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PARKE, DAVIS & COMPANY, résidant à DETROIT, Michigan (E.U.A.) .
PROCEDE DE FABRICATION D'ESTERS PRESENTANT UNE ACTIVITE THERAPEUTIQUE.
La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication de certains esters présentant une valeur thérapeutiqueetde certains produits inter- médiaires utiles à la fabrication de ces esters. Elle se rapporte plus particulièrement à un procédé de fabrication d'esters de formule générale :
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forme thréo dans laquelle R est un radical hydrocarbure aliphatique contenant sept à dix-neuf atomes de carbone inclus.
On se rendra compte, à la lecture de la description qui suit, que
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les sels d'addition avec les acides de 1-g7nitrophényl-2-amino-propane-1.3- diol utilisés comme matière première et les esters obtenus suivant l'invention existent à la fois sous des fqrmes diastéréoisomères ou de structure et sous des formes isomères optiques. La présente invention se rapporte à la fabrication des composés présentant-la diastéréoisomérie "thréo",par opposition à la diastéréoisomérie "érythro". Les groupes fixés sur les deux atomes de carbone asymétriques de ces diastéréoisomères thréo possédent la même configuration spatiale-que les groupes-fixés sur les deux atomes de carbone asymétriques de la pseudo éphédrine et de la thréose.
En raison de la difficulté de représentation de ces différences de structure dans les formules graphiques, on se servira dans la présente
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description des formules développées habituelles, en notant au dessous ou à côté de la formule la configuration particulière diastéréoisomère ou optique du composé-* Quand on mentionne "forme thréo", comme ci-dessus, la formule doit être prise dans son sens générique, c'est à dire comme représentant à la fois les isomères "D-thréo" et "L-thréo" sous forme séparée ou sous forme racémique* Une formule de ce type ne représente pas simplement un. mélange optique.
Dans les formules spécifiées, on utilisera la notation (e) pour désigner les composés dextrogyres et la notation (-) pour désigner les composés lévogyres.
Conformément à l'invention, on prépare les 1-p-nitro-phényl-2-di- chloracétamido-3-acyloxypropane-l-ols de formule ci-dessus par mise en réaction d'un sel d'addition avec un acide du 1-p-pnitro-phényl-2-aminopropane- 1.3-diol, de formule :
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forme thréo avec un halogénure ou un anhydride d'acyle de formule :
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ce qui donne un sel d'addition avec un acide d'un 1-p-nitro-phényl1-2-amino 3-acyloxypropane-l-ol, de formule :
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forme thréo puis N-dichloracétylation dudit sel d'addition avec un acide du 1-p-nitro- phényl-2-amino-3-acyloxypropane-l-ol, ou, après neutralisation, de la base libre de ce sel, R étant un radical hydrocarbure aliphatique contenant 7 à 19 atomes de carbone inclus, X étant un atome d'halogène et HY étant un équivalent d'un acide minérale Les transformations que comporte le procédé peuvent être représentées schématiquement comme suit :
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uli NH six i 1 N0 2 <-D CH - CH - CH 2 OH .d A 1 forme thréo 1 1 7
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OH NH .HY .- 1 ;2 NO < ># CH - CH - CH z 0-C - n R 2 X S " I 0 B 1 forme thréo i ? OH NH v v NO GH - CH - CH OC - R 2 X < 2 bzz C forme thréo 1 V OH NH - GOCHC1 N0 -< ""S- CH - CH - CHOC - R N# X 2Jf 0 forme thréo dans lesquelles formules R et HY ont la même signification que ci-dessus.
Comme on l'a dit, la transformation désignée par A s'effectue par mise en réaction du sel d'addition avec un acide du 1-p-nitrophényl- 2-aminopropane-1.3-diol avec un halogénure d'acyle ou un anhydride d'acy- le. On peut effectuer la réaction à l'aide d'un sel d'acide minéral quel- conque de l'amino-diol. C'est ainsi qu'on peut utiliser les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, etc. à titre de matière première. On effectue de préférence la réaction dans des conditions anhydres, au sein d'un milieu moins basique que l'amino-diol libre. Les milieux basiques préférés sont les N.N-dicalcoylamindes des acides gras inférieurs comme la N.N-diméthyl-formamide, la N.N.-diméthyl-acétamide, la N.N-diéthyl-forma- mide, etc.
On peut, si on le veut, utiliser un solvant organique inerte tel que le benzène, le xylène, le toluène, le dioxane, etc, mais il est habituellement plus commode d'utiliser un grand excès de milieu faible- ment basique. On obtient les meilleurs résultats en utilisant un halogé- nure d'acyle à titre d'agent acylant. La température au cours du procédé peut varier dans une certaine mesure mais il n'y a généralement aucun avan- tage à dépasser 50 C.
On donne la préférence aux températures ambiantes et, quand on utilise un milieu basique, il est inutile d'utiliser des tempéra- tures élevées voisines de 20 à 35 C. Dans la mise en oeuvre de l'invention on obtient les meilleurs résultats en utilisant approximativement des quan- tités équivalentes de chlorhydrate de 1-p-nitrophényl-aminopropane-1.3- diol et d'agent acylant, mais bien entendu on peut utiliser à volonté un léger excès de l'un ou l'autre des réactifs.
La N- dichloracétylation (B dans le schéma ci-dessus) du sel d'
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addition avec un acide du l-±-nitrophértyl-2-amino-3-aeyloxypropane-l-ol ou, après neutralisation, de la base 1-bre de ce composée peut être effec-
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tuée de plusieurs manières. On peut utiliser à titre d'agent diehloroacé- tylant les halogénures de dichloracétyle, l'anhydride dichloracétique, les esters de l'acide dichloracétiqne, les N-acyl-dichloracétamides, la cyanhydrine du chloral, et une combinaison de chloral, d'un cyanure de métal alcalin et d'une base.
Quand on utilise la base libre de l'amino- diol à titre de matière première, l'un quelconque des agents dichloracé- tylants ci-dessus convient, mais quand l'amino-diol est sous forme de sel d'addition avec un acide, il est nécessaire d'ajouter une matière alcaline au mélange réactionnel pour mettre en liberté l'amino-diol li- bre in situ ou d'utiliser à titre d'agent dichloroacétylant de l'anhydri- de dichloracétique, un halogénure dichloracétyle, de la cyanhydrine du chloral ou la combinaison de chloral ci-dessus. La dichloracétylation peut être effectuée dans- des conditions aqueuses ou anhydres, comme on le con- statera d'après la description des modes particuliers de mise en oeuvre de la dichloracétylation qui suivent.
Le procédé préféré de dichloroacétylation comporte l'usage de la
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base libre du l--nitrophényl-2-amino-3-acyloxypropane-l-ol et d'un ester alcoylique inférieur de l'acide dichloracétique. La réaction est effectuée dans des conditions anhydres, en présence ou en l'absence d'un solvant tel qu'un ester alcoylique d'un acide gras inférieur, un alcool aliphatique in- férieur, du dioxane, etc. On peut opérer à des températures allant jusqu'à 120 C environ, mais dans la plupart des cas une température de 75 C ou moins est satisfaisante.
Quand on utilise un halogénure de dichloroacétyle ou de l'anhydri- de dichloroacétique à titre d'agent dichloroacétylant, l'amino-diol peut être la base libre ou le sel d'addition avec un acide, et l'on peut opérer dans des conditions aqueuses ou anhydres. Quand on effectue la réaction dans des conditions anhydres, on met l'amino-diol ou son sel d'acide en contât avec l'agent dichloroacétylant, à une température inférieure à 125 C envi- ron, en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte. Quand la matière première est un sel d'acide, la réaction se fait plus lentement qu' elle ne le fait lorsqu'on utilise l'aminodiol libre, et il est donc préfé- rable d'utiliser une température de réaction plus élevée et de prolonger la durée de la réaction.
Les halogénures de dichloroacétyle réagissent beau- coup plus rapidement que l'anhydride dichloracétique et on utilise donc dans ce cas des températures de réaetion plus basses et des durées de réaction plus courtes. On peut utiliser à titre de solvant le benzène, le toluène, le xylène, le dioxane, etc ainsi qu'un excès d'agent acylant.
La réaction entre les halogénures de dichloracétyle ou l'anhydri- de dichloracétique et l'amino-diol peut être également effectuée dans des conditions aqueuses, en présence d'une substance alcaline. On opère habitu- ellement à l'aide d'un mélange réactionnel à deux phases, l'amino-diol étant dissous dans un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle ou analogue et la solution au sein du solvant organique étant secouée avec l'agent dichlo-. racétylant et une solution aqueuse du catalyseur alcalin. On obtient les meilleurs résultats quand on maintient la température de la réaction au-des= sous de 30 C environ et l'alcalinité du mélange par des additions périodi- ques du catalyseur d'acétylation.
On peut utiliser à titre de catalyseurs basiques les bicarbonates, carbonates et hydroxydes des métaux alcalins.
On peut, si on le veut, effectuer la dichloracétylation par mise
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en réaction de la base libre du l-B-nitrophényl-2-aBino-3-acyloxypropane -1# ol avec une dichloracétamide N-acylée. Sont particulièrement intéressants
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comme agents dichloroacétylanta les dichloroacétamides N-acylées dans les- quelles le substituant N-acyle dérive d'un acide carboxylique inférieur, un acide carboxylique aliphatique inférieur, un acide carboxylique alipha-
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tique inférieur halogène, un acide aliphatique inférieur alcoxylé, l'acide benzoïque, un acide benzoïque contenant un ou plusieurs substituants nucléaires tels que des groupes alcoyle, alcoxy, halogéno ou nitro, etc.Dans la mise en oeuvre du procédé, on peut utiliser des solvants alcooliques, aqueux ou hydroalcooliques. On peut ainsi utiliser l'eau,
le méthanol aqueux, l'éthanol aqueux, le méthanol, l'éthanol;. l'isopropanol, le butanol, etc.La réaction peut être effectuée à une température inférieure à 50 C mais il est préférable d'opérer à la température ambiante, c'est à dire 20 à 30 C.
La dichloroacétylation de la base libre, c'est-à-dire du 1-p-ni-
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trophényl-2-amino-3-acyloxypropane-l-ol, peut être également effectuée par réaction avec la cyanhydrine du chloral ou une matière donnant de lg cyan- hydrine du chloral, en présence d'un agent de fixation d'acide, à une tem- pérature inférieure à 100 C environ. Les agents préférés de fixation d'aci- de sont le bicarbonate de sodium, l'oxyde de magnésium, la pyridine, les trialcoylamines, etc. Le milieu réactionnel peut être un milieu organique inerte aqueux ou non aqueux, le milieu préféré étant le dioxane quand on fait appel à la cyanhydrine du chloral. Quand on utilise une matière for- mant de la cyanhydrine du. chloral, il est important d'utiliser un milieu contenant au moins une faible proportion d'eau.
Une matière préférée de ce type est un mélange de chloral et d'un cyanure de métal alcalin associé à un milieu réactionnel aqueux, à une température comprise entre 60 et 100 C. La température réactionnelle préférée quand on utilise le chloral est comprise entre 0 et 25 C.
Les exemples suivants illustrent la présente invention :
EXEMPLE 1.- (a) On agite une solution de 70 g. de chlorhydrate de D- (-)-thréo
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-l-g-nitrophényl-2-aminopropane-1.3-diol dans 125 ce de diméthylformamide, en ajoutant goutte à goutte 78,5 g. de chlorure de palmitoyle. On laisse reposer le mélange pendant 48 heures, puis on l'entend au moyen de 2. 270 g. d'éther. Il se sépare un solide blanc que l'on dissout- dans l'alcool abso- lu chaud.
Le refroidissement provoque la précipitation au sein de la solu-
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tion du chlorhydrate désiré du D-( -thréo-l-g-nitrophényl-2-amino-3-palmi- toyloxypropane-1-ol, dont la purification, après récupération par recristal- lisation au sein d'éthanol, donne une valeur (Ó) ecur de -.* 6 2 ( en sol. à 1,46 % dans la diméthylacétamide), de = 9 5 (en sol, à 0,9 % dans l'étha- nol absolu).
Ce composé à pour "ormule :
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OH NH cl 1 12 N0- CH - CH - CHOCO-C H 2X S forme 2 D- (+) 5 -thréo JI (b) On chauffe au reflux pendant 24 heures une suspension de 2,4
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g. de chlorhydrate de D- ( .;.) -thréo-lg-nitro-phényl-2-amino-3-palmitoylo- xypropane-1-ol dans une solution de 1,3 g. d'anhydride dichloracétique et 40 ce. de benzène. On sépare l'insoluble par filtration et on le jette.On concentre le filtrat à 15 ce. et en l'étend jusqu'à formation d'un.louche au moyen d'éther de pétrole. Il se sépare une huile par refroidissement.
On recueille la couche huileuse et on la lave au moyen de petites quanti- tés d'eau, puis d'une solution de bicarbonate d'ammonium. On reprend l'hui- le lavée dans un minimum de xylène chaud et, après repos à une températu-
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re de 0 à 10 C environ, on recueille le D-(-'.) -thréo-l-B-nitrophényl-2- dichloracétamido-3-palmitoyloxypropane-1-ol qui se sépare par cristallisa- tion. Ce produit, qui est un solide cristallisé blanc, fond à 90 C après
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recristallisation au sein de benzène ; (ot) 26 = ,-' S1 dans l'acétate d'éthyle.
D
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Il a pour formule : OH NHC068C1 1 1 N0 -( CH - CH - CHOC - G H 2" 1531 forme D- (#) -thréo (c) On secoue un mélange formé de 2,4 g. de chlorhydrate de D-
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(t ) -l-±-nitrophényl-2-amino-3-palmitoylosypropane-l-ol, 100 ce d'éther et 100 ce. d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium jusqu' à dissolution de la totalité du solide. On sépare la couche éthérée, on la lave à- l'eau et on la sèche.
L'évaporation de l'éther donne le D- (#)-
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thréo-l-g-nitrophényl-2-amino-3-palmitoyloxypropane-l-ol, de formule :
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OH NIF 1 ' 1 2 NO 2 -<7--.,O> CH - CH - CH z OCO - C 15 H 31 2 -< X / y Cïï GH 2 OGO - 1531 forme D- (.:-) -thréo On chauffe au reflux pendant quarante huit heures une solution
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de 4 g. de D- z) -thréo-l-i?-nitrophényl-2-aminopalmitoyloxypropane-l-ol et 20 cc. de dichloracétate de méthyle dans 40 ce. de méthanol. On chasse le méthanol par distillation et on lave le résidu au moyen d'éther de pé- trole.
On recueille le produit solide, on le dissout dans le xylène et on étend la solution jusqu'à formation d'un louche au moyen d'éther de pétrole.
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On obtient par repos le D- ( r)- thréo-1-11-nitrophényl-2-dichloracétamido-3- palmitoyloxypropane-1-ol qui se sépare de la solution et, après recristal- lisation au sein de xylène, fond à 90 C. Ce composé a pour formule :
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OH NH - COCHCl NO CH - CH - CHOCO - C 15 H forme D- ( ¯ ) -thréo EXEMPLE 2.- (a) On ajoute goutte à goutte à une solution agitée de 70 g. de
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chlorhydrate de D- (-)-thréo-1-g-nitrophényl-2-ami.nopropane-1.3-diol dans 125 ce. de diméthyl-formamide 86,6 g. de chlorure de stéaroyle. On laisse le mélange reposer pendant 48 heures, puis on l'étend au moyen de 2. 270 g. d'éther.
On dissout le solide blanc qui se sépare dans l'alcool absolu chaud.Il se sépare de la solution par refroidissement de chlorhydrate de
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D- (t )-thréo-l-±,-nitrophényl-2-amino-3-stéaroyloxy-propane-l-ol On re- cueille le produit et on le purifie par recristallisation au sein d'éthanol.
Ce produit a pour formule :
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OR 19r1 .HC1 1 1 2 N0 . -un - CH - CR OCO - H 2 'CH- ' " CL1WV-Cü2 17 35 forme D- ( - ) -thréo (b) On secoue jusqu'à dissolution complète un mélange formé de
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2,5 g. de chlorhydrate de D- (r) -thréo-l,-M7nitro-phényl-2-amino-3-eté- aroyloxypropane-1-ol, 100 ce. d'éther et 100 ce. d'une solution aqueuse
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saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la couche éthérée, on la lave à l'eau et on la sèche. On chasse l'éther par évaporation de manière à iso-
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ler le D- ( ) -thréo-1-p,-nitrophényl-2-amino-3-stéaroyl-oxypropane-l-ol.
Ce composé à pour formule :
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OH II1H /# v 1 1 2 N0 -<. - CH - CH - CHOCO - c 17 H 35 forme D- ( -L ) 0 -thréo On fait bouillir au reflux pendant 48 heures une solution formée
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de 4 g. de D- (#) -thréo-1-R -ni trophényl-2-amino-3-stéaroy1oxypropane-l- ol et 20 ce. de dichloracétate de méthyle dans 40 ce. de méthanol. On chasse le méthanol par distillation et on lave le résidu au moyen d'éther de pétro- le. On recueille le produit solide, on le dissout dans le xylène et on étend la solution au moyen d'éther de pétrole jusqu'à formation d'un louche. Le
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D- (4* )-thréo-l-±-nitrophényl-2-dichloracétamido-3-stéaroyloxypropane-l-ol qui se sépare de la solution par repos fond, après recristallisation au sein
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de benzène, à 91-92 C ; (<) 26 =-',.5 75 dans l'acétate d'éthyle.
Ce composé a pour formule : D
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OH NH - COCHCl 2 NO - 2 - CH - CH - CH 2 OCO - C 17 Il \ 2 1735 forme D- ( - . ) -thréo EXEMPLE 3.- (a) On ajoute goutte à goutte à une solution agitée de 70 g.
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de chlorhydrate de DL-thréo-l-g-nitrophényl-2-aminopropane-1.3-diol dans 125 ce. de diméthylformamide, 78,5 g. de chlorure de palmitoyle. On lais- se reposer le mélange pendant 48 heures, puis on l'étend au moyen de 2270 g. d'éther. Il se sépare un solide blanc que l'on dissout dans l'alcool
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absolu chaud. Le chlorhydrate de DL-thréo-1-g7nitrophényl-2-amino-3-palmi- toyloxypropane-1-ol désiré se sépare par refroidissement de la solution.
On recueille le produit et on le purifie par recristallisation au sein d'éthanol. Ce produit a pour formule :
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forme DL-thréo (b) On chauffe au reflux pendant 24 heures une suspension de 2,4
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g. de chlorhydrate de Di-thréo-1-. nitro-phényl-2-amino 3-palmitoyloypro- pàne-1-ol dans une solution de 1,3 g. d'anhydride dichloracétique et 40 ce. de benzène. On enlève par filtration l'insoluble qui se sépare et on le jet- te. On concentre le filtrat à 15 ce. et on l'étend au moyen d'éther de pétro-
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le jusqu'à apparition d'un louche. Il se sépare par refroidissemEnt une cou- che huileuse. On recueille cette couche et on la lave au moyen de petites quantités d'eau, puis d'une solution de bicarbonate de sodium.
On reprend
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la couche huileuse lavée dans un minimum de xylène chaud et, après repos à une température de 0 à 10 C, on recueille le DL-thréo-1-p-nitrophényl- 2-dichloracétamido-3-palmitoyloxypropane-l-ol qui se sépare par cristal- lisation.
Ce composé, qui est un solide cristallisé blanc de point de fu- sion de 90-91 C,a pour formule :
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OH NHCOCHC1 bzz ! 2 2 -( ## 2 Ô C 15 H 31 forme DL-threo (c) On secoue jusqu'à dissolution complète un mélange formé de
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2,4 g. de chlorhydrate de DL-thréo-1-g-nitrophényl-2-amino-3-pan3.i3c3o- pane-l-ol,100cc. d'éther et 100 ce. d'une solution aqueuse saturee ue bi- carbonate de sodium.On sépare la couche éthérée, on la lave à l'eau et on
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la sèche.L'évaporation de l'éther donne le DL-threo-l-B-nitrophënyl-2-ami- no-3-palmitoyloxypropane--l-ol.Ce composé a pour formule :
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OH NE I 1 2 2""'---/" GH - CH 2 OCO - 15 31 forme DL-thréo On chauffe au reflux pendant 48 heures une solution formée de 4g.
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de DL-thréo-1-g-nitrophényl-2-amino-3-palmitoyloxypropane-1-ol et 20 cc.de dichloracétate de méthyle dans 40 ce. de méthanol.On chasse le méthanol par distillation et on lave le résidu au moyen d'éther de pétrole.On recueille le produit solide, on le dissout dans le xylène et on étend la solution au moyen d'éther de pétrole jusqu'à l'apparition d'un louche. Il se sépare
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de la solution par repos le DL-thréo-l-g-nitrophényl-2-dichloracétamido-3- palmitoyloxypropane-1-ol, de point de fusion de 90-91 C, et de formule :
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OH NH-COCHC12 NO -<(\ CH - CH - CH OCO - C H 2 N.
X 2 15 31 forme DL-thréo EXEMPLE 4.-
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(a) On dissout 70 g. de chlorhydrate de D- (-) -thréo-1-g-nitro- phényl-2-aminopropane-1.3-diol dans 125 ce. de diméthylformamide et on ajoute goutte à goutte en agitant 62,7 g. de chlorure de lauroyle.On lais- se le mélange reposer pendant 24 heures,puis on l'étend au moyen de 2.270 g. d'éther. Il se sépare un solide blanc que l'on dissout dans l'alcool ab- solu chaud.On refroidit la solution et il se sépare le chlorhydrate de D-
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(-, ) -thréo-l-g-nitrophényl-2-amino-3-lauroyloxypropane-1.3-diol.On recueil- le le produit et on le purifie par recristallisation au sein d'éthanol.Ce produit a pour formule :
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OH NH - NH ,hul NO ' .
CH - GH - CH OCO - C H 2 ## 2 1123. forme D- ()-thréo
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(b) On secoue 2 g. de chlorhydrate de D- (# ) -thréo-1-g-nitro- phényl-2-amino-3-lauroyloxypropane-l-oJ avec 100 cc. d'éther et 100 ce. d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium judqu'à dissolution complè- te.
On sépare la couche éthérée, on la lave à l'eau et on la sèche. On chas- se l'éther par évaporation, ce qui laisse la base libre, à savoir le D- (3)
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-thré o-1-Mrnitrophényl-2-amino-3-lauroyl-oxypropane-1-ol,, de formule :
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NH I 2 NO <=> CH - CH - CH z OCO - C m H 2 -<C> 2 moco - forme D- ()-threo On chauffe au reflux pendant trente heures une solution consis-
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tant en 3,8 g. de D- (#) -thréo-1-g-nitrophényl-2-amino-3-lauroyloxypro- pane-1-ol, 20 ce. de dichloracétate de méthyle et 40 cc. de méthanol.On chasse le méthanol par distillation et on lave le résidu à l'éther de pé- trole. On recueille le produit solide, on le dissout dans le xylène et on étend la solution au moyen d'éther de pétrole jusqu'à formation d'un leu-
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che.
Le D- (-r) -thréo-1-p7nitrophényl-2-dichloracétamido-3-lauroyloxypro- pane-1-ol se sépare de la solution par repos.Point de fusion, 79-80or ;(Ó) 26 = 8 4 dans l'acétate d'éthyle. Ce produit a pour formule : '
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JE OH NHCOCHCl N0 - CE - j L - CH2 OCO - H "---7 2 11 23 forme D- (?) -thréo EXEMPLE 5.- (a) On agite une solution de 70 g. de chlorhydrate de L- (#)
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-thréo-l-D-nitrophényl-2-aminopropane-1.3-diol dans 125 ce. de diméthyl- formamide et on ajoute goutte à goutte 78,5 g. de chlorure de palmitoyle à la solution agitée. On laisse le mélange reposer pendant 48 heures, puis on l'étend au moyen de 2270 g. d'éther. Il se sépare un solide blanc que l'on dissout dans l'alcool absolu chaud.
Par refroidissement, il se sépare
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de la solution 44,5 g. du chlorhydrate désiré de L- ( - ) -thréo-1-Drnitro- phényl-2-amino-3-palmitoyl-oxypropane-l-ol. On recueille le produit et on le purifie par recristallisation au sein d'éthanol. Point de fusion, 121- 122 C ;(Ó) 26 = - C 02 dans la diméthylacétamide (1,46 %), - 9 5
D dans l'éthanol absolu (0,9 %). Ce composé a pour formule :
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forme L-( - ) -thréo (b) On chauffe au reflux pendant 24 heures une suspension de 2,4
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g. de chlorhydrate de L-( -) -thréo-1 p nïtro-phényl-z-amino-3-palmitoy- loxypropane-1-ol dans une solution de 1,3 g. d'anhydride dichloracétique et 40 ce. de benzène.On sépare l'insoluble par filtration et on le jette.On concentre le filtrat à 15 ce. et on 1'étend à l'aide d'éther de pétrole jusqu'à formation d'un louche. Il se sépare par refroidissement une couche
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huileuse qu'on recueille et qu'on lave au moyen de petites quantités d'eau, puis d'une solution de bicarbonate de podium.
On reprend la couche huileuse lavée dans un minimum de xylène chaud et, après reposa une température com-
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prise entre 0 et 10 C environ, le L-(-) -thréo-l-n-nitrophényl-2-dichloDacé- tamido-3-palmitoyloxypropane-l-ol désiré se sépare par cristallisation.Pu- rifie par recristallisation au sein de benzène, c'est un solide blanc qui fond à 90 C; (Ó) 26 = -5 1 dans l'acétate d'éthyle. Il a pour formu- le :
D
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forme L-(-) -thréo (c) On secoue jusqu'à dissolution complète un mélange formé de
EMI10.3
2,4 g. de chlorhydrate de L-(-)-thréo-l-B-nitrophényl-2-amino-3-palmitoy- loxypropane-1-ol, 100 ce. d'éther et 100 ce. d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la couche éthérée, on la lave à l'eau
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et on la sèche.
L'évaporation de l'éther donne le L-(-)-thréo-1 g nitrophé- -yl-2-amino-3-palmitoylo-xypropane-1-ol désiré qui, après recristallisation au sein d'isopropanol, fond à 79 - 79 5 C. Ce composé a pour formule :
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forme L-(-)-thréo On chauffe au reflux pendant 48 heures une solution formée de
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4 g. de L-(-) -thréo-l-g-nitrophényl-2-amino-3-palmitoyloxypropane-l-ol et 20 ce. de dichloracétate de méthyle dans 40 cc. de méthanol. On chasse le méthanol par distillation sous vide et on lave le résidu refroidi au moyen d'éther de pétroleLe repos provoque la séparation du L- (- ) -thréo-1-p-
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nitrophényl-2-dichloracétamido,3-palmitoyloxypropane-1-ol désiré, que l'on recueille et qu'on fait recristalliser au sein de xylène.Point de fusion,
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87-89 C ; ( o( ) 26 - - 5 1 dans l'acétate d'éthyle.
Ce produit a pour formule : D
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