CH320138A - Procédé de fabrication d'esters présentant une activité thérapeutique de thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloroacétamido-propane-1,3-diol - Google Patents

Description

  Procédé de     fabrication        d'esters    présentant     une        activité        thérapeutique     de     thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloroacétamido-propane-1,3-diol       La présente invention se rapporte à un pro  cédé de fabrication d'esters présentant une va  leur thérapeutique et de formule générale  
EMI0001.0007     
    dans laquelle R est un radical hydrocarbure ali  phatique contenant sept à dix-neuf atomes de  carbone inclus.  



  Les sels d'addition avec des acides de     1-p-          nitrophényl-2-amino-propane-1,3-diol    utilisés  comme matière première et les esters obtenus  existent à la fois sous des formes     diastéréoiso-          mères    ou de structure et sous des formes iso  mères optiques. La présente invention se rap  porte à la fabrication des composés présentant  la     diastéréoisomérie          thréo     , par opposition à  la     diastéréoisomérie          érythro     .

   Les groupes  fixés sur les deux atomes de carbone asymétri  ques de ces     diastéréoisomères        thréo    possèdent  la même configuration spatiale que les groupes  fixés sur les deux atomes de carbone asymétri  ques de la     pseudo        éphédrine    et de la     thréose.       En     raison    de la difficulté de représentation  de ces différences de structure dans les formules  graphiques, on se servira dans la présente des  cription des formules développées     habituelles,     en notant au-dessous ou à côté de la formule la  configuration particulière     diastéréoisomère    ou  optique du composé.

   Quand on mentionne    forme     thréo     , comme ci-dessus, la formule  doit être prise dans son sens générique,     c'est-à-          dire    comme représentant à la fois des isomères        D-thréo      et       L-thréo      sous forme séparée  ou sous forme racémique. Une formule de ce  type ne représente pas simplement un mélange  optique. Dans les formules     spécifiées,    on utili  sera la notation     (-I-)    pour désigner les compo  sés dextrogyres et la notation (-) pour dési  gner les composés lévogyres.  



  Conformément à l'invention, on prépare les       1-p-nitrophényl-2-dichloroacétamido-3-acyl-          oxypropane-1        ols    de formule ci-dessus par mise  en réaction d'un sel d'addition avec un acide du       1-p-nitrophényl-2-aminopropane-1,3-diol,    de  formule  
EMI0001.0035     
      avec un agent     acylant    renfermant le radical R,  tel qu'un halogénure ou un anhydride d'acide  de formule  
EMI0002.0002     
    ce qui donne un sel d'addition avec un acide  d'un     1-p-nitrophényl-2-amino-3-acyloxypro-          pane-1-ol,

      de formule  
EMI0002.0005     
    et l'on effectue la     N-dichloroacétylation    du     1-p-          nitrophényl    - 2 -     amino    - 3 -     acyloxypropane    -1-     o1,     soit en employant ledit sel d'addition, soit après       neutralisation    pour libérer la base de ce sel, R  étant un radical hydrocarbure     aliphatique    con  tenant 7 à l.9 atomes de carbone inclus, X étant  un atome d'halogène et Y étant. un anion miné  ral.

   Les transformations que comporte le pro  cédé peuvent être représentées schématique  ment comme suit  
EMI0002.0014     
    dans lesquelles formules R et Y ont la même  signification que ci-dessus.  



  Comme on l'a dit, la transformation dési  gnée par A s'effectue par mise en réaction du  sel d'addition avec un acide du     1-p-nitrophényl-          2-aminopropane-1,3-diol    avec, par exemple, un  halogénure d'acyle ou un anhydride d'acide. On  peut effectuer la réaction à l'aide d'un sel  d'acide minéral quelconque de     l'amino-diol.     C'est ainsi qu'on peut utiliser les chlorhydrates,       bromhydrates,    sulfates, phosphates, etc., à titre  de matière première. On effectue de préférence  la réaction dans des conditions anhydres, au  sein d'un milieu moins basique que     l'amino-diol     libre.

   Les     milieux    basiques préférés sont les       N,N-dialcoylamides    des acides gras inférieurs  comme la     N,N-diméthyl-formamide,    la     N,N-di-          méthyl-acétamide,    la     N,N-diéthyl-formamide,     etc. On peut, si on le veut, utiliser un solvant  organique inerte tel que le benzène, le xylène,  le toluène, le     dioxane,    etc., mais il est habituel  lement plus commode d'utiliser un grand excès  de     milieu    faiblement basique.

   On obtient les  meilleurs résultats en utilisant un halogénure  d'acyle à     titre    d'agent     acylant.    La température  au cours de la réaction peut varier dans une       certaine    mesure, mais il n'y a généralement au  cun avantage à dépasser 500 C. On donne la  préférence aux températures ambiantes et,  quand on utilise un milieu basique, il est inutile       d'utiliser    des températures élevées voisines de  20 à 350 C.

   On obtient les meilleurs résultats  en utilisant approximativement des quantités  équivalentes de chlorhydrate de     1-p-nitro-          phényl-2-aminopropane-1,3-diol    et d'agent     acy-          lant,    mais bien entendu on peut utiliser à vo  lonté un léger excès de l'un ou l'autre des ré  actifs.  



  La     N-dichloroacétylation    du sel d'addition  avec un acide du     1-p-nitrophényl-2-amino-3-          acyloxypropane-1-ol    (B) ou, après neutralisa  tion, de la base     libre    de ce composé     (C),    peut  être effectuée de plusieurs manières.

   On peut  utiliser à titre d'agent     dichloroacétylant    les     halo-          génures    de     dichloroacétyle,    l'anhydride     dichloro-          acétique,    les esters de l'acide     dichloroacétique,     les     N-acyl-dichloroacétamides,    la     cyanhydrine    du  chloral, et un mélange de chloral, d'un cyanure      de métal alcalin et d'une base engendrant cette       cyanhydrine   <I>in situ.</I> Quand on utilise la base  libre de     l'amino-diol    à titre de matière première,

    l'un quelconque des agents     dichloroacétylants        ci-          dessus    convient, mais quand     l'amino-diol    est  sous forme de sel d'addition avec un acide, il  est nécessaire d'ajouter une matière alcaline au  mélange réactionnel pour mettre en liberté       l'amino-diol    libre<I>in situ</I> ou d'utiliser à titre  d'agent     dichloroacétylant    de l'anhydride     di-          chloroacétique,    un halogénure     dichloroacétyle,

       de la     cyanhydrine    du chloral ou- le mélange     ci-          dessus.    La     dichloroacétylation    peut être effec  tuée dans des conditions aqueuses ou anhydres.  



  Le mode préféré de     dichloroacétylation     comporte l'usage de la base libre du     1-p-nitro-          phényl-2-amino-3-acyloxypropane-1-oI    et d'un  ester     alcoylique    inférieur de l'acide     dichloro-          acétique.    La réaction est effectuée dans des con  ditions anhydres, en présence ou en l'absence  d'un solvant tel qu'un ester     alcoylique    d'un  acide gras inférieur, un alcool aliphatique in  férieur, du     dioxane,    etc.

   On peut opérer à des  températures allant jusqu'à     120o    C environ,  mais dans la plupart des cas une température de       75     C ou moins est satisfaisante.  



  Quand on utilise un halogénure de     dichloro-          acétyle    ou de l'anhydride     dichloroacétique    à  titre d'agent     dichloroacétylant,        l'amino-diol    peut  être la base libre ou le sel d'addition avec un  acide, et l'on peut opérer dans des conditions  aqueuses ou anhydres. Quand on     effectue    la ré  action dans des conditions anhydres, on met       l'amino-diol    ou son sel d'acide en contact avec  l'agent     dichloroacétylant,    à une température in  férieure à 1250 C environ, en présence ou en  l'absence d'un solvant organique inerte.

   Quand  la matière première est un sel d'acide, la ré  action se fait plus lentement qu'elle ne le fait  lorsqu'on utilise     l'amino-diol    libre, et il est donc  préférable d'utiliser une température de ré  action plus élevée et de prolonger la durée de la  réaction. Les halogénures de     dichloroacétyle     réagissent beaucoup plus rapidement que l'an  hydride     dichloroacétique    et on utilise donc dans  ce cas des températures de réaction plus basses  et des durées de réaction plus courtes. On peut  utiliser à titre de solvant le benzène, le toluène,    le xylène, le     dioxane,    etc., ainsi qu'un excès  d'agent     acylant.     



  La réaction entre les halogénures de     di-          chloroacétyle    ou l'anhydride     dichloroacétique     et     l'amino-diol    peut être     également    effectuée  dans des conditions aqueuses, en présence d'une  substance alcaline.

   On opère habituellement à  l'aide d'un mélange réactionnel à deux phases,       l'amino-diol    étant dissous dans un     solvant    orga  nique tel que l'acétate d'éthyle ou     analogue    et  la solution au sein du solvant organique     étant     secouée avec l'agent     dichloroacétylant    et une  solution aqueuse du catalyseur     alcalin.    On ob  tient les meilleurs résultats quand on maintient  la température de la réaction au-dessous de  300 C environ et     l'alcalinité    du     mélange    par des  additions périodiques du catalyseur     d'acétyla-          tion.    On peut 

  utiliser à titre de catalyseurs basi  ques les bicarbonates; carbonates et hydroxydes  des métaux alcalins.  



  On peut, si on le veut, effectuer la     dichloro-          acétylation    par mise en réaction de la base     libre     du     1-p-nitrophényl-2-amino-3-acyloxypropane-          1-ol    avec une     dichloroacétamide        N-acylée.     Sont particulièrement intéressants comme agents       dichloroacétylants    les     dichloroacétamides        N-          acylées    dans lesquelles le substituant     N-acyle     dérive d'un acide carboxylique inférieur, un  acide carboxylique aliphatique inférieur,

   un  acide     carboxylique        aliphatique    inférieur     halo-          géné,    un acide aliphatique inférieur     alcoxylé,     l'acide     benzoïque,    un acide benzoïque conte  nant un ou plusieurs substituants nucléaires tels  que des groupes     alcoyle,        alcoxy,        halogéno    ou  nitro, etc.

   On peut     utiliser    des solvants alcooli  ques, aqueux ou     hydroalcooliques.    On peut  ainsi     utiliser    l'eau, le     méthanol    aqueux, l'étha  nol aqueux, le méthanol, l'éthanol,     l'isopropa-          nol,    le     butanol,    etc. La réaction peut être effec  tuée à une température inférieure à     50     C, mais  il est préférable d'opérer à la température am  biante, c'est-à-dire 20 à 300 C.  



  La     dichloroacétylation    de la base     libre,     c'est-à-dire du     1-p-nitrophényl-2-amino-3-          acyloxypropane-1-ol,    peut être également effec  tuée par réaction avec la     cyanhydrine    du     chlo-          ral    ou un mélange donnant de la     cyanhydrine     du chloral, en présence d'un agent de fixation      d'acide, à une température     inférieure    à     100o    C  environ.

   Les agents préférés de     fixation    d'acide  sont le bicarbonate de sodium, l'oxyde de ma  gnésium, la     pyridine,    les     trialcoylamines,    etc.  Le     milieu    réactionnel peut être un     milieu    orga  nique inerte aqueux ou non aqueux, le     milieu     préféré étant le     dioxane    quand on fait appel à  la     cyanhydrine    du chloral. Quand on utilise un  mélange formant de la     cyanhydrine    du chloral,  il est important     d'utiliser    un     milieu    contenant  au moins une faible proportion d'eau.

   Le mé  lange préféré de ce     type    est un mélange de  chloral et d'un cyanure de métal     alcalin    associé  à un milieu réactionnel aqueux, à une tempé  rature comprise entre 60 et 1000 C. La tempé  rature réactionnelle préférée quand on     utilise    le  chloral est comprise entre 0 et<B>250</B> C.  



  Les exemples suivants illustrent la présente  invention  <I>Exemple 1</I>  (a) On agite une solution de 70 g de     chlor-          hydrate    de D - (-)     -thréo    -1-p     -nitrophényl-2-          aminopropane-1,3-diol    dans 125 cc de     di-          méthylformamide,    en ajoutant goutte à goutte  78,5 g de chlorure de     palmitoyle.    On laisse re  poser le mélange pendant 48 heures, puis on  l'étend au moyen de 2270 g d'éther.     Il    se sé  pare un solide blanc que l'on dissout dans l'al  cool absolu chaud.

   Le refroidissement provo  que la précipitation au sein de la solution du  chlorhydrate désiré du     D-(+)-thréo-1-p-nitro-          phényl    - 2 -     amino    - 3     -palmitoyloxypropane        -1-o1,     dont la purification, après récupération par     re-          cristallisation    au sein d'éthanol, donne une va  leur     (a)26    de + 6,20 (en sol. à 1,46     @/o    dans la       diméthylacétamide),    de + 9,50 (en sol. à  0,9 % dans l'éthanol absolu).

   Ce composé a  pour formule  
EMI0004.0036     
         (b)    On chauffe au reflux pendant 24 heu  res une suspension de 2,4g de chlorhydrate de  D - (+     )-thréo-1-p-nitrophényl-2-amino-3-palmi-          toyloxypropane-1-ol    dans une solution de 1,3 g    d'anhydride     dichloroacétique    et 40 cc de ben  zène. On sépare l'insoluble par filtration et on  le jette. On concentre le filtrat à 15 cc et on  l'étend jusqu'à formation d'un louche au  moyen d'éther de pétrole. Il se sépare une huile  par refroidissement. On recueille la couche hui  leuse et on la lave au moyen de petites quan  tités d'eau, puis d'une solution de bicarbonate  d'ammonium.

   On reprend l'huile lavée dans un  minimum de xylène chaud et, après repos à  une température de 0 à 100 C environ, on re  cueille le     D-(+)-thréo-1-p-nitrophényl-2-di-          chloroacétamido    - 3     -palmitoyloxypropane-1-        o1     qui se sépare par cristallisation. Ce produit, qui  est un solide cristallisé blanc, fond à 900 C  après recristallisation au sein de benzène ;  (a) D = 5,10 dans l'acétate d'éthyle.

   Il a pour  formule  
EMI0004.0045     
    (c) On secoue un mélange formé de 2,4 g  de chlorhydrate de     D-(+)-1-p-nitrophényl-2-          amino-3-palmitoyloxypropane-1-ol,   <B>100</B> cc  d'éther et 100 cc d'une solution aqueuse saturée  de bicarbonate de sodium jusqu'à dissolution  de la totalité du solide. On sépare la couche  éthérée, on la lave à l'eau et on la sèche.

   L'éva  poration de l'éther donne le     D-(+)-thréo-1-p-          nitrophényl    -     2-amino-3-palmitoyloxypropane-1-          ol,    de formule  
EMI0004.0052     
    On chauffe au     reflux    pendant quarante-huit  heures une solution de 4 g de D-(+)-thréo-1-p       nitrophényl-2-amino-palmitoyloxypropane-1-          ol    et 20 cc de     dichloroacétate    de méthyle dans  40 cc de méthanol. On chasse le méthanol par  distillation et on lave le résidu au moyen d'éther      de pétrole. On recueille le produit solide, on le  dissout dans le xylène et on étend la solution  jusqu'à formation d'un louche au moyen d'éther  de pétrole.

   On obtient par repos le D-(+)  thréo -1 -p     -nitrophényl-2-dichloroacétamido-3-          palmitoyloxypropane-1-ol    qui se sépare de la  solution et, après     recristallisation    au     sein    de  xylène, fond à     90     C. Ce composé a pour for  mule  
EMI0005.0006     
    Les formes<I>DL</I> et<I>L</I> peuvent être préparées  de la même manière.

      <I>Exemple 2</I>  (a) On ajoute goutte à goutte à une solu  tion agitée de 70 g de chlorhydrate de     D-(-)-          thréo    -1 -p     -nitrophényl-    2 -     aminopropane    -1,3     -          diol    dans 125 cc de     diméthyl-formamide,     86,6 g de chlorure de     stéaroyle.    On laisse le  mélange reposer pendant 48 heures, puis on  l'étend au moyen de 2270 g d'éther. On dissout  le solide blanc qui se sépare dans l'alcool ab  solu chaud.

   Il se sépare de la solution par  refroidissement le chlorhydrate de D-(+)       thréo-1-p-nitrophényl-2-amino-3-stéaroyloxy-          propane-1-ol.    On recueille le produit et on le  purifie par recristallisation au sein d'éthanol.  Ce produit a pour formule  
EMI0005.0017     
    (b) On secoue jusqu'à dissolution com  plète un mélange formé de 2,5 g de     chlor-          hydrate    de D -     (-h)    -     thréo    -1- p -     nitrophényl-2-          amino-3-stéaroyloxypropane-1-ol,    100 cc  d'éther et 100 cc d'une solution aqueuse satu  rée de bicarbonate de sodium. On sépare la  couche éthérée, on la lave à l'eau et on la sèche.

    On chasse l'éther par évaporation de manière à    isoler le     D-(-I-)-thréo-1-p-nitrophényl-2-amino-          3-stéaroyloxypropane-1-ol.    Ce composé a pour  formule  
EMI0005.0026     
    On fait     bouillir    au     reflux    pendant 48 heures  une solution formée de 4 g de D-(-I-)-thréo-1       p-nitrophényl-2-amino-3-stéaroyloxypropane-1-          ol    et 20 cc de     dichloroacétate    de méthyle dans  40 cc de méthanol. On chasse le méthanol par  distillation et on lave le résidu au moyen d'éther  de pétrole.

   On recueille le produit solide, on le  dissout dans le xylène et on étend la solution  au moyen d'éther de pétrole jusqu'à formation  d'un -louche. Le     D-(+)-thréo-1-p-nitrophényl-          2-dichloroacétamido-3-stéaroyloxypropane        -1-o1     qui se sépare de la solution par repos fond,  après recristallisation au sein de benzène, à 91  92o C ; (a) D =     +    5,750 dans l'acétate d'éthyle.  Ce composé a pour formule  
EMI0005.0036     
    Le même processus peut être     effectué    en  partant des formes<I>DL</I> et<I>L</I> du chlorhydrate de       thréo-1-p-nitrophényl-2-aminopropane-1,3        -          diol.     



  <I>Exemple 3</I>       (g)    On dissout 70 g de chlorhydrate de     D-          (-)    -     thréo    -1- p -     nitrophényl    - 2     -aminopropane-          1.3-diol    dans 125 cc de     diméthylformamide    et  l'on ajoute goutte à goutte en agitant 62,7 g de  chlorure de     lauroyle.    On laisse le mélange re  poser pendant 24 heures, puis on l'étend au  moyen de 2270 g d'éther. Il se sépare un solide  blanc que l'on dissout dans l'alcool absolu  chaud.

   On refroidit la solution et il se     sépare     le chlorhydrate de D-(',-)-thréo-1-p-nitrophé-           nyl-2-amino-3-lauroyloxypropane-1,3-diol.    On  recueille le produit et on le purifie par     recris-          tallisation    au sein d'éthanol. Ce produit a pour  formule  
EMI0006.0004     
    (b) On secoue 2 g de chlorhydrate de     D-          (-I-)        -thréo        -1-p-nitrophényl-2-amino-3-lauroyl-          oxypropane-1-ol    avec 100 cc d'éther et 100 cc  d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate  de sodium jusqu'à dissolution complète.

   On sé  pare la couche éthérée, on la lave à l'eau et on  la sèche. On chasse l'éther par évaporation, ce  qui laisse la base libre, à savoir le     D-(+)-thréo-          1-p        -nitrophényl-2-amino-3-lauroyloxypropaÉe-          1-ol    de formule  
EMI0006.0014     
    On chauffe au     reflux    pendant trente heures  une solution consistant en 3,8 g de     D-(-I-)-          thréo    -1-p -     nitrophényl-    2 -     amino-3-lauroyloxy-          propane-1-ol,    20 cc de     dichloroacétate    de mé  thyle et 40 cc de méthanol.

   On chasse le mé  thanol par distillation et on lave le résidu à  l'éther de pétrole. On recueille le produit so  lide, on le dissout dans le xylène et l'on étend  la solution au moyen d'éther de pétrole jusqu'à  formation d'un louche. Le D-(+)-thréo-1-p       nitrophényl-2-dichloroacétamido-3-lauroyloxy-          propane-1-ol    se sépare de la solution par repos.  Point de fusion, 79-800 C ; (a) D = 8,40 dans  l'acétate d'éthyle. Ce produit a pour formule  
EMI0006.0024     

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de fabrication de composés à acti vité thérapeutique, de formule EMI0006.0025 caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel d7ad- dition avec un acide d'un 1-p-nitrophényl-2- aminopropane-1,3-diol de formule EMI0006.0030 avec un agent acylant renfermant le radical R, pour former le dérivé 3-acyloxy dudit sel, de formule EMI0006.0033 et en ce que l'on effectue la N-dichloroacétyla- tion du 1-p-nitrophényl-2-amino-3-acyloxypro- pane-1-ol,

   R étant dans ces formules un radical hydrocarbure aliphatique contenant 7 à 19 ato mes de carbone inclus,<I>X</I> étant un halogène et<I>Y</I> étant un anion minéral. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caracté risé en ce que l'agent acylant est un halogénure d'acyle (RCOX). 2. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que l'agent acylant est un anhydride d'acide (RCO)2O. 3. Procédé suivant la sous-revendication 1, caractérisé en ce que la réaction dudit sel d'ad dition avec l'halogénure d'acyle est effectuée dans des conditions anhydres, au sein d'un mi- lieu réactionnel faiblement basique, à une tem pérature comprise entre 20 et 350 C. 4.

   Procédé suivant la revendication et les sous-revendications 1 et 3, caractérisé en ce que la N-dichloroacétylation est effectuée sur le 1- p - nitrophényl - 2 - amino-3-acyloxypropane-1-ol à l'état de base libre à l'aide d'un ester alcoyli- que inférieur de l'acide dichloroacétique à titre d'agent N-dichloroacétylant. 5.

   Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que l'agent acylant est un dérivé de l'acide palmitique et en ce qu'on utilise l'iso mère D-(-)-thréo dudit sel d'addition. 6. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que l'agent acylant est un dérivé de l'acide palmitique et en ce qu'on utilise l'iso mère DL-thréo dudit sel d'addition. 7.

   Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que l'agent acylant est un dérivé de l'acide stéarique et en ce qu'on utilise l'iso mère D-(-)-thréo dudit sel d'addition. 8. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que l'agent acylant est un dérivé de l'acide stéarique et en ce qu'on utilise l'iso mère DL-thréo dudit sel d'addition.