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La présente invention concerne un procédé de réso- lution d'une modification racémique d'un acide alpha-amino dicarboxylique, et plus particulièrement, un procédé de résolu- tion d'une modification racémique de l'acide glutamique.
La présente invention réalise un procédé de réso- lution de l'acide DL-glutamique comprenant la cristallisation des solides à partir d'une solution sursaturée en acide DL-glu- tamique à un pH ne dépssant pas environ 3,2 et contenant des cristaux de semence d'acide glutamique sous une de ses formes optiquement actives..
L'acide glutamique est un composé optiquement actif bien connu. Cependant, seul l'acide L-glutamique possède une importance économique en ce moment, car on ne connaît pas d'uti- lisation pour l'acide D-glutamique ou pour la modification
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racémique de l'acide glutamique, à savoir l'acide DL-glutamique.
Les procédés chimiques pour la synthèse de l'acide glutamique ont pour résultat la formation de la modification racémique de l'acide glutamique, et la valeur commerciale de tels procédés dépend de la-disponibilité d'un procédé simple et peu coûteux de résolution de l'acide DL-glutamique pour produire l'acide L-glutamique optiquement actif. Un des facteurs qui a jusqu'ici ar- rêté la production commerciale diacide L-glutamique synthétique a été l'absence d'un procédé commercialement réalisable pour résoudre l'acide DL-glutamique en ses énantiomorphes.
La présente invention a pour objet: - un procédé de résolution de l'acide DL-glutamique' - un procédé de résolution de l'acide Dl-glutamique qui ne nécessite pas l'utilisation de réactifs coûteux; - un procédé de résolution de l'acide DL-glutamique qui est commercialement réalisable.
Conformément à la présente invention, on résout une modification racémique de l'acide glutamique en préparant une solution aqueuse sursaturée d'acide DL-glutamique, en ajoutant à la solution une forme optiquement active d'acide glutamique, et en cristallisant les solides dans la solution à un pH ne dépassant pas environ 3,2 .
Plus particulièrement, on met en oeuvre l'inven- tion en préparant d'abord une solution.aqueuse sursaturée d'aci- de DL-glutamique. Un procédé commode pour préparer une telle solution consiste à mettre en suspension le monohydrate d'acide DL-glutamique avec de l'eau et à ajouter à la suspension suffi- samment d'un alcali, tel que l'hydroxyde de sodium, pour former une solution vraie. On ajuste alors la solution avec un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, à un pH ne dépassant pas environ 5,2. On ajoute alors une quantité de cristaux d'acide d'acide L-glutamique ou de cristaux -/ D-glutamique pour ensemencer la
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solution sursaturée d'acide DL-glutamique, et on agite doucement la solution pour permettre à la cristallisation de se faire.
La quantité de cristaux de semence d'acide L-glu- tamique doit se monter à au moins environ 5% en poids par rapport à la quantité d'acide DL-glutamique présente dans la solution. De préférence, la quantité de cristaux d'ensemence- ment se monte entre environ 25; et environ 50 en poids, par rapport à l'acide DL-glutamique présent dans la solution. On peut mettre en oeuvre la cristallisation dans un large intervalle de températures mais on obtient le plus grand pourcentage de résolution, avec les rendements les plus élevés, en mettant en comprise oeuvre la cristallisation à une température/entre environ 20 C. et environ 30 C.
La concentration de la solution d'acide DL-glu- tamique se trouve généralement comprise entre environ 3% et en- viron 6% d'acide DL-glutamique en poids et, à la température ambiante, se trouve comprise entre environ 4% et 5% en poids.
Conformément à un mode de réalisation de la présen- te invention, on prépare une solution saturée d'acide DL-gluta- mique de toute manière convenable, par exemple en dissolvant du monohydrate d'acide DL-glutamique dans l'eau en présence d'un acide minéral, ou en dissolvant du monohydrate d'acide dans DL-glutamique dans l'eau/des conditions alcalines. On ajoute alors à la solution une quantité de cristaux d'ensemencement d'acide glutamique optiquement actif, c'est-à-dire soit d'acide L-glutamique, soit d'acide D-glutamique, la quantité de cristaux d'ensemencement se montant à au moins environ 5%, et de préférence entre 25% et 50% en poids, du poids du monohydrate d'acide DL-glu- tamique dissous.
On ajuste alors le pH de la solution, contenant des cristaux d'ensemencement soit d'acide L-glutamique, soit d'acide D-glutamique, à une valeur ne dépassant pas environ 3,2 ou environ 3,3,avec de l'alcali ou de l'acide suivant le cas,
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@ en fonction des conditions initiales de dissolution au monohydrate d'acide glutamique, l'ajustement étant complète avant dissolution de la totalité des cristaux d'ensemencement. à la suite de l'ajustement du Ph à une valeur ne dépassant pas environ 3,2, on agite la solution doucement pour permettre la cristallisation des solides.
Les solides cristallisés compren- nent la totalité des cristaux d'ensemencement et, en plus, une proportion substantielle de la forme optiquement active de l'acide glutamique présente¯ dans l'acide DL-glutamique et ayant un pouvoir rotatoire correspondant à celui des cristaux d'en- semencement.
La cristallisation des solides dans la solution aqueuse sursaturée d'acide DL-glutamique doit être terminée entre environ une minute et environ 60 minutes, suivant à la fois l'addition des cristaux d'ensemencement d'acide L-glutamique ou d'acide D-glutamique, et l'ajustement de la solution à un pH ne dépssant pas 3,2. La cristallisation préférentielle de la forme optiquement active d'acide glutamique correspondant à celle des cristaux d'ensemencement commence habituellement environ une minute après le début de la période de cristallisation, et le pourcentage de résolution d'acide DL-glutamique atteint un maximum environ 20 minutes après le début.de la période de cristal- li.sation. Ce maximum peut être maintenu pendant un temps aussi long que 60 minutes avant que le pourcentage de résolution décroisse.
En conséquence, on préfère mettre en.oeuvre la 'phase de cristallisation entre environ 20 minutes minutes et environ 60 minutes après l'ensemencement et l'ajustement de la solution sursaturée d'acide DL-glatamique à un p ne dépassant pas environ 3,2 ou environ 3,3.
Si la solution sursaturée d'acide DL-glutamique possède un pH ne dépassant pas 3,2 avant @addition des cristaux
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d'ensemencement d'acide glutamique optiquement actif, le début de la période de cristallisation et, par conséquent, le temps de cristallisation, est compté à partir du moment de l'achèvement de l'addition de ces cristaux. Si, d'un autre côté, on ajoute les cristaux de semence à une solution sursa- turée d'acide DL-glutamique ayant un pH supérieur à environ 3,2, cas /dans lequel le pH de la solution doit alors être ajusté à une valeur ne dépassant pas environ 3,2 conformément à la présente invention, le temps de cristallisation est compté à partir du moment où l'ajustement du pH de la solution est terminé.
Le tableau suivant indique de quelle façon le degré de résolution peut varier avec le temps de cristallisation, Pour obtenir ces données, on a ensemencé une solution saturée d'acide DL-glutamique, en quantité d'aviron 525 parties (toutes les parties sont en poids) contenant environ 21,2 parties de monohydrate d'acide DL-glutamique à 30 C. et ayant un pH d'environ¯3,2, en mélangeant avec celle-ci environ 10 parties d'acide L-glutamique pur, par rapport au poids d'acide DL-glu- tamique présent dans la solution. Le temps en minutes mesuré à pas- tir du moment où l'addition des cristaux d'acide L-glutamique est terminée. La solution est agitée doucement pendant la phase de cristallisation.
Le pourcentage de résolution est le poids d'énantiomorphes produits ( à l'exclusion de l'isomère optique ajouté initialement) divisé par le poids total de la mo- dification racémique utilisée.
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EMI6.1
<tb>
Temps <SEP> en <SEP> minutes <SEP> Pourcentage <SEP> de <SEP> résolution
<tb>
<tb> 10 <SEP> 10,7
<tb>
<tb> 20 <SEP> 18,1
<tb>
<tb> 30 <SEP> 26,0
<tb>
<tb> 40 <SEP> 26,0
<tb>
<tb> 50 <SEP> 26,0
<tb>
<tb> 60 <SEP> 26,0
<tb>
<tb> 80 <SEP> 10,7
<tb>
Conformément à un autre mode de réalisation de la présente invention, on prépare une solution sursaturée en chlorhy- drate d'acide DL-glutamique en dissolvant du chlorhydrate d'acide glutamique dans l'eau et en ajoutant suffisamment d'acide chlorhy- drique concentré pour rendre la solution sursaturée. Dans une va- riante, on dissout du monohydrate d'acide DL-glutamique dans de l'acide chlorhydrique dilué, avant 3'addition de l'acide ehlorhy- drique concentré.
La solution finale doit de préférence contenir au moins environ 20% en poids d'acide chlorhydrique, de façon à donner un pH de moins de 0,6. La solution sursaturée de chlor- hydrate d'acide DL-glutamique, contenant un excès d'acide chlor- hydrique, est alors ensemencée immédiatement avec du chlorhydrate d'acide L-glutamique, ou avec de chlorhydrate d'acide D-glutamique pris en une quantité d'au moins 5% en poids par rapport au poids du chlorhydrate d'acide DL-glutamique en solution, et de préfé- rence en une quantité comprise entre environ 25% et environ 50% en poids, calculée sur cette base. La solution ensemencée.est alors agitée doucement, de préférence à la température ambiante pour permettre aux solides de cristalliser dans la solution.
Les solides cristallisés comprennent la totalité du chlorhydrate d'acide glutamique servant à l'ensemencement et, de plus, con- tiennent une quantité .importante - de la forme optiquement active du chlorhydrate d'acide glutamique présente dans le chlorhydrate d'acide DL-glutamique, etayant un pouvoir rotatoire correspondant
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à celui des cristaux d'ensemencement. Conformément à ce mode d'ap- plication, on peut obtenir des résolutions d'acide DL-glutamique comprises entre environ 50% et environ 60%.
On peut préparer l'acide DL-glutamique par tout procédé approprié, tel que, par exemple, le procédé décrit dans le brevet américain 2.606.921 de Weisblat et Lyttle.
On peut préparer les solutions sursaturées d'acide DL-glutamique ou de chlorhydrate d'acide DL-glutamique utilisées dans la mise en oeuvre de la présente invention de/toute manière convenable. On peut utiliser dans la préparation de ces solutions le dihydrate de DL-glutamate monosodique, le monohydrate d'acide DL-glutamique ou le chlorhydrate d'acide DL-glutamique sans affec- façon ter d'une /défavorable soit le degré de résolution, soit le rende= ment des énantiomorphes obtenus.
Les exemples suivants illustrent des modes d'appli- cation particuliers de la présente invention. Les parties et pour- centages sont en poids, sauf mention contraire.
EXEMPLE I.
On dissout environ 51,3 parties de dihydrate de DL-glutamate monosodique dans 700 parties d'eau à 25 C. La solution est ajustée à un pH de 3,2 par l'addition d'une quantité suffisante d'acide chlorhydrique à 37%. A cette solution, qui est saturée en acide DL-glutamique, on ajoute immédiatement environ 9,2/parties de cristaux d'acide L-glutamique pur, et on agite doucement la suspension résultante pendant environ 15..minu- tes. A la fin de ce temps, on filtre rapidement la suspension pour recueillir les cristaux d'ensemencement et les cristaux sup- plémentaires qui se sont formés. Les cristaux séchés se montent à environ 16,2 parties en poids et contiennent 96 d'acide L-glutami- que.
EXEMPLE II.
On dissout environ 21,2 parties de monohydrate
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d'acide DL-glutamique dans l'eau en présence d'environ 6 par- ties d'acide sulfurique et la solution est ajustée à 500 parties. Le pH de la solution est alors ajusté à environ 3,2 par addition d'une quantité suffisante d'une suspension aqueuse à 33% d'hydroxyde de calcium. La température de la solution ajustée est de 30 C. On ajoute alors immédiatement à la solution ajustée des cristaux d'acide L-glutamique pur en quantité d'en- viron 10 parties et on commence à agiter modérément pour per- mettre la cristallisation des solides. Après environ 30 minutes, on élimine les cristaux par filtration et on les analyse. La ré- solution de l'acide DL-glutamique par ce procédé se monte à 32%.
EXEMPLE III.
On met en suspension environ 28 parties de mono- hydrate d'acide DL-glutamique dans environ 122 parties d'eau et on les dissout par addition d'environ 25 parties d'acide chlorhydrique à 37%. Lorsque le monohydrate d'acide DL-glutamique est complètement dissous, on ajoute une quantité additionnelle de 325 parties d'acide chlorhydrique à 37%, de sorte que la solu- tion finale se monte à 500 parties et contienne environ 26% d'acide chlorhydrique. Immédiatement après l'addition finale d'acide chlorhydrique à 37%, on ajoute environ 10 parties de chlorhydrate d'acide L-glutamique et on agite lentement la suspension pour permettre la cristallisation des solides dans la solution. Après un temps de cristallisation d'environ 16 minutes, on élimine les cristaux de la suspension par filtration. La réso- lution de l'acide DL-glutamique par ce procédé se monte à 59%.
Tel qu'il est utilisé dans la présente description, le terme "acide DL-glutamique",quand on l'utilise pour le produit de départ, s'applique aux sels simples et aux sels d'addition avec un acide minéral, tels que le DL-glutamate monoso- dique et le chlorhydrate d'acide DL- glutamique.