La présente invention est relative à la prépara-
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tion de 1,4-prégiiadiùiie-17o(,21-diol-3,11,20-triotie. Elle concerne aussi la préparation de nouveaux composés chimiques, à savoir le 21-acétate de l, 2, 4-tribrornoprégnane-17 cf.. ,21- diol-3,ll,20-trione et le 21-acétate de 4-bromo-l-prégnène- 17 dt,21-diol-3,ll,20-trione produits connue intermédiaires dans la synthèse de 1,4-prégnadiène-l'7 d,2l-diol-3,ll,20- trione. L'invention concerne également le 21-acétate de 2- bromo-l,4-prégnadiène-17 d ,21-diol-3,ll,20-trione.
La l,4-prégnadiène-17 d , 21-diol-3 ,11, 20-trione suivant l'invention possède des propriétés marquées et ef- ficaces dans le traitement d'affections arthritiques. Un des désavantages principaux rencontrés lors de l'utilisa tion clinique d'hydrocortisone et de cortisone a été la rétention de sodium et d'eau dans le corps. Cette rétention de sodium et d'eau dans le corps est fortement réduite lors
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de l'administration de l,4-prégnadiène-17 d,2l-diol-.3,ll,20- trione.
Pour la préparation de la l,4-prcgnadiène-17o(- 21-diol-3 ,1l,20-trione suivant l'invention, la matière de dtp.1 rt, à savoir le 21-acétate de I-prégnène-17 ci ,2l-diol- 3,:L1,20-trione de structure:
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est misa en réaction avec deux équivalents molaires de brome, de manière à former du 21-acétate de 1,2,4-tribro-
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moprégnane-17 c( , 21-diol-3,11, 20-trio3ie de structure:
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Ce dernier composé est mis en réaction avec de l'iodurejle sodium, de manière à former du 21-acétate de
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--bo3.gnène-1? d,21-diol-3,ll,20-trione de structure:
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Ce dernier composé est mis en réaction avec une base organique, en présence de chlorure de lithium, de ma- nière à former du 21-acétate de l,4-prégnadiène-17 @ ,21- diol-3,ll,20-trione de structure suivante:
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Parmi les bases, qui peuvent être employées dans
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cette réaction, on peut citer la dimothylformamido, la col- lidine et la dimcthylaniline.
Le 21-acétate de 1, 4.-pré;tladiène-17 c( ,2l-diol-J,11, 20-trione peut être hydrolyse de IIlllnÍ01"E! à former de la 1,4- prégnadiène-17 4 ,21-diol-3jll,20-triotie En va.lc:l'ante, on peut faire réagir le 21..acétate de 1,2,4-tribromoprÓgnane-17 c( , 2ldiol-3,11, 20-triôhe avec une base organique en présence de chlorure de lithium, de manière à former du 21-acétate de 2-brorno-1,-prc:nadiène-7.7 d,21- diol-3,11,20-trione de structure:
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Conformément à un mode d'exécution de la présen-
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te invention, on dissout du 21-acétate de l-prégnène-17 o(, 21-diol-3,ll,20-trione dans de l'acide acétique et on. fait réagir avec deux équivalents molaires de brome, de manière à former du 21-acétate de l,2,4-tribromoprégnane-17 ci,21- diol-3,11,20-trione.
Le mélange iséactionnel ainsi obtenu peut être traité à l'aide d'iodure de sodium, de manière à former du 21-acétate de 4-bromo-l-prégnène-17 c(,21-diol- 3,11,20-trione.
En variante, si on le désire, le 21-acétate de
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1,2,4-tribromoprégnène-17 d , 21-diol-3,11, 2U-trione peut être récupéré du mélange réactionnel par addition d'eau au mélange réactionnel, après quoi le 21-acétate do 1,2,4-tri- '
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brornoprf;nëne-1,7 d,:Z.rl.i.ol.-.,1.1.,'<'.U.trioucw lor:r,à.pit;cr dans la solution .
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Le 21-acétate de l-broruo-1-nrc:;;lzèize-.7 d ,21-dio1 3 , 11 , 20->trione est mis en réaction avec du chlorure de li- thium et de la dilJúthyl,l f rmamide, de manière à former du 21-acétate de 1,.-rrécyzW'¯ène-17 cÉ,21-dz01-3,11,f0.-trïozzr.
Ce'dernier composé est hydrolyse de manière à former de 1:' l,4-prégnadiène-17 d 21-diol-3 ,ll,20-trione.
Selon un autre mode opératoire, on traite du 21- acétate de 1,'2,-tri.bro!:roprénène-17 c,21-diol-3,1Z,20-tr:.r ne avec du chlorure de lithium et de la diméthylformamidc.
Le n01anz,e ré actionne 1 chaud est dilué 'avec de l'eau et admis à se refroidir jusqu'à température ambiante, après quoi le 21-acétate de -bromo-1,J-prégnadiène-17 c,2Z-diol- 3,11,20-trione se sépare par précipitation du mélange réac- tionnel.
Les exemples suivants sont donnés à titre illus- trtif.
EXEMPLE 1.-
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La préparation de 1,4-prégnadiène-17 d,21-diol-3, 11,20-trione peut être indiquée graphiquement comme suit :
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A une solution de 5,0 g (12,5 millimoles) de 21-
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acétate de l-prégnène-17 c , 21-dio.-3,11, 20-trione dans 250 ce d'acide acétique glacial à température ambiante, on a ajouté, en agitant et en l'espacede 5 minutes, 4,0 gr (25 millimoles) de brome dans 17 cc d'acide acétique. Le
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21-acétate de l,2, .-tribromoprégnane-17 e( ,21-diol-3,ll,20- trione ainsi formé peut être isolé de la manière décrite dans l'exemple 2. Dans le présent mode opératoire , le 21-
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acétate de 1., 2, l-tr:i.brorrropré;nane-17 c(,21-diol-3,ll,20-tri- one n'est toutefois"pas isolé de la solution.
Après agita- tion pendant 10 minutes, on a ajouté à la solution jaune
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claire contenant du 21-ncétate de 1,2,.-tribroruoprc'.;tlaxle- 17 c(,21-diol-3,11,20-triotte 3,75 gr(25 millimoles) dtioda- re de sodium dissous dans 50 cc d'acide acétique pendent
<Desc/Clms Page number 7>
5 minutes .La solution a été diluée avec 250 ce d'eau et une solution 0,1 M de thiosulfate de sodium a été ajoutée goutte à goutte, en agitant, jusqu'à ce que la teinte de l'iode ait disparu. Un total de 225 cc (90>o de la théorie) de so- lution de thiosulfate a été nécessaire. 500 ce d'eau supplé- mentaires ont été ajoutés goute à goutte, en agitant, et la bouillie a ensuite été refroidie dans un bain de glace pendant 1 heure.
Le produit obtenu, à savoir le 21-acétate
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de 4-bromo-l-prégnène-17 c( , 21-diol-3,11, 20-trione, a été filtré,lavé à l'eau et séché sous vide.
On a obtenu des cristaux de couleur jaune clair
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de 21-acétate de 4-bromo-l-prégnène-17 d , 2--dioZ-,11, 20- trione; A maximum z220 A, Ei' 1l3 dans CH 3OH.
Analyse: Calculé pour C H 0 -Br : Br=16,6; trouvé : Br = 17,1%. Un échantillon recristallisé dans le méthanol contenait 16,8% de Br; [@]D + 163 dans CECI., ; #maximum 220, E% 160 .
3 ' maximum ' '
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2 gr z.,1 mimmimoles) de 21-acétate de 4-bromo-l- prégnène -17 @, 21-diol-3,ll,20-trione ont été ajoutés à 0,5 gr de chlorure de lithium dans 20 ce de diméthylforma- raide et le mélange réactionnel a été chauffé au bain de va- peur rendant 2 heures. La solution claire a été diluée avec 20 ce d'eau à chaud et admise à se refroidir jusqu'à tempé- rature ambiante en l'espace de 2 heures. De la solution, il s'est séparé un produit cristallin, qui a été récupéré par filtration Les cristaux ont été lavés avec 10 ce d'un mé-
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lange 50-50 d'eau et de ditncahylfonar3aiùe, puis avec de l'eau.
Apres séchage sous vide, les cristaux do 21-acétate de 1,4- prf;nadzéno.-17 d ,'t.1-diol-3,11, a0-triotze brut fondaient à 220-2300C maxiuiuJri :10 f ' Lt, ' 366 dans Ii 2 a0 I' /' , maximum 2390, E% 356 dans CH3OH @
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Le 21-acétate de 1,4-prégnadiène-17 c(,23.-diol-3, 11,20-trione peut être converti en 1,4-prégiladïùiie-17c(,21- ïiol-3,11,20-trione par hydrolyse du 21-acétate de 1,4-pré- ;nadiézie-.? o( , 2i-diol-3, 7.1, 20-trione dans une atmosphère exempte d'oxygène avec du méthoxyde de sodiwn dans du métha- nol, pendant une période d'environ 7 minutes à température ambiante .
EXEMPLE 2.-
La préparation de 21-acétate de 2-bromo-l,4-pré-
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gnadiène-17 c(,27.-diol-3,11ZU-trione peut être indiquée graphiquement comme suit :
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1 gr (2,5 millimoles) de 21-acétate de 1-ragzlèzze-17 c(,2:L- diol-3,ll,20-trione dans 50 ce d'acide acétique glacial a été traité avec 0,0 gr (5,0 lllilliIJ10J.OS) de brone en l'es- pace de 5 minutes- Après agitation à température ambiante pendant 20 minutes, la réaction est arrêtée par addition de 200 ce d'eau. Apre-1 @ pendant 1 heure, le produit a été
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filtré, lave avec beaucoup d'eau et séché sous:vide. Une solution méthanolique ne présente pas de maximum d'absorp- tion dans l'ultraviolet.
Une solution de 1,24 gr (1,9 millimoles) de 21-
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acétate de 1,2,4-tribromoprégnène-17 c( , '1-diol-3 , 7.1, 20-tri- one et de 1, 2 gr do chlorure de lithium dans 12,5 ce de diméthylformamide a été chauffé au vain de vapeur pendant 2 heures. La solution chaude a été diluée avec un volume équivalent d'eau et admise à se refroidir jusqu'à tempéra- ture ambiante. Le solide a été filtré, lavé à l'eau et sé- ché sous vide. On a obtenu ainsi du 21-acétate de 2-bromo-
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1, 4.-nrc.nadièzie-l7 0 , 21-diol-3, 11, 20-trione maximum 2480 A ,E% 360 aans CH3OH.
REVENDICATIONS.-
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1.- 21-acétate ae 1,2,4-tribromoprégnane-17 ci ,21- diol-3,11, 20-trione.
2.- 21-acétate de 4-bromo-l-prégnène-17 @,21-diol-
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3 ,11, 20-trione. z 3. - 2L-acétate de 2-brorno-1, l.-prégnadiène-1' ci ,21- diol-3,11, 20-trione.
4.- Procédé dans lequel on fait réagir du 21-acé- tate de 1-prétène-l7 c( , 21-diol-3,11 2U-trioue avec deux équivalents :olraires de brome, de manière à former du 21-acétate de 1., :, Ir.-tribrornoprc;;nane-:L'I c( , 21-diol-3 , .1., 2U- trione, on frjit réagir ce dernier composé avec de l'iodare de sodium de manière former du 21-acétato de 4-bromo-l-
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prfVnène-17 c(,2J--diol-3,l:L,e.U-trioae, et on fait r 6ar;ir ce dernier coi.nos'' avec un base orsauLquo on présence de chlo- rure de lithium, do manière à former du 21-acétate de z.- pY'j!ItacJ.ic;rlc3^l.'% o( , ll-clio'L-3, il, 20-trione.
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5.- Procédé dans lequel du fair réagir du 2l-acé- tate de 3.-prégnèno-l? o ; 2l-diol-3,1:L, 2U-triozle avec deux
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équivalents molaires de brome, de manière à former du 21-
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acétate de 1,2,1-txibroiuoprégnazze-1% d,;n-dio1-3,11,20- trione, ou fait réagir ce dernier composé avec de l'iodure
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de sodium, de manière à former du 21-acétate de 4-bromoprégn
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ène-17 o(,21-diol-3,ll,20-trione, et ou fait réagir ce der-
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nier composé avec de la diméthylformamide, en présence de chlorure de lithium, de manière à former du 21-acétate de
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l,4-prégnadiène-17 d , 2l-diol-3,11, 20-trione.
6.- Procédé dans lequel on fait réagir du 2"...acéta te de l-prégnène-17 c(,2l-diol-3,11,20-trione avec deux équi-
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valents molaires de brome, de manière à former du 21-acéta-
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te de 1,2,4-tribromoprégnane-17o(,21-diol-3,11,20-trione.
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7. - Procédé dans lequel on fait réagir du 21-acé-
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tate de l,2,4-tribromoprégnane-17 c( ,21-diol-J, 1l.,20-trione avec de l'iodure de sodium, de manière bzz former du 21-8.u6- tate de 4-bromoprégnane-17 c( 2.-diol-3,11,2U-;rione. ,
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8.- Procédé dans lequel on fait réagir du 21-acé-
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tate de .;broruo-prégnèue-l7 c( , 2l-diol-. ,11, t0.-tr iotze avec
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de la diméthylformamide en présence de chlorure de lithium,
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de manière à former du 21-acétate de 1,4 hrÉ;zzad:iètle-17o(, 2l-diol-3,11, 20-triotze.
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9.- Procédé dans lequel on fait réagir du 21-acé-
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tate de 1,2;, 4-tribromopr(j,n;nanc-17 ci. ,21-diol-3, 11, 20-trione avec de la dim6thylformamide, on présence de chlorure de
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lithium, de manière à former du 21-acétate de 2-bromo-l,4-
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pr <:,tzadiène-17 o(, ,21-diol-3,. 11, 20-trione.
The present invention relates to the preparation
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tion of 1,4-prégiiadiùiie-17o (, 21-diol-3,11,20-triotie. It also relates to the preparation of new chemical compounds, namely 21-acetate of l, 2, 4-tribrornopregnane-17 cf .., 21-diol-3, 11, 20-trione and 21-acetate 4-bromo-1-pregnene-17 dt, 21-diol-3, 11, 20-trione Known intermediates in the synthesis of 1 The invention also relates to 2-bromo-1,4-pregnadiene-17-d, 21-diol-3 21-acetate, 7-d, 2l-diol-3, 11, 20-trione. , ll, 20-trione.
The 1,4-Pregnadiene-17 d, 21-diol-3, 11, 20-trione according to the invention has marked and effective properties in the treatment of arthritic conditions. One of the main disadvantages encountered in the clinical use of hydrocortisone and cortisone has been the retention of sodium and water in the body. This retention of sodium and water in the body is greatly reduced during
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administration of 1,4-Pregnadiene-17 d, 2l-diol-.3, 11, 20-trione.
For the preparation of 1,4-prcgnadiene-17o (- 21-diol-3, 1l, 20-trione according to the invention, the material of dtp.1 rt, namely I-pregnene-17 21-acetate ci, 2l-diol- 3,: L1,20-trione of structure:
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is reacted with two molar equivalents of bromine to form 1,2,4-tribro- 21-acetate
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mopregnane-17 c (, 21-diol-3,11, 20-triolium of structure:
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The latter compound is reacted with sodium iodide, so as to form 21-acetate.
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--bo3.gnene-1? d, 21-diol-3, ll, 20-trione of structure:
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The latter compound is reacted with an organic base, in the presence of lithium chloride, so as to form 21-acetate of 1,4-pregnadiene-17 @, 21-diol-3, 11, 20-trione. of the following structure:
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Among the bases, which can be used in
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for this reaction, mention may be made of dimothylformamido, collidin and dimcthylaniline.
1,4-pre-21-acetate; tladiene-17 c (, 2l-diol-J, 11, 20-trione can be hydrolyzed from III1 "E! To form 1,4-pregnadiene-17 4, 21-diol-3jll, 20-triotie In addition, 21-diol-3jll-17c (, 2ldiol-3,11, 20-triohe) can be reacted with an organic base in the presence of lithium chloride, so as to form 21-acetate of 2-brorno-1, -prc: nadiene-7.7 d, 21-diol-3,11,20-trione of structure:
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In accordance with an embodiment of the present
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According to the invention, 1-Pregnene-17 o (, 21-diol-3, 11, 20-trione 21-acetate is dissolved in acetic acid and reacted with two molar equivalents of bromine, so as to forming 1,2,4-tribromopregnane-ci,21-diol-3,11,20-trione 21-acetate.
The reaction mixture thus obtained can be treated with sodium iodide, so as to form 21-acetate of 4-bromo-1-pregnene-17 c (, 21-diol-3,11,20-trione .
Alternatively, if desired, 21-acetate
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1,2,4-tribromopregnene-17 d, 21-diol-3,11, 2U-trione can be recovered from the reaction mixture by adding water to the reaction mixture, after which the 21-acetate of 1,2,4- tri- '
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brornoprf; nëne-1,7 d,: Z.rl.i.ol .-., 1.1., '<'. U.trioucw lor: r, à.pit; created in the solution.
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The 21-acetate of l-broruo-1-nrc: ;; lzèize-.7 d, 21-dio1 3, 11, 20-> trione is reacted with lithium chloride and dilJúthyl, lf rmamide , so as to form 1, .- rrécyzW'¯ene-17 ce 21-acetate, 21-dz01-3,11, f0.-triozzr.
This last compound is hydrolyzed to form 1: '1,4-pregnadiene-17 d 21-diol-3, 11, 20-trione.
According to another procedure, the 21-acetate of 1,2, -tri.bro!: Roprenene-17 c, 21-diol-3,1Z, 20-tr: .r ne is treated with lithium chloride and dimethylformamidc.
The hot n01anz, e reactivates 1 is diluted with water and allowed to cool to room temperature, after which the 21-bromo-1, J-pregnadiene-17 c, 2Z-diol- acetate. 3,11,20-trione precipitates out of the reaction mixture.
The following examples are given by way of illustration.
EXAMPLE 1.-
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The preparation of 1,4-Pregnadiene-17 d, 21-diol-3, 11,20-trione can be indicated graphically as follows:
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Has a 5.0 g (12.5 millimoles) solution of 21-
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1-Pregnene-17 c, 21-dio.-3,11, 20-trione acetate in 250 cc of glacial acetic acid at room temperature, added, with stirring and in the space of 5 minutes, 4.0 gr (25 millimoles) of bromine in 17 cc of acetic acid. The
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1,2,1-Tribromopregnane-17 e (, 21-diol-3,11,20-trione 21-acetate thus formed can be isolated as described in Example 2. In the present procedure, 21 -
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1,2,1-tr acetate: i.brorrropré; nane-17 c (, 21-diol-3,11,20-tri-one is not, however, isolated from solution.
After stirring for 10 minutes, the yellow solution was added
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clear containing 1,2, .- tribroruoprc '21-nketate; tlaxle- 17 c (, 21-diol-3,11,20-triotte 3.75 gr (25 millimoles) sodium dtiodarea dissolved in 50 cc of acetic acid hang
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5 minutes. The solution was diluted with 250 cc of water and 0.1 M sodium thiosulfate solution was added dropwise, with stirring, until the iodine tint was gone. A total of 225 cc (90% of theory) of thiosulfate solution was required. An additional 500 cc of water was added dropwise, with stirring, and the slurry was then cooled in an ice bath for 1 hour.
The product obtained, namely 21-acetate
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of 4-Bromo-1-Pregnene-17 c (, 21-diol-3,11, 20-trione, was filtered, washed with water and dried in vacuo.
Light yellow crystals were obtained.
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4-Bromo-1-pregnene-21-acetate-17 d, 2 - dioZ-, 11, 20-trione; At maximum z220 A, Ei '13 in CH 3OH.
Analysis: Calculated for C H 0 -Br: Br = 16.6; found: Br = 17.1%. A sample recrystallized from methanol contained 16.8% Br; [@] D + 163 in CECI.,; #maximum 220, E% 160.
3 'maximum' '
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2 gr z., 1 mimmimoles) of 4-bromo-1-pregnene -17® 21-acetate, 21-diol-3, 11, 20-trione were added to 0.5 gr of lithium chloride in 20 cc. of dimethylformarid and the reaction mixture was heated in a steam bath for 2 hours. The clear solution was diluted with 20 cc of hot water and allowed to cool to room temperature over 2 hours. From the solution a crystalline product separated, which was collected by filtration. The crystals were washed with 10 cc of a mixture.
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50-50 mixture of water and ditncahylfonar3aiùe, then with water.
After drying under vacuum, the crystals of 21-acetate of 1,4- prf; nadzéno.-17 d, 't.1-diol-3,11, a0-triotze crude melted at 220-2300C maxiuiuJri: 10 f' Lt , '366 in Ii 2 a0 I' / ', maximum 2390, E% 356 in CH3OH @
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1,4-Pregnadiene-17c 21-acetate (, 23.-diol-3,11,20-trione can be converted to 1,4-pregnadiene-17c (, 21-ol-3,11,20- trione by hydrolysis of 1,4-pre-; nadiézie-.? o (, 2i-diol-3, 7.1, 20-trione in an oxygen-free atmosphere with sodium methoxide in methanol , for a period of about 7 minutes at room temperature.
EXAMPLE 2.-
The preparation of 2-bromo-1,4-pre-21-acetate
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gnadiene-17c (, 27.-diol-3,11ZU-trione can be indicated graphically as follows:
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1 gr (2.5 millimoles) of 1-ragzlèzze-17 c (, 2: L-diol-3, 11, 20-trione in 50 cc of glacial acetic acid was treated with 0.0 gr (5.0 lllllllJ10J.OS) of brone over 5 minutes. After stirring at room temperature for 20 minutes, the reaction is stopped by adding 200 cc of water. After 1 @ for 1 hour, the reaction is stopped. the product was
<Desc / Clms Page number 9>
filtered, washed with plenty of water and dried under vacuum. A methanolic solution does not exhibit a maximum absorption in the ultraviolet.
A solution of 1.24 gr (1.9 millimoles) of 21-
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1,2,4-tribromopregnene-17c (, '1-diol-3, 7.1, 20-tri-one and 1.2 g of lithium chloride acetate in 12.5 cc of dimethylformamide was heated in vain. steam for 2 hours The hot solution was diluted with an equivalent volume of water and allowed to cool to room temperature The solid was filtered off, washed with water and dried in vacuo. There was thus obtained 2-bromo-21-acetate.
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1, 4.-nrc.nadièzie-17 0, 21-diol-3, 11, 20-trione maximum 2480 A, E% 360 aans CH3OH.
CLAIMS.-
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1.- 21-acetate ae 1,2,4-tribromopregnan-17, 21-diol-3,11, 20-trione.
4-Bromo-1-Pregnene-17 @ 21-acetate, 21-diol-
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3, 11, 20-trione. z 3 - 2L-2-Brorno-1, l.-Pregnadiene-1 'ci, 21-diol-3,11, 20-trione.
4.- Process in which 1-pretene-17 c (, 21-diol-3,11 2U-triol 21-acetate is reacted with two equivalents: olraires of bromine, so as to form 21-acetate of 1.,:, Ir.-tribrornoprc ;; nane-: Ic (, 21-diol-3, .1., 2U- trione, the latter compound is reacted with sodium iodare in a form 21-acetate from 4-bromo-l-
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prfVnene-17 c (, 2J - diol-3, l: L, eU-trioae, and we make r 6ar; ir the latter coi.nos '' with a base or when there is the presence of lithium chloride, so to form z.- pY'j! ItacJ.ic; rlc3 ^ l. '% o (, ll-clio'L-3, 11, 20-trione.
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5.- A process in which to react 3-pregneno-1 2l-acetate? o; 2l-diol-3,1: L, 2U-triozle with two
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molar equivalents of bromine, so as to form 21-
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1,2,1-txibroiuopregnazze-1% d,; n-dio1-3,11,20-trione acetate, or reacts the latter compound with iodide
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sodium, to form 4-bromopregn 21-acetate
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ene-17 o (, 21-diol-3, 11, 20-trione, and or reacts the latter
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negate compound with dimethylformamide, in the presence of lithium chloride, so as to form 21-acetate
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1,4-Pregnadiene-17 d, 2l-diol-3,11,20-trione.
6. A process in which 2 "... acetate of 1-pregnene-17 c (, 2l-diol-3,11,20-trione is reacted with two equi-
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molar values of bromine, so as to form 21-aceta-
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te of 1,2,4-tribromopregnane-17o (, 21-diol-3,11,20-trione.
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7. - Process in which 21-ac-
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1,2,4-tribromopregnane-17 c (, 21-diol-J, 1l., 20-trione with sodium iodide, so as to form 4-bromopregnane 21-8.u6-tate -17c (2.-diol-3,11,2U-; rione.,
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8.- Process in which 21-ac-
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tate.; broruo-prégnèue-l7 c (, 2l-diol-., 11, t0.-tr iotze with
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dimethylformamide in the presence of lithium chloride,
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so as to form 1,4 hr 21-acetate; zzad: iètle-17o (, 2l-diol-3,11, 20-triotze.
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9.- Process in which 21-ac-
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1,2 ;, 4-tribromopr (j, n; nanc-17 ci., 21-diol-3, 11, 20-trione with dimethylformamide, there is the presence of
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lithium, so as to form 2-bromo-1,4- 21-acetate
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pr <:, tzadiene-17 o (,, 21-diol-3 ,. 11, 20-trione.