FR2500454A1

FR2500454A1 - Nouveaux derives de l'ergoline, leur preparation et leur application comme medicaments

Info

Publication number: FR2500454A1
Application number: FR8202991A
Authority: FR
Inventors: Peter Gull
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1981-02-24
Filing date: 1982-02-19
Publication date: 1982-08-27
Also published as: PH17494A; ES8304578A1; NZ199795A; PT74468A; SE8201098L; PT74468B; HU187650B; ES509825A0; FR2500454B1; CA1178582A; FI820526L; IL65074A0; NL8200694A; AU8068282A; GB2093452B; DE3205169A1; FI820526A7; WO1982002892A1; GB2093452A; DK77082A

Abstract

L'INVENTION CONCERNE LES DERIVES DE L'ERGOLINE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU R REPRESENTE L'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE OU UN DE LEURS PRECURSEURS, R REPRESENTE UN GROUPE ALKYLE, R ET R REPRESENTENT L'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE OU FORMENT ENSEMBLE UN GROUPE ALKYLENE, R SIGNIFIE L'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE ET A ET B REPRESENTENT L'HYDROGENE OU FORMENT ENSEMBLE UNE DOUBLE LIAISON, R DEVANT SIGNIFIER UN GROUPE ALKYLE LORSQUE R ET R REPRESENTENT UN GROUPE METHYLE, R ET R UN GROUPE ETHYLE ET A ET B L'HYDROGENE. LES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES EN THERAPEUTIQUE POUR LE TRAITEMENT DE L'HYPERTENSION ET DE L'INSUFFISANCE CARDIAQUE.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux

dérivés de l'ergoline, leur préparation et leur applica-

tion en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. La demande de brevet allemand n 1 910 930 décrit

une très large classe de dérivés N-acylés de la N-(12-

hydroxy-l,6-diméthylergolin-8-yl-méthyl)amine qui sont mentionnés comme exerçant une action antisérotonine et comme étant particulièrement utiles dans le traitement de la migraine, de la neuralgie du trijumeau, des allergies générales et des troubles inflammatoires. Une grande variété de dérivés acylés a été proposée. L'un de ces

dérivés acylés est un dérivé de l'acide diéthylcarbamique.

Aucun autre dérivé de l'acide carbamique n'est spécifique-

ment suggéré. La description est illustrée par seulement

composés, mais aucun d'eux ne concerne un dérivé de l'acide carbamique. La demanderesse a maintenant trouvé que les dérivés de l'ergoline englobés par la formule I suivante et qui ne sont spécifiquement mentionnés ou suggérés nulle part dans la demande de brevet allemand citée ci-dessus, possèdent une action anti-hypertensive particulièrement intéressante, comme il ressort par

exemple de leur activité dans les essais décrits ci-après.

L'invention concerne les composés de formule I R3 CH -iq-C-N " "R4

OR5B 0 4

R)

dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C4, ou un de leurs précurseurs, R2 représente un groupe alkyle en C1-C4, R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 C4, ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupe alkylène en

C 2-C5,

R5 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, et A et B représentent chacun l'hydrogène ou forment ensemble une double liaison, R5 devant signifier un groupe alkyle lorsque R1 et R2 représentent un groupe méthyle, R3 et R4 un groupe éthyle et A et B l'hydrogène,

désignés ci-après composés de l'invention.

Comme précurseurs en position 1, on entend les substituants qui, sous des conditions physiologiques, peuvent être convertis en d'autres significations indiquées pour R1, en particulier l'hydrogène. De tels substituants sont par exemple les groupes CH2OH, alcanoyloxyméthyle o

le reste alcanoyle est en C1-C22, ou acétyle. Lorsque R5 si-

gnifie un groupe alkyle, ce groupe contient de préférence de 1 à 20 atomes de carbone, en particulier de 1 à 4 atomes

de carbone. Dans les composés de formule I, les significa-

tions préférées sont les suivantes: R1 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, CH2OH ou

alcanoyloxyméthyle dans lequel le reste alcanoyle con-

tient de 1 à 4 atomes de carbone, R3 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C4, R4 est un groupe alkyle en C1-C4,

et/ou R5 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4.

Ces significations préférées sont en particulier combinées ensemble; de préférence, A et B forment ensemble

une double liaison.

Les significations particulièrement préférées sont, isolément ou en combinaison, les suivantes: l'hydrogène pour R1, CH3 pour R2, CH3 pour R3, CH3 pour R4

et l'hydrogène ou CH3 pour R5, en particulier CH3.

Un groupe de composés comprend les composés de formule Ia H (Ia) vR2 H dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, R3a et R4a représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C1-CV et R5a représente l'hydrogène

ou un groupe méthyle.

Un autre groupe de composés comprend les composés de formule I dans laquelle R et R2 représentent

1 2

un groupe méthyle, R3 et R un groupe alkyle contenant de

1 à 4 atomes de carbone, A et B l'hydrogène et R5 signi-

fie un groupe alkyle.

Conformément au procédé de l'invention, pour préparer un composé de l'invention a) on oxyde un composé de formule II (II) R1 dans laquelle les substituants R1 à R4 et A et B sont tels que définis ci-dessus, et R6 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy, ou un précurseur de ce composé,

ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R5 re-

présente l'hydrogène, ou b) on alkyle un composé de formule I dans laquelle l'un au moins des symboles R1, R3, R4 et R_ représente l'hydrogène, ou un précurseur de ce composé, ce qui donne un composé correspondant o au moins R1 représente un groupe

alkyle en C1-C4, CH2OH ou alcanoyloxyméthyle o le reste al-

canoyle est en C1-C22 et/ou au moins R3, R4 et R. repré-

sentent un groupe alkyle, et, si on le désire, on transforme un composé de formule I ainsi obtenu, en un autre composé de formule I. L'oxydation selon le procédé a) peut être effectuée selon les procédés connus pour introduire une double liaison en position 2,3 et, lorsque R6 représente l'hydrogène, pour introduire un groupe hydroxy en position 12 du squelette de l'ergoline. Lorsque R6 représente l'hydrogène, on peut effectuer l'oxydation simultanément, ou bien on peut opérer en deux étapes, l'une des étapes consistant à introduire le groupe hydroxy et la seconde

à introduire la double liaison.

L'introduction de la double liaison en 2,3 peut être effectuée selon les procédés connus pour convertir les indolines en indoles correspondants, par exemple en faisant passer un courant d'air à travers une solution du

composé. On peut opérer à la température ambiante.

L'introduction du groupe hydroxy peut être effec-

tuée avec un agent d'oxydation approprié, tel qu'un nitrosodisulfonate, comme par exemple le sel de potassium. Généralement, de telles réactions conduisent également à l'introduction de la double liaison en position

2,3 [voir Helv. Chim. Acta, (1964) 756-769].

La réaction est effectuée de préférence avec le nitrosodisulfonate en milieu aqueux à un pH compris entre

environ 3 et environ 9, de préférence à un pH d'environ 7.

L'ergoline peut être dissoute dans un solvant organique, comme par exemple le chloroforme. On peut opérer par exemple à une température comprise entre environ O' et

environ 500.

R6 signifie de préférence un groupe hydroxy lorsqu'un groupe est présent en position 1 du noyau ergoline, par exemple un groupe CH 2OH. De préférence, de

tels groupes sont introduits en position 1 après la réac-

tion d'oxydation.

On peut effectuer le procédé d'alkylation b)

sleon les procédés connus, en utilisant des agents d'alky-

lation appropriés pour alkyler le groupe approprié. Le terme d'alkylation comprend non seulement l'introduction

d'un radical alkyle non substitué, mais également l'in-

troduction d'un groupe CH2OH et alcanoyloxyméthyle. Lors-

qu'on désire effectuer une alkylation sélective, il peut être souhaitable de bloquer temporairement las autres

groupes réactifs présents.

L'éthérification du groupe hydroxy peut être

effectuée avec un diazoalcane, comme par exemple le diazo-

méthane. L'introduction du groupe CH2OH en position 1 peut être effectuée avec le formaldéhyde. Le groupe CH2OH peut

être ensuite acylé, par exemple avec un halogénure d'acide.

Certains composés de formule II dans laquelle R6 représente un groupe hydroxy, représentés ci-après par la formule III, sont nouveaux et peuvent être préparés par exemple comme décrit dans le schéma réactionnel suivant et dans les exemples pour les composés de formule III o R signifie l'hydrogène. Les autres composés représentés dans le schéma réactionnel (composés de formule II o R1 signifie un groupe acyle et R6 signifie H, NO2 ou NH2 ou bien R signifie H et R6 signifie NH2), sont également

nouveaux. Les composés de formule II dans laquelle R6 re-

présente l'hydrogène, sont connus ou peuvent être préparés

selon des méthodes connues.

Schéma réactionnel H

H /R3

-N-C'N 3

- ' \R

O 4 II R. H ) Acyl ati on Acs

:- '/R 3.

P ?4- chauffage en milieu acide Ni trati on Acyl H -R2 ' chauffage en rmilieu acide A * groupe acyle, par exemple acétyle R2 Réduction 0% III R2 H cyl ui 8% Dans le schéma réactionnel, les symboles R2 à R4 sont tels que définis plus haut. Les différentes étapes

sont décrites in extenso à l'exemple 1 pour la prépara-

tion d'une 9,10-didéhydro-ergoline de l'invention.

Les composés de formule I dans laquelle R5 re- présente l'hydrogène, peuvent être transformés selon des procédés connus en d'autres composés de formule I; c'est ainsi par exemple qu'ils peuvent alkylés ou bien, en vue de préparer les groupes précurseurs déjà mentionnés, acétylés ou formylés en position 1 et les produits formylés

de préférence être acylés. Les composés peuvent éventuelle-

ment être alkylés dans le reste uréidométhyle et hydrogénés

en position 9,10.

L'éthérification du produit hydroxylé en 12 peut être effectuée selon les méthodes connues pour la synthèse

d'éthers phénoliques analogues.

L'alkylation peut être effectuée selon les méthodes connues. L'acétylation et la formylation peuvent être effectuées de manière connue, par réaction avec le

cétène,respectivement avec le formaldéhyde et un acide.

L'acétylation d'un groupe CH20H en position 1, formé par formylation, peut également être effectuée selon les méthodes connues, par exemple avec un halogénure d'acide. D'autres groupes précurseurs en position 1 peuvent

être préparés de manière connue.

L'hydrogénation peut être effectuée selon les

méthodes connues, en particulier par hydrogénation cataly-

tique, par exemple en présence de palladium sur charbon com-

me catalyseur.

Les composés de formule I peuvent être isolés, par exemple, sous forme de base ou de sel d'addition d'acides. On peut, si on le désire, transformer les bases libres en sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés, tels que l'acide fumarique et l'acide chlorhydrique; à partir des sels, on peut libérer

les bases selon les méthodes connues.

Lorsqu'on désire préparer des composés de formule I dans laquelle un ou plusieurs substituants représentent un groupe alkyle en C1-C4, ou bien dans laquelle A et B signifient l'hydrogène, l'alkylation ou l'hydrogénation en position 9,10 requises peuvent être

effectuées avant ou après la formation du groupe 12-

hydroxy. Les précurseurs de R1 sont introduits de

préférence après l'introduction du groupe hydroxy.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les

températures sont indiquées en degrés Celsius.

Exemple 1

1,l-diméthyl-3-(12-hydroxy-6-méthyl-9,10-didéhydro-ergoline-

8p-yl-méthyl)-urée

a) 1,1-diméthyl-3-(1-acétyl-6-méthvl-2,32-dihvdro-9,10-

didéhydro-erole-8I5-ylméthql)urée

A une suspension de de 13 g (35,8 mlE) de chlor-

hydrate de l,1-diméthyl-3-(6-méthyl-2,3D-dihydro-9,10-

didéhydro-ergoline-8-ylméthyl)urée dans 300 ml de

chlorure de méthylène anhydre on ajoute 14 ml de triéthyl-

amine. Quand tout est dissous, on ajoute goutte à goutte, à 10-15 , une solution de 3,6 ml (50,7 m4) de chlorure d'acétyle dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre et on agite la solution pendant une heure à la température ambiante. On verse ensuite le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace, on ajoute 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de potassium et on extrait à deux

reprises avec du chlorure de méthylène à 5% d'isopropanol.

On combine les phases organiques, on sèche la solution

globale sur sulfate de sodium, on la filtre et on l'éva-

pore dans un évaporateur rotatif. Apres séchage sous vide poussé, on obtient la base libre du composé du titre, sous forme d'une mousse brunjaune. L'hydrogénofumarate du composé du titre, recristallisé dans un mélange de 2-butanone/eau/méthanol dans le rapport 5:3:2, fond à partir de 135 avec décomposition; ["] = +360 ( c = 0,355 dans un D

mélange à parts égales d'éthanol et d'eau).

b) l,l-diméthyl-3-(1-acétyl-6-méthyl-12-nitro-2,3 : dihydro-9,12didéhydro ergoline-83-ylméthbyl)urée A une solution de 13 g (35 mM) de la base brute obtenue sous a) dans 80 ml d'acide sulfurique à 100%, on ajoute goutte à goutte, à 10 et en l'espace de 3 minutes, 1,45 ml (35 mM) d'acide nitrique à 100%, la solution étant

maintenue sous atmosphère d'argon. Après avoir agité pen-

dant 20 minutes à la température ambiante, on verse la solution sur de la glace,à une température de 5-10 on ajuste le pH à 8 avec de l'hydroxyde de sodium 1ON et on

extrait avec du chlorure de méthylène à 10% d'isopropanol.

On réunie les phases organiques, on sèche la solution globale sur du sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore dans un évaporateur rotatif. Après séchage sous vide poussé, on obtient le composé du titre qui peut être utilisé tel quel pour la réaction suivante, sans autre purification.

c)!xl-diméthv1-3-(l-ac l-12-amino-6zmghz1z23zdihy-

dro-9,g10didéhvdro-er2oline-8 -vy1IléthXl)urée

Une solution de 13,5 g (32,7 mM) de 1,1-diméthyl-

3-(l-acétyl-6-méthyl-12-nitro-2,33-dihydro-9,10-didéhydro-

ergoline-8p-ylméthyl)urée dans 300 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml de méthanol est hydrogénée sous des conditions normales en présence de 1,5 g de palladium sur charbon (10%) jusqu'à ce que la quantité calculée d'hydrogène ait

été absorbée. On filtre ensuite le mélange et on l'évapore.

Le produit brut résultant est chromatographié sur 300 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène à 15% de méthanol et 0,5% d'ammoniaque, ce qui donne le compose

du titre.

d) L1d!iméthl1-3-(12zhvdroXy 6-méthyl-9,!0-didéhydro-

1?22!ine 8j3-Ylméthyl) urée On chauffe sous agitation, pendant 17 heures à 950, une solution de 4,5 g (11,7 mM) du produit obtenu

sous c) dans 100 ml d'acide chlorhydrique 1N. Tout en re-

froidissant avec de la glace, on ajuste la solution à

pH 7 avec une solution ammoniacale concentrée et on l'ex-

trait à 4 reprises avec du chlorure de méthylène à 10% d'isopropanol. On combine les phases organiques, on sèche la solution globale sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore dans un évaporateur rotatif. On dissout la

1,1-diméthyl-3-(12-hydroxy-6-méthyl-2,3p-dihydro-9,10-

didéhydro-ergoline-83-ylméthyl)urée, obtenue comme résidu d'évaporation, dans 10 ml d'éthanol, on ajoute 1 ml de solution a=noniacale concentrée et on fait barboter de l'air à travers la solution pendant une heure. Après évaporation, on chromatographie le produit brut sur g de gel de silice avec du chlorure de méthylène

contenant 10% de méthanol et 0,2% de solution ammoniacale.

On obtient la base libre du composé du titre sous forme d'un résidu beige. Pour préparer le chlorhydrate, on

dissout la base dans un mélange à parts égales de chlo-

rure de méthylène et de méthanol, on ajoute 2,94 ml (5,9 mM) d'acide chlorhydrique 2N et on concentre dans un évaporateur rotatif jusqu'à ce que la cristallisation commence. Le chlorhydrate du composé du titre est obtenu

sous forme de cristaux beiges. F=- à partir de 220 avec déccanposi-

tion; [a] = +126,2 (c = 0,435 dans un mélange à parts D

égales d'éthanol et d'eau).

Exemple 2

1,1-diméthyl-3-(12-méthoxy-6-méthyl-9,10-didéhydro-

ergoline-81-ylméthyl) urée On verse avec précaution 200 ml (environ 71,5 mM) d'une solution éthérée à environ 1,5% de diazométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, dans une solution refroidie à -15 et constituée de 5 ml d'une solution méthanolique 0,08N d'acide tétrafluoroborique dans 150 ml de méthanol et 2,55 g (7,5 mM) de la base obtenue sous ld), et on agite pendant 20 heures à la

température ambiante et sous atmosphère d'argon. On con-

centre le mélange réactionnel à environ 20% de son volume initial sous le vide de la trompe à eau et on concentre ensuite dans un évaporateur rotatif. On ajoute ensuite 50 ml d'éthanol et 1 ml d'une solution ammoniacale concentrée, on concentre à nouveau et on chromatographie le résidu sur 120 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène contenant 10% de méthanol et 0,2% de solution ammoniacale concentrée. Le composé du titre obtenu sous forme de base libre, cristallise dans l'acétone. Le + 8 (= produit se décompose à partir de 180 ; [a]D =+85 (c = 0,450 dans le mthanol).D

0,450 dans le méthanol).

Exemple 3

1,1-diméthyl-3-(12-hydroxy-6-méthyl-9,10-didéhydroergoline-

8fr-ylméthyl) urée

A une solution de 10,1 g (37,7 mM) de nitroso-

disulfonate de potassium dans 230 ml d'eau, tamponnée au phosphate à pH 7, 0, on ajoute à la température ambiante,

sous agitation, une solution de 3,0 g (9,2 mM) de 1,1-

diméthyl-3-(6-méthyl-2,3p-dihydro-9,10-didéhydroergoline-

8O-ylméthyl)urée, dans 46 ml d'isopropanol et 165 ml de chloroforme. On agite le mélange réactionnel pendant encore 5 minutes à la température ambiante, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec un mélange d'isopropanol et de chloroforme dans le rapport :18. On réunit les phases organiques, on sèche la solution

globale sur sulfate de sodium, on la filtre et on l'éva-

pore à siccité. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol/ ammoniaque dans le rapport 85:15:0,5, ce qui donne le

composé du titre à l'état pur.

En procédant selon les indications données dans

la description et les exemples, on obtient les composés

de formule I suivants.

Ex. R1 R2 R3 R4 R5 A, B Décomposition à partir de Il) H CH2CH2CH3 CH3 CH3 CH3 liaison 115 (Hydrogénotartrate) H CH3 CH3 CH3 CH2CH3 iaison 135 (Hydrogénofumarate) 6 1 H CH3 CH3 CH3 CH3 H, H 3000 (Chlorhydrate) 72) H CH3 H -(CH2)3CH3 H liaison 181 (Base) 8) H CH3 H -(CH2)3CH3 CH3 liaison 107 (Base) 91) H CH2CH3 CH3 CH3 CH3 iaison 190 (Base) 103) CH20H CH3 CH 3 CH CH3 iaison 170 (Base)

I24 C 3OH C 3 C3 C3

4 5 CH20CCH3 CH3 CH3 CH3 CH3 iaison 78 (Base)

) 0

|12 5 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 liaison 185 (Hydrogénofumarate) 132) H CH2CH2CH3 CH3 CH3 H iaison 205 (Base) 14 Hc C3,3 iaison 1 53 (ase ________________________________iaison____________________________________ _______ 1) Préparé de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 2) Préparé de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 ou 3 3) Préparé par formylation du composé de l'exemple 2 4) Préparé par acétylation du composé de l'exemple 10 ) Préparé par alkylation du composé de l'exemple 2 w- M ra N n 0- Les composés de l'invention et leurs sels se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques

et peuvent, par conséquent, être utilisés comme médicaments.

En particulier, ils provoquent une baisse de la pression sanguine comme il ressort des essais effectués chez le

rat éveillé atteint d'hypertension spontanée, après ad-

ministration des composés par voie sous-cutanée à une dose

de 0,001 à 0,1 mg/kg.

De plus, les composés de l'invention abaissent la pression sanguine et diminuent la résistance vasculaire chez le chien anesthésié normotendu, après administration des composés par voie intraveineuse à une dose de 0, 001 à

mg/kg, en particulier à une dose de 0,001 à 0,2 mg/kg.

Grâce à cette propriété, les composés de formule

I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traite-

ment de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque. Ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre

environ 0,2 et environ 300 mg de substance active, avanta-

geusement administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour, ou sous forme retard. Les doses unitaires appropriées pour l'administration orale contiennent d'environ 0,05 à environ 150 mg de substance active, en mélange avec un excipient ou un diluant solides ou liquides, acceptables du point de vue pharmaceutique. Les composés des exemples 1 et 2 sont particulièrement intéressants, en particulier

le composé de l'exemple 2.

Les composés de formule I peuvent être adminis-

trés sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addi-

tion d'acides pharmaceutiquement acceptable. De tels sels

exercent le même ordre d'activité que les bases libres.

L'invention comprend également une composition pharmaceutique contenant un composé de l'invention sous forme libre ou sous forme de sel, en association avec un

excipient ou un diluant pharmaceutique. De telles composi-

tions, par exemple des solutions ou des comprimés, peuvent

être préparées selon les méthodes connues.

Claims

REVENDICATIONS

1.- Les dérivés de l'ergoline répondant à la formule I H

CH-N--'

I 2 A (I) R1 dans laquell= R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, ou un de leurs précurseurs, R2 représente un groupe alkyle en C1-C4, R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 C4, ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupe alkylène en

-C

R5 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, et A et B représentent chacun l'hydrogène ou forment ensemble une double liaison, R5 devant signifier un groupe alkyle lorsque R1 et R2 représentent un groupe méthyle, R3 et R4 un groupe éthyle

et A et B l'hydrogène.

2.- Un dérivé de l'ergoline selon la revendica-

tion 1, caractérisé en ce que R1 signifie l'hydrogène, un

groupe alkyle en C1-C4, un groupe CH20H, un groupe alca-

noyloxyméthyle dans lequel le reste alcanoyle est en

Cl-C22,ou un groupe acétyle.

3.- Un dérivé de l'ergoline selon la revendica-

tion 1, caractérisé en ce que R5 signifie un groupe alkyle et R1 et R2 représentent un groupe méthyle,

R3 et R4 un groupe alkyle en C1-C4 et A et B l'hydrogène.

4.- Les dérivés de l'ergoline répondant à la formule Ia H CH2 _ "1'tzR3 f ?0 4a (a) R5a

I F

dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en C1-C4, R3a et R4a représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C1-C4, et R5 représente l'hydrogène

ou un groupe méthyle.

5.- La 1,1-diméthyl-3-(12-méthoxy-6-n-propyl-

9,10-didéhydro-ergoline-8O-ylméthyl)urée, la 1,1-diméthyl-

3-(12-éthoxy-6-méthyl-9,10-didéhydro-ergoline-8p-ylméthyl)

urée, la 1,1l-diméthyl-3-(12-méthoxy-6-méthyl-ergoline-8p-

ylméthyl)urée, la l-n-butyl-3-(12-hydroxy-6-méthyl-9,10-

didénydro-ergoline-8p-ylméthyl)urée, la 1-n-butyl-3-(12-

méthoxy-6-méthyl-9,10-didéhydro-ergoline-8p-ylméthyl)urée,

la 1,1-diméthyl-3-(12-méthoxy-6-éthyl-9,10-didéhydro-

ergoline-8p-ylméthyl)urée, la 1,1-diméthyl-3-(1-hydroxy-

méthyl-12-méthoxy-6-méthyl-9,10-didéhydro-ergoline-8P-

ylméthyl)urée, la 1,1-diméthyl-3-(1-acétyloxyméthyl-12-

méthoxy-6-méthyl-9,10-didéhydro-ergoline-8p-ylméthyl)urée,

la 1,l-diméthyl-3-(12-méthoxy-l,6-diméthyl-9,10-didéhydro-

ergoline-8p-ylméthyl)urée, la 1,1-diméthyl-3-(12-hydroxy-

6-n-propyl-9,10-didéhydro-ergoline-83-ylméthyl)urée et

la 12-méthoxy-6-méthyl-9,!O-didéhydro-ergoline-8D-yl-

méthyl)urée.

6.- La 1,1-diméthyl-3-(12-hydroxy-6-méthyl-9,10-

didéhydro-ergoline-8p-ylméthyl)urée.

7.- La 1,1-diméthyl-3-(12-méthoxy-6-méthyl-9,10-

didéhydro-ergoline-8p-ylméthyl)urée.

8.- Les dérivés de l'ergoline spécifiés à l'une quelconque des revendication 1 à 7, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de base libre ou de sel

d'addition d'acides.

9.- Les dérivés de l'ergoline répondant à la formule H

CH2-N-C-.N

R7 0

R2

R8 H

dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, R8 représente un groupe acyle et R7 représente l'hydrogène ou un groupe NO2 ou NH2, ou bien

R8 représente l'hydrogène et R7 un groupe OH ou NH2.

10.- Un procédé de préparation de dérivés de 1'ergoline de formule I spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce que a) on oxyde un composé de formule II H

A CH2-N-C-N

R6 R4

R6 B2 4(II)

B R2

RI- ____1

dans laquelle les substituants R1 à R4 et A et B sont tels

que définis à la revendication 1, et R6 représente l'hydro-

gène ou un groupe hydroxy, ou un précurseur de ce composé,

ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R5 re-

présente l'hydrogène, ou b) on alkyle un composé de formule I dans laquelle l'un

au moins des symboles R1, R3, RP4 et R5 représente l'hydro-

gène, ou un précurseur de ce composé, ce qui donne un composé correspondant o au moins R1 représente un groupe alkyle en C1-C4, CH2OH ou alcanoyloxyméthyle o le reste ai-

canoyleest en C1-C22 et/ou au moins R3, R4 et R5 repré-

sentent un groupe alkyle, et, si on le désire, on transforme un composé de formule I ainsi obtenu, en un autre composé de formule I.

11.L'application en thérapeutique des dérivés

de l'ergoline spécifiés à l'une quelconque des revendica-

tions 1 à 7, sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique, à

titre de principesactifsde médicaments.

12.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'ergoline spécifié à l'une quelconque des revendication 1 à 7, sous forme de base libre ou de sel d'addition

d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique.

13.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un dérivé de l'ergoline spécifié

à l'une quelconque des revendications 1 à 7, sous forme

de base libre ou de sel d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec des

excipients ou diluants pharmaceutiquement acceptables.