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Description

PERFECTIONNEMENTS RELATIFS A UN PROCEDE DE PRODUCTION DE CRISTAUX DE TYROSINEo
La présente invention a trait à un procédé de production de la tyrosine. Plus particulièrement, la présente invention a trait à un procédé de production d'un cristal de type perfectionné de tyrosine de grande cureté.

La présente invention présente un procédé de production d'une forme perfectionnée de cristal de tyrosine qui comprend la cristallisation de la tyrosine à partir d'une solution aqueuse contenant la tyros ine dissoute et ayant un pH compris entre environ 0,6 et environ 2,2.

Récemment, la tyrosine a connu des applications nouvelles dans le domaine de la pharmacie et il est actuellement désirable de produire une tyrosine de grande pureté en quantités commerciales à partir des matières premières qui la contiennent. Plusieurs procédés de production de tyrosine sont bien connus. Une de ses source s est le mélange de tyrosine et de leucine, qui est séparé à partir d'yhdrolysats protéinacés lors du traitement de s hydrolysats en vue de la récupération de l'acide glutamique. Par exemple, la tyrosine est extraite du mélange tyrosineleucine et est cristallisée et séparée de la liqueur.

Des difficultés ont été rencontrées en ce point à cause du fait que la tyrosine cristalline forme, lors du filtrage ou de la centrifugation, une pellicule mince impéné- trable dans le filtre-presse et le s paniers des turbines. En outre , le gateau n'est pas d'un blanc lustré, mais bien d'une couleur gris terne et, pour cette raison, la tyrosine ne donna pas satisfaction dans certaines applications pharmaceutiques.

Il a été trouvé que la raison des difficultés susdites était principalement due à la forme inhérente au cristal formé lors des processus antérieurement connus de cristallisation de la tyrosine. Les cristaux, de manière typique, sont des agrégats de cristaux très petits, prismatiques et

courts. Ce cristal de tyrosine ordinaire est normalement produit lorsque le pH d'une solution contenant la tyrosine est amené par réglage au voisinage du point isoléectrique de la tyrisone, par exemple, à un pH compris entre environ 4 et environ 6,5, point auquel la tyrosine se cristallise et est séparée de la solution. Ce procédé assure que le produit comporte notamment le type ci-dessus de cristal prismatique.

Un de s buts de la présente invention est de présenter un procédé de production de cristaux de tyrosine ayant des propriétés physiques perfe ctionnées.

Un autre but de la présente invention est de produire une forme cristalline de la tyrosine qui ait une consistance granulaire et qui soit meuble au point de couler librement.

Un autre but de la présente invention est de produire un type perfectionné de tyrosine cristalline qui convienne à certaines applications parmaceutiques.

D'autres buts de la présente invention apparaissent plus clairement à la lumière de la pleine intelligence de celle-ci, acquise à la faveur de la description ci-dessous.

Il a été trouvé qu'une tyrosine qui est granulaire, meuble au point de couler librement et aisément filtrable ou centrifugeable est produite en cristallisant le s cristaux de tyrosine à partir d'une solution à pH compris entre environ 0,6 et environ 2,2. Plus spécifiquement, les cristaux désirables susdits sont produits si le pH d'une solution aqueuse contenant la tyrosine est amenée, par le réglage par un acide minéral concentré, à un pH compris entre environ 0,6 et environ 2,2. Bien qu'il soit préférable de faire usage d'acide chlorhydrique concentré, tout acide minéral non oxydant dans les conditions obtenue s peut être employé.

Le terme "acide minéral non oxydant" tel qu'il est ici employé dans la description et les revendications concerne un acide minéral non oxydant dans les conditions prévalantes; le terme "tyrosine- tel qu'il est employé dans la description et les revendications, concerne la L-tyrosine, c'est-à- dire la tyrosine présentant la rotation optique naturelle. .

Ces cristaux de type perfectionné de tyrosine sont produits en mélangeant une quantité comprise entre environ 5 grammes et environ 10 grammes de tyrosine ordinaire avec environ un litre d'eau et en amenant par le réglage le pH de cette solution contenant la tyrosine à une valeur comprise entre environ 0,6 et environ 2,2, de préférence entre environ 1,0 et environ 1,5. La solution réglée est chauffée de manière que la totalité de la tyrosine se dissolve et la solution chaude est filtrée. On laisse refroidir lentement la solution résultante en la laissant au repos et la tyrosine du type perfectionné se cristallise à partir de la solution refroidie .

Le type perfectioné de cristaux de tyrosine consiste en de fines aiguilles d'un blanc lustré qui tendent à former des agrégats ou des rosettes. Les cristaux ont une grosseur allant jusqu'à environ 2,5 millimètres sur environ 0,015 millimètres et une grosseur moyenne d'environ 0,2 sur environ 0,015 millimètre s. Le rapport de la longueur à la largeur va d'environ 20 à 1 jusqu'à environ 5 à 1. Ces cristaux de tyrosine sont anhydres et meubles au point de couler' librement,
Les cristaux de tyrosine ordinairement produits sont de s agrégats semi-amorphes gris-blanc. La grosseur moyenne des cristaux est d'environ 7,5 microns sur environ 2 microns.

Le rapport de la longueur à la largeur va d'environ 6 à 1 jusqu'à environ 1 à la Bien que les cristaux du type perfectionné puissent appartir au même système cristallin que les cristaux de tyrosine ordinairement produits, ils n'ont pas la même forme cristalline.

Comme il est dit ci-dessus, une solution contenant la tyrosine,

ayant une teneur comprise entre environ 5 grammes par litre et environ 10 grammes par litre de tyrosine , est employée, mais de préférence on emploie environ 8 grammes par litre pour la production de ces cristaux. La solution contenant la tyrosine est chauffée de manière que sensiblement la totalité de la tyrosine se dissolve. Il est en général nécessaire, d'après la concentration de la tyrosine dans la solution de chauffer la solution jusqu'audessus d'environ 50 C pour dissoudre la totalité de la tyrosine. La solution est de préférence chauffée à une température comprise entre environ
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70 C et environ 900C.

La solution chaude est filtrée ou centrifugée pour séparer toute matière solide. La filtrat est laissé à refroidir lentement
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jusque, environ, la température de l'atmosphère ou à refroidir d'un intervalle d'environ 250G ou davantage. ?air exemple, lorsque la solution est filtrée à environ 5 e, la solution résultante est laissée à refroidir à une température comprise entre la température de l'atmosphère et environ 50 C.

Dans un procédé par charges successives de production de ce type perfectionné de cristaux de tyrosine, il est préférable d'amener par le réglage la solution aqueuse contenant une quantité comprise entre environ 5 grammes par litre et environ 10 grammes par litre de tyrosine à un pH compris entre environ 1,0 et environ 1,5. :Le carbone décolorant est ajouté à la solution si on le désire et la solution résultante est chauffée à
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une température comprise entre environ 70 C et environ 90 C, Si le carbone décolorant a été ajouté à la solution, elle est maintenue . à la températu- re élevée pendant une période de temps comprise entre environ dix et environ vingt minutes, tout en l'agitant, et la solution résultate est filtrée tant qu'elle est chaude.

On laisse le filtrat refroidir lentement et les cristaux de tyrosine. sont séparés par toute méthode adéquate, par exem-
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plu par le filtrage ou la centrifugation. la filtrat résultant a un pH d'environ 2 et peut être remis en cycle en tant que solvant pour la charge suivante de tyrosine ou il est remis en cycle dans le cas oû on fait usage d'un procédé continu. La tyrosine obtenue a sensiblement une pureté
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de 100%..

Les exemples suivants sont donnés simplement pour faciliter l'intelligence de la présente invention et ne sont pas destinés à lui donner des limites.
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EXEMPIE I.

Environ 250 grammes de tyrosine furent mélangés avec environ 32 litres d'eau et environ 120 millilitres d'acide chlorhydrique aqueux à 37%. La solution résultante avait un pH d'environ 1,30 On ajouta environ 12,5 grammes de carbone décolorant à la solution qui fut alors chauffée à
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une température comprise entre 800C et 850C. La solution chaude résultante fut agitée et maintenue à la température susdite pendant environ dix minutes et ensuite filtré, tant qu'elle était chaude. Le filtrat résultant fut laissé à refroidir lentement., au repos, sans agitation. les cristaux de tyrosine qui se sont formés furent séparés par filtrage, lavés par en-
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viron 500 millilitres d'eau et séchés à environ 10500.

La récupération de tyrosine fut d'environ 60% et la tyrosine avait une.pureté comprise entre
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environ 9 et environ 1000 EXEMPLE II,,
Environ 115 grammes de tyrosine futent dissous dans environ 32 litres de filtrat de tyrosine provenant de la cristallisation précédent. L'acide chlorhydrique aqueux concentré fut ajouté à la solution en quantité suffisante pour obtenir un pH d'environ 1,

30 La solution résultante fut
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chauffée à une température comprise entre environ 80 C et environ 85'du et environ 5 grammes de carbone décolorant furent ajoutéso La solution.chaude fut agitée à la température susdite pendant environ dix minutes et fut fil-

très tant qu'elle était chaude Le filtrat résultant fut laissé à refroidir lanternent pendant environ quatorze heures sans agitation. Les aiguilles de tyrosine furent séparées par filtrage, lavées à l'eau et séchées à 150 C.

La récupération de la tyrosine! fut d'environ 98% et la tyrosine obtenue étant sensiblement pure a 100%.

REVENDICATIONS.

1.- Procédé de production d'une forme perfectionnée de cristal de tyrosine,qui comprend la cristallisation de la tyrosine à partir d'une solution aqueuse contenant la tyrosine dissoute et ayant un pH compris entre environ 0,6 et environ 2,2.

Claims

2.- Procédé selon la revendication 1, qui comprend le mélange avec une solution aqueuse contenant une quantité comprise entre environ 5 grammes par litre et environ 10 grammes par litre de tyrosine d'une quantité diacide minéral non oxydant suffisante pour amener le pH de ladite solution à une valeur comprise entre environ 0,6 et environ 2,2, le chauffage de la solution résultante à une température comprise entre environ 50 C et environ 100 C, chauffage poursuivi jusqu'à ce que sensiblement la totalité de la tyrosine y soit dissoute, et la séparation des cristaux de tyrosine de la solution résultante après refroidissement.

3.- Procédé selon la revendication 2, qui comprend l'étape oû l'on laisse la solution chaude se refroidir lentement à une température comprise entre environ la température de l'atmosphère et environ 60 C respectivement et la séparation des cristaux de tyrosine de la solution refroidie , après cristallisation.

4.- Procédé selon la revendication 1, qui comprend le réglage d'une solution contenant une quantité comprise entre environ 5 grammes par litre et environ 10 grammes par litre de tyrosine, effectué de manière à amener cette solution à un pH compris entre environ 1,0 et environ 1,5, le chauffage de la solution résultante à une température comprise entre environ 50 C et environ 100 G, chauffage poursuivi jusqu' ce que sensiblement la totalité de la tyrosine y soit dissoute, l'étape où l'on laisse la solution résultante refroidir sans agitation à une température comprise entre environ la température de l'atmosphère et environ 60 C respectivement et la séparation des cristaux de tyrosine de la solution résultante refroidie 5.- Procédé selon la revendication 1,

qui comprend le mélange d'une quantité comprise entre environ 5 grammes par litre et environ 10 grammes par litre de tyrosine avec une solution aqueuse choisie dans le groupe consistant en eau et en liqueur-mère de tyrosine, le réglage de la solution de tyrosine, effectué de manière à amener cette solution à un pH compris entre environ 0,6 et environ 2,2, par l'acide chlorhydrique concentré, le chauffage de la solution résultante à une température comprise entre environ 50 C et environ 100 C, poursuivi jusqu'à ce que sensiblement la totalité de la tyrosine y soit dissoute, l'étape oû l'on laisse la solution résultante refroidir lentement à une température comprise entre environ la température atmosphérique et environ 60 C respectivement,

la séparation des cristaux de tyrosine de la solution refroidie, et la remise en cycle de la liqueur-mère,de laquelle les cristaux de tyrosine ont été séparés, à la phase oû la tyrosine est mélangée à la solution aqueuse 6.- Procédé selon une quelconque des revendications précédentequi comprend le réglage de la solution de tyrosine, effectué de maniè nière à amener la solution à un pH compris entre environ 1,0 et environ 1,5 par l'acide chlorhydrique concentré, et le chauffage de la solution résultante à une température comprise entre environ 70 C et environ 90 C.

7.- Procédé de production d'une forme perfectionnée de cristal de tyrosine, qui comprend l'addition à une solution aqueuse contenant , <Desc/Clms Page number 5> la tyrosine d'une quantité d'acide minéral non oxydant suffisant à régler le pH de manière à l'amener à une valeur comprise entre environ 0,6 et envi- ron 2,2, le chauffage de la solution ainsi réglée à une température compri- se entre environ 50 c et environ 100 C, poursuivi jusqu'à ce que sensible- ment la totalité de.la tyrosine y soit dissoute, l'étape oû l'on laisse la solution chaude refroidir lentement à une température comprise entre envi- ron la température de l' atmosphère et environ 60 C respectivement, et la séparation des cristaux de tyrosine de la solution refroidie.

8.- Procédé selon la revendication 7, qui comprend le régla- ge d'une solution aqueuse contenant environ 8 grammes par litre de tyrosine, effectué de manière à amener la solution à un pH compris entre environ 1,0 et environ 1,5, le chauffage de la solution résultante à une température comprise entre environ 70 C et environ 90 C, poursuivi jusqu'à ce que sen- siblement la totalité de la tyrosine y soit dissoute, l'étape oû l' on lais- se la solution résultante refroidir sans agitation à une température comprise entre environ la température de l'atmosphère et environ 60 C re spe ctivement et la séparation des cristaux de tyrosine de la solution résultante refroidie.

9.- Procédé selon la revendication 7, qui comprend le mélange d'environ 8 grammes par litre de tyrosine avec une solution aqueuse choisie dans le groupe consistant en eau et en liqueur-mère de tyrosine, le réglage de la solution de tyrosine, effectué de manière à amener la solution à un pH compris entre environ 0,6 et environ 2,2, par l'acide chlorhydrique concentré, le chauffage de la solution résultante à une température comprise entre environ 50 C et environ 100 C, poursuivi jusqu'à ce que sensiblement la totalité de .

la tyrosine y soit dissoute, l'étape oû l'on laisse la solution résultante refroidir lentement à une température comprise entre environ la température de l'atmosphère et environ 60 C respectivement, la séparation des cristaux de tyrosine de la solution refroidie, et la remise en cycle de la liqueur-mère ) de laquelle les cristaux de tyrosine ont été séparés, à la phase oû la tyrosine est mélangée avec la solution aqueuse.

10.- Procédé continu de production d'une forme perfectionnée de cristal de tyrosine., qui comprend le mélange d'une tyrosine en phase solide avec une solution aqueuse choisie dans le groupe consistant en eau et en une liqueur-mère aqueuse de tyrosine, le réglage de la solution de tyrosine,effectué de manière à amener la solution à un pH compris entre environ 1,0 et environ 1,5,par l'acide chlorhydrique concentré, le chauffage de la solution résultante à une température comprise entre environ 70 C et environ 90 C. poursuivi jusqu' à ce que sensiblement la totalité de la.

tyrosine y soit.dissoute, l'étape oû l'on laisse la solution résultante refroidir lentement à une température comprise entre environ la température de l'atmosphère et environ 60 C respectivement, la séparation des cristaux de tyrosine de la solution refroidie, et la remis continue en cycle de la liqueur-mère, de laquelle le s cristaux de tyrosine ont été séparés, à la phase oû la tyrosine est mélangée avec la solution aqueuse.

11.- procédé de production d'une forme perfectionnée de cristaux de tyrosine, sensiblement comme il est ici décrit en se référant particulièrement à un quelconque des exemples.