30 4-hydroxybenzoate de méthyle 0,2ml
Eau distillée qsp ÎOO ml ’ Suppositoires N-/2- (2-thénoylthio) -propionyl.7aminoacétate de 2-méthoxyphényle 400 mg 35 Métabisulfite de sodium 20 mg
Excipients qsp 1200 mg / /r-

Claims (15)

15 Γ
1. Esters 2-méthoxyphényliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I : R-CH-CO-O.^/^ R'-CO-NH || (I) ch3oA^ dans laquelle : !, R représente un atome d'hydrogène, -CH^ ou -CH2SR", où
10 R" représente un atome d'hydrogène, -COCH3 ou -C^COOH ; jj R' représente -CH3 ou ![^ ^jLcO-S-CH- . ! S CH, h Δ jj r s 15 2. L'ester 2-méthoxyphénylique de la N-acétyl- ft I glycine.
3. L'ester 2-méthoxyphénylique de la N-/2-(2-1 ' thénoylthio) propionyl_7glycine. g 4. L'ester 2-méthoxyphénylique de la N-acétyl- 4î I , 20 alanine. ! 5. L'ester 2-méthoxyphénylique de la N-/2-(2- " thénoylthio)propionyl/alanine.
6. L'ester 2-méthoxyphénylique de la N-acétyl- cystéine. 25 7. L'ester 2-méthoxyphénylique de la N,S-dia- cétylcystéine.
8. L'ester 2-méthoxyphénylique de la N-acétyl- S-carboxyméthylcystéine. I 9. L'ester 2-méthoxyphénylique de la N-/2-(2- 30 thénoylthio) propionyl_7cystéine.
10. L'ester 2-méthoxyphénylique de la N-/2-(2-thénoylthio)propionyl7-S-acétylcystéine.
11. L'ester 2-méthoxyphénylique de la N-/2-(2-thénoylthio)propionyl7-S-carboxyméthylcystéine.
12. Procédé pour préparer les esters 2-méthoxy phényliques de formule (I) : / / _ J ί 16 R-CH-CO-O R1-CO-NH I I (I) CH3O 5 dans laquelle i R représente un atome d'hydrogène, -CH3 ou -Ci^SR", où R" représente un atome d'hydrogène, -COCH3 ou -Œ^COOH · et . E il R' représente -CH, ou U U-CO-S-CH- , S ch3 · I caractérisé par le fait que : i j a) on fait réagir un composé de formule (II) ; avec le 2-méthoxyphénol (III) selon le schéma :
15 R-CH-COX l R'-CO-NH + · HO-Ar -^ (I) (II) (III) où R et R' ont la même définition que précédemment, Ar représente le groupe 2-méthoxyphényle et X représente 20 Cl, un groupe alcoxy en C-^-C^ ou un groupe -0-C0-0R" où R" représente un groupe alcoyle en C^-C^ ou un autre 1 · radical activateur, tel que le radical imidazolyl-carbo- nyloxy ; ou b) on fait réagir un composé de formule (IV) 25 avec un composé de formule (V) selon le schéma : R'-COX + R-CH-CO-O-Ar —-^ (i) NH2 (IV) (V) 30 où R, R', Ar et X ont la même signification que précédemment ; ou ï c) lorsque R' représente CO-S-CH- , S ch3 35 on fait réagir un composé de formule (VI) avec un com-.x posé de formule (VII) selon le schéma : / 17 t-R-CH-CO-O-Ar l Ü-COX + HS-CH-CO-NH -\ (I) \ / I 7 S CH3 5 (VI) (VII) * où R, Ar et X ont la même signification que ci-dessus ; fi i d) lorsque R' représente ^JJ-CO-S-CH- ,
1. I ! - ’ CH, i io -3 '! on fait réagir un composé de formule (IX) avec l'acide thiopène-2-thiocarboxylique (VIII) selon le schéma : j j-j R-CH-CO-O-Ar [Ί II JLcOSH + Hal-CH-CO-NH -^ (I) !1 15 Nr l H CH3 \ (VIII) (IX) i ^ ^ : ou R et Ar ont la meme signification que ci-dessus, tan- :j dis que Hal représente le chlore, le brome ou l'iode. 120 13. Compositions pharmaceutiques utilisables notamment comme agents à activités mucolytique, broncho-! ! sécrétogogue et antitussive, caractérisées par le fait I ! qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un H ester de formule (I) : I 25 R-CH-CO-O^^v R'-CO-NH II ^ (I) ch3o I où R et R' ont la même signification que ci-dessus.
14. Compositions pharmaceutiques selon la re vendication 13, caractérisées en ce qu'elles sont pré-| sentées sous forme de suppositoires.
15. Compositions pharmaceutiques selon la re vendication 13, caractérisées en ce qu'elles sont pré-35 sentées sous forme d'aérosols.
16. Compositions pharmaceutiques selon la re- /· Îa « 18 vendication 13, caractérisées en ce qu'elles sont présentées sous forme d'ampoules injectables.
17. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13, caractérisées en ce qu'elles sont pré-5 sentées sous forme de sirops. VkkkiSk’ \ i - . * . · ! i J i ί \ i s ï i
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