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La présente invention est relative à des perfectionnements à la préparation de 3-céto- A 4-stéroïdes à partir de 3-céto-2-iodo- # 4-stéroïdes et à la préparation desdites 3-céto- A 4-stéroïdes à partir de 3-céto-2:4-dibromoallostéroides, en utilisant les 3-céto-2-
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iodo- a 4 -s t ' er02 -d es comme intermédiaires.
On se rappellera que la cortisone contient la structure 3- céto- 4, en sorte que, lorsque les matières de départ utilisées dans le présent procédé possèdent un groupe 11-céto et la chaine latérale de cortisone ou un dérivé de celle-ci, par exemple à groupes 21- ou 17- et 21-ester, le présent procédé donne lieu à la production de cortisone ou de ses dérivés. Le présent procédé présente, dès lors, de l'intérêt dans la synthèse de la cortisone. La formation de la structure 3-céto #4 présente également de l'importance dans la synthèse d'autres stéroides d'importance physiologique.
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La conversion de 3-céto-2:q.-dibromoallostëroïdes en 3-céto-2- iodo- A 4-stéroïdes, par réaction avec de l'iodure de sodium dans de 1' acétone et la réduction de ce dernier type de composé par du chlorure chromeux, de la collidine ou du zinc et de l'acide acétique, en une structure 3-céto- # 4 ont été décrites par Rosenkranz, Mancera, Gatica et Djerassi (J. Amer. Chem. Soc. 1950, 72, 4077). Dans une publication ultérieure, Rosenkranz, Djerassi, Yashin et Pataki (Nature,1951, 168, 28) ont décrit l'application de ce procédé à la préparation de 21-acéta-
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te de cortisone à partir de 2-4-dibromo-17-hydroxy-21-acétoXY-3:11:20-tri- cétoalloprégnane.
Dans la demande de brevet belge n 416.089, la demanderesse a décrit un procédé perfectionné pour exécuter le premier stade du procédé de Rosenkranz et autres, à savoir la formation des 3-céto-2- iodo- A 4-stéroïdes, dans lequel procédé perfectionné est présent, lors de la formation desdits composés iodés, un composé contenant un atome d' iode actif capable de réagir avec l'iodure d'hydrogène libéré lors de la formation desdits 3-céto-2-iodo- à 4-stéroïdes, dans les conditions de la réaction. Le composé contenant un atome d'iode actif est, de préférence, engendré in situ par la présence dans le milieu réactionnel d' un composé contenant un atome de chlore ou de brome actif, qui sera remplacé par un atome d'iode, pendant la réaction, par réaction avec 1' iodure d'hydrogène libéré.
Le stade consistant à ajouter un composé contenant un atome d'iode actif dans la réaction était basé sur l'observation selon laquelle l'iodure d'hydrogène libéré pendant le traitement à l'iodure provoque la réduction de l'atome de brome dans la position 4 des 3-céto-2:4-dibromoallostéroides utilisées comme matières premières dans la demande de brevet belge précitée, avec formation de 3-céto-4:
5-di- hydroallostéroîdes. La formation de ces composés réduits donnent de médiocres rendements en 3-céto- A 4-stéroïdes désirés et on a constaté qu'en utilisant le procédé faisant l'objet de la demande de brevet susmentionnée des rendements améliorés en composés 2-iodés peuvent être obtenus avec une amélioration subséquente du rendement total en 3-céto- # 4-stéroides.
Lors de la conversion de 3-céto-2:4-dibromo-allostéroides en 3-céto- # 4-stéroïdes à l'aide d'intermédiaires 2-iodés, ces derniers ont jusqu'à présent été isolés. On a trouvé à présent un procédé per-
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fectionné pour la préparation de 3-céto-4l4-stéroîdes à partir de 3-céto 2:4-dibromoallostéroides, dans lequel procédé l'isolement des composés iodés précités peut être évité.
La présente invention est basée sur la
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découverte selon laquelle l'iodure d'hydrogène réduit effectivement 1' atome d'iode des 3-céto-2-iodo- # °-intermédiaires, avec formation des 3-céto-# 4-stéroïdes désirés, tandis que l'iodure d'hydrogène peut avantageusement être libéré par acidification du mélange réactionnel, de préférence lorsque le composé 3-céto-2-iodo- #4 s'est formé de manière sensiblement complète, par exemple, en chauffant au reflux le 3céto-2:4-dibromoallostéroïde, pendant la durée voulue, avec, par exemple, de l'iodure de sodium, l'iodure d'hydrogène étant libéré par réaction avec l'excès d'iodure de sodium en présence.
La présence d'iodure d'hydrogène pendant la formation réelle des composés 2-iodés est, comme on l'a signalé, indésirable, car elle provoque la réduction des matières de départ 2:4-dibromées en composés 4:5-dihydrogénés. Ainsi il est préférable d'introduire de l'iodure d'hydrogène dans la réaction, lorsque la formation du composé 2-iodé intermédiaire est sensiblement terminée.
La présente invention concerne, dès lors, un procédé pour la préparation de 2-céto- # 4-stéroïdes, par réduction de 3-céto-2- iodo- # 4-stéroïdes, dans lequel on utilise de l'iodure d'hydrogène comme agent de réduction.
Selon une particularité de l'invention, pour préparer des 3-céto- # °-stéroïdes, par traitement de 3-céto-2:4-dibromoallostéroï- des avec un excès d'un iodure de métal alcalin soluble dans le milieu réactionnel, l'iodure d'hydrogène est formé dans le milieu réactionnel contenant des 3-céto-2-iodo- A 4-stéroïdes obtenus par le traitement précité à l'iodure et l'excès d'iodure de métal alcalin, en ajoutant un agent non-oxydant, pour libérer l'iodure d'hydrogène de l'iodure de métal alcalin en excès.
Suivant une autre particularité de l'invention, l'iodure de métal alcalin est de l'iodure de sodium.
Le 3-céto-2-iodo- # 4-stéroïde peut être formé par réac- tion du 3-céto-2:4-dibromoallostéroïde correspondant avec, par exemple, de l'iodure de sodium dans de l'acétone, comme décrit par Rosenkranz et autres (loc. cito) ou, de préférence, dans les conditions décrites dans la demande de brevet belge n 419.089. L'acide appropriée est alors ajouté au mélange réactionnel et, lorsque la réduction du composé 2-iodé est terminée, l'iode formé est extrait, par exemple, avec du thiosulfate de sodium et le produit, constitué par le 3-céto- 4-stéroi- de désiré, est isolé
La fonction de l'acide dans la réaction suivant la présente invention est seulement de libérer de l'iodure d'hydrogène, qui agira ensuite comme agent réducteur,
de l'excès d'iodure de métal alcalin en présence, pendant la formation du 3-céto-2-iodo- # 4-stéroide. En conséquence, on choisira un acide qui réagira avec l'iodure de métal alcalin dans le milieu, dans lequel doit s'opérer la réaction, avec formation d'iodure d'hydrogène. Le fait qu'il se produit une libération d'iodure d'hydrogène lors de l'addition d'un acide particulier à un iodure de métal alcalin dans le milieu choisi peut être aisément vérifié, en ajoutant un composé contenant un atome d'iode actif, tel que l'iodoacétone, au mélange, auquel cas la formation d'iode sera observée, si de l'iodure d'hydrogène est présent.
L'acide soit, en général, être plus fort que l'iodure d'hydrogène dans le milieu réactionnel particulier en question ou bien il doit
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former un sel de métal alcalin, qui est insoluble dans lenilieu réac- tionnel, auquel cas l'iodure d'hydrogène sera formé par métathèse. En général, il convient d'employer un acide, dont les sels de métaux alca- lins seront insolubles dans le milieu réactionnel. Les acides, qui constituent des acides oxydants forts, comme les acides nitrique, perchlorique et chromique, sont exclus, car ils tendent à produire un effet préjudiciable sur les stéroïdes. Comme acides pouvant, par exem- ple, être utilisés, on peut citer l'acide oxalique, l'acide tartrique ou l'acide chlorhydrique.
La quantité d'acide ajoutée doit être suffisante pour libé- rer une quantité d'iodure d'hydrogène au moins équivalente à la quantité de 3-céto-2-iodo- # 4-stéroide et de tout composé iodé, dérivé du com- posé contenant un atome de chlore ou de brome actif, tel que l'iodoacé- tone, utilisé dans le procédé faisant l'objet de la demande de brevet belge n 416.089, pendant la formation dudit 3-céto-2-iodo- #4-stéroïde présent dans le milieu réactionnel. L'excès d'acide par rapport à cette quantité n'est pas critique, mais un grand excès doit être évité. Il est évidemment également souhaitable que la quantité d'acide ajoutéé n' excède pas celle qui réagira avec la quantité totale d'iodure de métal alcalin présente dans le milieu réactionnel.
La réaction peut être exécutée à n'importe quelle température comprise entre 10 et 100 C. Des solvants appropriés pour la réaction sont les solvants organiques, polaires et inertes, tels que ceux mentionnés par Rosenkranz et autres (loc. cit.) et dans la demande de brevet belge précitée. Parmi ces solvants on peut citer l'acétone, la méthyléthylcétone, le butanol tertiaire, le tétrahydrofurane et le cyanure de méthyle, l'acétone étant le solvant préféré.
Lors de l'utilisation du procédé suivant l'invention pour la synthèse de la cortisone, on préfère préparer des composés dans lesquels les groupes 21- ou 17- et 21-hydroxyle sont estérifiés, c'est-à-dire que l'on préfère utiliser des 21-esters ou 17:21-diesters du 17[alpha] :21-dihydro- xy-2:4-dibromo-3:11:20-tricétoalloprégnane comme matières de départ.
Selon une variante de l'invention, le 3-céto-2:4-dibromoallo- stéroïde est, dès lors, un 21-ester ou 17:21-diester de 17[alpha] :21-dihydroxy-2 :4-dibromo-3:11:20-tricétoalloprégnane.
Les exemples suivants, qui sont donnés à titre d'illustration seulement, permettront de bien comprendre l'invention.
EXEMPLE 1
Du 21-acétoxy-2:4-dibromo-17o( -hydroxy-3:11:20-tricétoalloprég- nane (20,0 gr; 0,035 mole) dans de l'acétone (1 litre) contenant de licdure de sodium (100 gr ; 0,6 mole) et de la bromoacétone (9,6 gr ; 0,07 mole provenant de 3,6 cc de brome) est chauffé au reflux pendant 4 1/2 heures On ajoute ensuite de l'acide oxalique commercial (20,0 gr; 0,16 mole) et on continue à chauffer au reflux pendant une heure supplémentaire. Le volume de la solution est réduit aux 2/3 de son volume primitif et la coloration due ± l'iode est éliminée par addition d'une solution contenant du carbonate de sodium et d'une solution de thiosulfate de sodium.
Après addition de plus d'eau, le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la couche organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée en sorte qu' on obtient comme résidu du 21-acétate de cortisone, sous forme d'un soli- de cristallin (13,1 gr), P.F.: 207-213 [[alpha] 720 = + 194 (chloroforme) Absorption de lumière : #max : 237,5 m/u, El%D = 276.
Absorption de lumière : #max : 237,5 m/u E1cm1%D 276.
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EXEMPLE 2 On chauffe au reflux pendant 4 1/2 heures du 17:21-diacétoxy-
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2:Q.-di'aromo-3:I1s20-tricétoalloprégnane (20 gr) dans de l'acétone (450 ce) contenant de l'iodure de sodium (100 gr) et de la bromoacétone (préparée à partir de 3,4 cc de brome). On ajoute alors de l'acide oxalique commercial (20 gr) et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure supplémentaire., On ajoute de l'acétate d'éthyle (1 litre) à la solution refroidie, qui est filtrée. Le filtrat est lavé avec du bicarbonate de sodium aqueux et avec de l'eau. La couche d'acétate d'éthyle est décolorée par addition d'acide acétique (5 cc) et par agitation avec de la poudre de zinc (25 gr). Le mélange est filtré et le filtrat est lavé au bicarbonate aqueux et à l'eau.
L'évaporation du solvant de la solution d'acétate d'éthyle donne du diacétate de cortisone brut, qui se présente sous forme d'un solide jaune (13,1 gr); P.F. : 185-195 , [[alpha] ]D : + 103 (chloroforme). Absorption de lumière : \ : 237,5 m/u ; E1cm1% : 250.
EXEMPLE 3 On dissout de l'iodure de sodium (7,0 gr) dans de l'acétone (30 ce) chauffée au reflux et on ajoute de la bromoacétone (7 cc, préparée à partir de brome (2,7 cc) dans de l'acétone (75 cc)). On continue à chauffer au reflux pendant 15 minutes. On ajoute de l'acétate de 2 :4dibromodihydroallocortisone (1,4 gr) et on continue à chauffer au reflux pendant 3 1/2 heures supplémentaires. On ajoute ensuite de l'acide tartrique (1,75 gr) et on laisse le mélange au reflux pendant encore une heure.
Après refroidissement, on ajoute de l'acétate d'éthyle (30 cc) et on filtre le mélange. Le filtrat est lavé à l'eau, à l'aide de bicarbonate de sodium en solution aqueuse et finalement à l'eau. Les liqueurs de lavage sont re-extraites au moyen d'acétate d'éthyle et les solutions combinées d'acétate d'éthyle sont décolorées avec de la poudre de zinc (environ 3,5 gr) et de l'acide acétique (environ 0,3 ce). Le produit est filtré et le filtrat est lavé à l'eau, au bicarbonate de sodium aqueux et finalement à l'eau. Après séchage avec du sulfate de magnésium, la solution est évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite. On obtient ainsi 0,96 gr de produit : \ : 238 m/u, E1cm1% : : 254; ce produit titre @ moins de 1% d'iode.
EXEMPLE 4 On répète l'exemple 3, sauf qu'on utilise de l'acide chlorhydrique (1,06 cc) au lieu d'acide tartrique. On obtient 0,99 gr de produit ##max : 238 m/u, E1cm1% : 268. Ce produit titre moins de 3% d'iode.
REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de 3-céto- # 4-stéroïdes par ré-
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duction de 3"céto-2-iodo-A 4-stéroldes, dans lequel on utilise de l'io- dure d'hydrogène comme agent réducteur.
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The present invention relates to improvements to the preparation of 3-keto-A 4-steroids from 3-keto-2-iodo-# 4-steroids and to the preparation of said 3-keto-A 4-steroids from 3-keto-2: 4-dibromoallosteroids, using 3-keto-2-
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iodo- a 4 -s t 'er02 -d es as intermediates.
It will be recalled that cortisone contains the 3-keto-4 structure, so that when the starting materials used in the present process have an 11-keto group and the side chain of cortisone or a derivative thereof, for example For example with 21- or 17- and 21-ester groups, the present process results in the production of cortisone or its derivatives. The present process is therefore of interest in the synthesis of cortisone. The formation of the 3-keto # 4 structure is also of importance in the synthesis of other steroids of physiological importance.
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The conversion of 3-keto-2: q.-dibromoallosteroid to 3-keto-2-iodo-A 4-steroids, by reaction with sodium iodide in acetone and the reduction of the latter type of compound by chromous chloride, collidine or zinc and acetic acid, in a 3-keto-# 4 structure have been described by Rosenkranz, Mancera, Gatica and Djerassi (J. Amer. Chem. Soc. 1950, 72 , 4077). In a subsequent publication, Rosenkranz, Djerassi, Yashin and Pataki (Nature, 1951, 168, 28) described the application of this process to the preparation of 21-aceta-
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te of cortisone from 2-4-dibromo-17-hydroxy-21-acetoXY-3: 11: 20-tri-ketoallopregnan.
In Belgian patent application No. 416,089, the Applicant described an improved process for carrying out the first stage of the process of Rosenkranz et al., Namely the formation of 3-keto-2-iodo-A 4-steroids, in which improved process is present, during the formation of said iodinated compounds, a compound containing an active iodine atom capable of reacting with the hydrogen iodide released during the formation of said 3-keto-2-iodo- to 4-steroids, in the reaction conditions. The compound containing an active iodine atom is preferably generated in situ by the presence in the reaction medium of a compound containing an active chlorine or bromine atom, which will be replaced by an iodine atom, during the process. reaction, by reaction with the liberated hydrogen iodide.
The step of adding a compound containing an active iodine atom in the reaction was based on the observation that the hydrogen iodide released during the iodide treatment causes reduction of the bromine atom in the reaction. position 4 of 3-keto-2: 4-dibromoallosteroids used as raw materials in the aforementioned Belgian patent application, with formation of 3-keto-4:
5-di-hydroallosteroids. The formation of these reduced compounds gives poor yields of the desired 3-keto-A 4-steroids and it has been found that by using the process subject to the aforementioned patent application improved yields of 2-iodine compounds can be achieved. obtained with a subsequent improvement in the total yield of 3-keto # 4-steroids.
When converting 3-keto-2: 4-dibromo-allosteroids to 3-keto-# 4-steroids using 2-iodinated intermediates, the latter have so far been isolated. A suitable process has now been found.
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Prepared for the preparation of 3-keto-4l4-steroids from 3-keto 2: 4-dibromoallosteroids, in which the isolation of the above iodine compounds can be avoided.
The present invention is based on the
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discovery that hydrogen iodide effectively reduces the iodine atom of 3-keto-2-iodo- # ° -intermediates, with formation of the desired 3-keto-# 4-steroids, while iodide d The hydrogen can advantageously be liberated by acidification of the reaction mixture, preferably when the 3-keto-2-iodo # 4 compound has formed substantially completely, for example, by heating the 3-keto-2: 4- to reflux. dibromoallosteroid, for the desired time, with, for example, sodium iodide, the hydrogen iodide being released by reaction with the excess sodium iodide present.
The presence of hydrogen iodide during the actual formation of the 2-iodine compounds is, as has been reported, undesirable because it causes the reduction of the 2: 4-dibrominated starting materials to 4: 5-dihydrogen compounds. Thus, it is preferable to introduce hydrogen iodide into the reaction, when the formation of the intermediate 2-iodine compound is substantially completed.
The present invention therefore relates to a process for the preparation of 2-keto-# 4-steroids by reduction of 3-keto-2-iodo-# 4-steroids, in which hydrogen iodide is used. as a reducing agent.
According to a particular feature of the invention, to prepare 3-keto-# ° -steroids, by treatment of 3-keto-2: 4-dibromoallosteroids with an excess of an alkali metal iodide soluble in the reaction medium, hydrogen iodide is formed in the reaction medium containing 3-keto-2-iodo- A 4-steroids obtained by the above treatment with iodide and the excess of alkali metal iodide, adding an agent non-oxidant, to release hydrogen iodide from excess alkali metal iodide.
According to another feature of the invention, the alkali metal iodide is sodium iodide.
The 3-keto-2-iodo- # 4-steroid can be formed by reacting the corresponding 3-keto-2: 4-dibromoallosteroid with, for example, sodium iodide in acetone, as described. by Rosenkranz et al. (loc. cito) or, preferably, under the conditions described in Belgian patent application No. 419,089. The appropriate acid is then added to the reaction mixture and, when the reduction of the 2-iodine compound is complete, the iodine formed is extracted, for example, with sodium thiosulfate and the product, consisting of 3-keto-4 -steroid- of desired, is isolated
The function of the acid in the reaction according to the present invention is only to release hydrogen iodide, which will then act as a reducing agent,
of the excess of alkali metal iodide present during the formation of 3-keto-2-iodo-# 4-steroid. Consequently, an acid will be chosen which will react with the alkali metal iodide in the medium, in which the reaction is to take place, with the formation of hydrogen iodide. The fact that a release of hydrogen iodide occurs upon addition of a particular acid to an alkali metal iodide in the chosen medium can be easily verified by adding a compound containing an iodine atom. active, such as iodoacetone, to the mixture, in which case the formation of iodine will be observed, if hydrogen iodide is present.
The acid either, in general, be stronger than the hydrogen iodide in the particular reaction medium in question or it must
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to form an alkali metal salt, which is insoluble in the reaction medium, in which case the hydrogen iodide will be formed by metathesis. In general, an acid should be employed, the alkali metal salts of which will be insoluble in the reaction medium. Acids, which are strong oxidizing acids, such as nitric, perchloric, and chromic acids, are excluded because they tend to have an adverse effect on steroids. As acids which may, for example, be used, mention may be made of oxalic acid, tartaric acid or hydrochloric acid.
The amount of acid added should be sufficient to liberate an amount of hydrogen iodide at least equivalent to the amount of 3-keto-2-iodo-# 4-steroid and any iodine compound, derived from the compound. laid containing an active chlorine or bromine atom, such as iodoacetone, used in the process which is the subject of Belgian patent application No. 416,089, during the formation of said 3-keto-2-iodo- # 4 -steroid present in the reaction medium. Excess acid over this amount is not critical, but large excess should be avoided. It is obviously also desirable that the amount of acid added does not exceed that which will react with the total amount of alkali metal iodide present in the reaction medium.
The reaction can be carried out at any temperature between 10 and 100 C. Suitable solvents for the reaction are organic, polar and inert solvents, such as those mentioned by Rosenkranz et al. (Loc. Cit.) And in the Belgian patent application cited above. Among these solvents, mention may be made of acetone, methyl ethyl ketone, tertiary butanol, tetrahydrofuran and methyl cyanide, acetone being the preferred solvent.
When using the process according to the invention for the synthesis of cortisone, it is preferred to prepare compounds in which the 21- or 17- and 21-hydroxyl groups are esterified, i.e. prefers to use 21-esters or 17: 21-diesters of 17 [alpha]: 21-dihydro-xy-2: 4-dibromo-3: 11: 20-triketoallopregnane as starting materials.
According to a variant of the invention, the 3-keto-2: 4-dibromoallosteroid is therefore a 21-ester or 17: 21-diester of 17 [alpha]: 21-dihydroxy-2: 4-dibromo -3: 11: 20-Triketoallopregnan.
The following examples, which are given by way of illustration only, will make it possible to fully understand the invention.
EXAMPLE 1
21-acetoxy-2: 4-dibromo-17o (-hydroxy-3: 11: 20-triketoallopregnan (20.0 gr; 0.035 mol) in acetone (1 liter) containing sodium licdide (100 gr; 0.6 mole) and bromoacetone (9.6 g; 0.07 mole from 3.6 cc of bromine) is heated under reflux for 4 1/2 hours. Commercial oxalic acid is then added ( 20.0 gr; 0.16 mol) and heating is continued under reflux for an additional hour. The volume of the solution is reduced to 2/3 of its original volume and the coloration due to iodine is removed by addition of 'a solution containing sodium carbonate and a solution of sodium thiosulfate.
After addition of more water, the product is extracted with ethyl acetate and the organic layer is washed with water, dried and evaporated so that the residue obtained is 21-cortisone acetate, under form of a crystalline solid (13.1 gr), PF: 207-213 [[alpha] 720 = + 194 (chloroform) Light absorption: #max: 237.5 m / u, El% D = 276 .
Light absorption: #max: 237.5 m / u E1cm1% D 276.
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EXAMPLE 2 The 17:21-diacetoxy is heated under reflux for 4 1/2 hours.
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2: Q.-di'aromo-3: I1s20-triketoallopregnan (20 gr) in acetone (450 cc) containing sodium iodide (100 gr) and bromoacetone (prepared from 3.4 cc of bromine). Commercial oxalic acid (20 g) is then added and the mixture is refluxed for an additional hour. Ethyl acetate (1 liter) is added to the cooled solution, which is filtered. The filtrate is washed with aqueous sodium bicarbonate and with water. The ethyl acetate layer is decolorized by adding acetic acid (5 cc) and stirring with zinc powder (25 g). The mixture is filtered and the filtrate is washed with aqueous bicarbonate and water.
Evaporation of the solvent from the ethyl acetate solution gives crude cortisone diacetate, which is in the form of a yellow solid (13.1 g); M.P .: 185-195, [[alpha]] D: + 103 (chloroform). Light absorption: \: 237.5 m / u; E1cm1%: 250.
EXAMPLE 3 Sodium iodide (7.0 g) was dissolved in acetone (30 cc) heated to reflux and bromoacetone (7 cc, prepared from bromine (2.7 cc) was added in acetone (75 cc)). Heating is continued under reflux for 15 minutes. Add 2: 4dibromodihydroallocortisone acetate (1.4 g) and continue heating at reflux for an additional 3 1/2 hours. Tartaric acid (1.75 g) is then added and the mixture is left under reflux for a further hour.
After cooling, ethyl acetate (30 cc) is added and the mixture is filtered. The filtrate is washed with water, with sodium bicarbonate in aqueous solution and finally with water. The wash liquors are re-extracted with ethyl acetate and the combined ethyl acetate solutions are decolorized with zinc powder (about 3.5 g) and acetic acid (about 0 , 3 cc). The product is filtered and the filtrate is washed with water, aqueous sodium bicarbonate and finally with water. After drying with magnesium sulfate, the solution is evaporated to dryness under reduced pressure. In this way 0.96 g of product is obtained: \: 238 m / u, E1cm1%:: 254; this product titer @ less than 1% iodine.
EXAMPLE 4 Example 3 is repeated except that hydrochloric acid (1.06 cc) is used instead of tartaric acid. 0.99 gr of product ## max: 238 m / u, E1cm1%: 268 is obtained. This product contains less than 3% iodine.
CLAIMS 1. Process for the preparation of 3-keto # 4-steroids by re-
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A blend of 3 "keto-2-iodo-A 4-sterols, in which hydrogen iodide is used as the reducing agent.
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