BE530908A

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Info

Publication number: BE530908A
Authority: BE

Description


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   La présente invention est relative à des perfectionnements à la préparation de   3-céto- A   4-stéroïdes à partir de 3-céto-2-iodo-   #   4-stéroïdes et à la préparation desdites   3-céto- A   4-stéroïdes à partir de   3-céto-2:4-dibromoallostéroides,   en utilisant les 3-céto-2- 
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 iodo- a 4 -s t ' er02 -d es comme intermédiaires. 



   On se rappellera que la cortisone contient la structure 3-   céto- 4,   en sorte que, lorsque les matières de départ utilisées dans le présent procédé possèdent un groupe 11-céto et la chaine latérale de cortisone ou un dérivé de celle-ci, par exemple à groupes 21- ou 17- et 21-ester, le présent procédé donne lieu à la production de cortisone ou de ses dérivés. Le présent procédé présente, dès lors, de l'intérêt dans la synthèse de la cortisone. La formation de la structure 3-céto   #4   présente également de l'importance dans la synthèse d'autres stéroides d'importance physiologique. 
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  La conversion de 3-céto-2:q.-dibromoallostëroïdes en 3-céto-2- iodo- A 4-stéroïdes, par réaction avec de l'iodure de sodium dans de 1' acétone et la réduction de ce dernier type de composé par du chlorure chromeux, de la collidine ou du zinc et de l'acide acétique, en une structure 3-céto-   # 4   ont été décrites par Rosenkranz, Mancera, Gatica et Djerassi (J. Amer. Chem. Soc. 1950, 72,   4077).   Dans une publication ultérieure, Rosenkranz, Djerassi, Yashin et Pataki (Nature,1951, 168, 28) ont décrit l'application de ce procédé à la préparation de 21-acéta- 
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 te de cortisone à partir de 2-4-dibromo-17-hydroxy-21-acétoXY-3:11:20-tri- cétoalloprégnane.

   Dans la demande de brevet belge n  416.089, la demanderesse a décrit un procédé perfectionné pour exécuter le premier stade du procédé de Rosenkranz et autres, à savoir la formation des 3-céto-2-   iodo- A   4-stéroïdes, dans lequel procédé perfectionné est présent, lors de la formation desdits composés iodés, un composé contenant un atome d' iode actif capable de réagir avec l'iodure d'hydrogène libéré lors de la formation desdits   3-céto-2-iodo- à   4-stéroïdes, dans les conditions de la réaction. Le composé contenant un atome d'iode actif est, de préférence, engendré in situ par la présence dans le milieu réactionnel d' un composé contenant un atome de chlore ou de brome actif, qui sera remplacé par un atome d'iode, pendant la réaction, par réaction avec 1' iodure d'hydrogène libéré.

   Le stade consistant à ajouter un composé contenant un atome d'iode actif dans la réaction était basé sur l'observation selon laquelle l'iodure d'hydrogène libéré pendant le traitement à l'iodure provoque la réduction de l'atome de brome dans la position 4 des   3-céto-2:4-dibromoallostéroides   utilisées comme matières premières dans la demande de brevet belge précitée, avec formation de 3-céto-4:

  5-di-   hydroallostéroîdes.   La formation de ces composés réduits donnent de médiocres rendements en   3-céto- A   4-stéroïdes désirés et on a constaté qu'en utilisant le procédé faisant l'objet de la demande de brevet susmentionnée des rendements améliorés en composés 2-iodés peuvent être obtenus avec une amélioration subséquente du rendement total en   3-céto- #   4-stéroides. 



   Lors de la conversion de   3-céto-2:4-dibromo-allostéroides   en   3-céto- #   4-stéroïdes à l'aide d'intermédiaires 2-iodés, ces derniers ont jusqu'à présent été isolés. On a trouvé à présent un procédé per- 
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 fectionné pour la préparation de 3-céto-4l4-stéroîdes à partir de 3-céto   2:4-dibromoallostéroides,   dans lequel procédé l'isolement des composés iodés précités peut être évité.

   La présente invention est basée sur la 

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 découverte selon laquelle l'iodure d'hydrogène réduit effectivement 1' atome d'iode des   3-céto-2-iodo- #   °-intermédiaires, avec formation des   3-céto-#   4-stéroïdes désirés, tandis que l'iodure d'hydrogène peut avantageusement être libéré par acidification du mélange réactionnel, de préférence lorsque le composé 3-céto-2-iodo-   #4   s'est formé de manière sensiblement complète, par exemple, en chauffant au reflux le 3céto-2:4-dibromoallostéroïde, pendant la durée voulue, avec, par exemple, de l'iodure de sodium, l'iodure d'hydrogène étant libéré par réaction avec l'excès d'iodure de sodium en présence.

   La présence d'iodure d'hydrogène pendant la formation réelle des composés 2-iodés est, comme on l'a signalé, indésirable, car elle provoque la réduction des matières de départ 2:4-dibromées en composés   4:5-dihydrogénés.   Ainsi il est préférable d'introduire de l'iodure d'hydrogène dans la réaction, lorsque la formation du composé 2-iodé intermédiaire est sensiblement terminée. 



   La présente invention concerne, dès lors, un procédé pour la préparation de 2-céto-   #     4-stéroïdes,   par réduction de 3-céto-2- iodo-   #   4-stéroïdes, dans lequel on utilise de l'iodure d'hydrogène comme agent de réduction. 



   Selon une particularité de l'invention, pour préparer des 3-céto-   #     °-stéroïdes,   par traitement de 3-céto-2:4-dibromoallostéroï- des avec un excès d'un iodure de métal alcalin soluble dans le milieu réactionnel, l'iodure d'hydrogène est formé dans le milieu réactionnel contenant des 3-céto-2-iodo- A 4-stéroïdes obtenus par le traitement précité à l'iodure et l'excès d'iodure de métal alcalin, en ajoutant un agent non-oxydant, pour libérer l'iodure d'hydrogène de l'iodure de métal alcalin en excès. 



   Suivant une autre particularité de l'invention, l'iodure de métal alcalin est de l'iodure de sodium. 



   Le 3-céto-2-iodo-   #   4-stéroïde peut être formé par réac- tion du 3-céto-2:4-dibromoallostéroïde correspondant avec, par exemple, de l'iodure de sodium dans de l'acétone, comme décrit par Rosenkranz et autres (loc. cito) ou, de préférence, dans les conditions décrites dans la demande de brevet belge n    419.089.   L'acide appropriée est alors ajouté au mélange réactionnel et, lorsque la réduction du composé 2-iodé est terminée, l'iode formé est extrait, par exemple, avec du thiosulfate de sodium et le produit, constitué par le   3-céto-     4-stéroi-   de désiré, est isolé  
La fonction de l'acide dans la réaction suivant la présente invention est seulement de libérer de l'iodure d'hydrogène, qui agira ensuite comme agent réducteur,

   de l'excès d'iodure de métal alcalin en présence, pendant la formation du   3-céto-2-iodo- #   4-stéroide. En conséquence, on choisira un acide qui réagira avec l'iodure de métal alcalin dans le milieu, dans lequel doit s'opérer la réaction, avec formation d'iodure d'hydrogène. Le fait qu'il se produit une libération d'iodure d'hydrogène lors de l'addition d'un acide particulier à un iodure de métal alcalin dans le milieu choisi peut être aisément vérifié, en ajoutant un composé contenant un atome d'iode actif, tel que l'iodoacétone, au mélange, auquel cas la formation d'iode sera observée, si de l'iodure d'hydrogène est présent. 



   L'acide soit, en général, être plus fort que l'iodure d'hydrogène dans le milieu réactionnel particulier en question ou bien il doit 

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 former un sel de métal alcalin, qui est insoluble dans   lenilieu   réac- tionnel, auquel cas l'iodure d'hydrogène sera formé par métathèse. En général, il convient d'employer un acide, dont les sels de métaux alca- lins seront insolubles dans le milieu réactionnel. Les acides, qui constituent des acides oxydants forts, comme les acides nitrique, perchlorique et chromique, sont exclus, car ils tendent à produire un effet préjudiciable sur les stéroïdes. Comme acides pouvant, par exem- ple, être utilisés, on peut citer l'acide oxalique, l'acide tartrique ou l'acide chlorhydrique. 



   La quantité d'acide ajoutée doit être suffisante pour libé- rer une quantité d'iodure d'hydrogène au moins équivalente à la quantité de   3-céto-2-iodo- #   4-stéroide et de tout composé iodé, dérivé du com- posé contenant un atome de chlore ou de brome actif, tel que   l'iodoacé-   tone, utilisé dans le procédé faisant l'objet de la demande de brevet belge n  416.089, pendant la formation dudit   3-céto-2-iodo- #4-stéroïde   présent dans le milieu réactionnel. L'excès d'acide par rapport à cette quantité n'est pas critique, mais un grand excès doit être évité. Il est évidemment également souhaitable que la quantité d'acide ajoutéé n' excède pas celle qui réagira avec la quantité totale d'iodure de métal alcalin présente dans le milieu réactionnel. 



   La réaction peut être exécutée à n'importe quelle température comprise entre 10 et 100 C. Des solvants appropriés pour la réaction sont les solvants organiques, polaires et inertes, tels que ceux mentionnés par Rosenkranz et autres (loc.   cit.)   et dans la demande de brevet belge précitée. Parmi ces solvants on peut citer l'acétone, la méthyléthylcétone, le butanol tertiaire, le   tétrahydrofurane   et le cyanure de méthyle, l'acétone étant le solvant préféré. 



   Lors de l'utilisation du procédé suivant l'invention pour la synthèse de la cortisone, on préfère préparer des composés dans lesquels les groupes 21- ou 17- et 21-hydroxyle sont estérifiés, c'est-à-dire que l'on préfère utiliser des 21-esters ou 17:21-diesters du   17[alpha]   :21-dihydro-   xy-2:4-dibromo-3:11:20-tricétoalloprégnane   comme matières de départ. 



   Selon une variante de l'invention, le   3-céto-2:4-dibromoallo-   stéroïde est, dès lors, un 21-ester ou 17:21-diester de   17[alpha]   :21-dihydroxy-2 :4-dibromo-3:11:20-tricétoalloprégnane. 



   Les exemples suivants, qui sont donnés à titre d'illustration seulement, permettront de bien comprendre l'invention. 



   EXEMPLE 1 
Du   21-acétoxy-2:4-dibromo-17o(     -hydroxy-3:11:20-tricétoalloprég-   nane (20,0 gr; 0,035 mole) dans de l'acétone (1 litre) contenant de licdure de sodium (100 gr ; 0,6 mole) et de la bromoacétone (9,6 gr ; 0,07 mole provenant de 3,6 cc de brome) est chauffé au reflux pendant   4   1/2 heures On ajoute ensuite de l'acide oxalique commercial (20,0 gr; 0,16 mole) et on continue à chauffer au reflux pendant une heure supplémentaire. Le volume de la solution est réduit aux 2/3 de son volume primitif et la coloration due ± l'iode est éliminée par addition d'une solution contenant du carbonate de sodium et d'une solution de thiosulfate de sodium.

   Après addition de plus d'eau, le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la couche organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée en sorte qu' on obtient comme résidu du 21-acétate de cortisone, sous forme d'un soli-   de cristallin (13,1 gr), P.F.: 207-213  [[alpha] 720 = + 194  (chloroforme) Absorption de lumière : #max : 237,5 m/u, El%D = 276. 



  Absorption de lumière : #max : 237,5 m/u E1cm1%D 276.   

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  EXEMPLE 2 On chauffe au reflux pendant   4   1/2 heures du 17:21-diacétoxy- 
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 2:Q.-di'aromo-3:I1s20-tricétoalloprégnane (20 gr) dans de l'acétone (450 ce)   contenant de l'iodure de sodium (100 gr) et de la bromoacétone (préparée à partir de 3,4 cc de brome). On ajoute alors de l'acide oxalique commercial (20 gr) et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure supplémentaire., On ajoute de l'acétate d'éthyle (1 litre) à la solution refroidie, qui est filtrée. Le filtrat est lavé avec du bicarbonate de sodium aqueux et avec de l'eau. La couche d'acétate d'éthyle est décolorée par addition d'acide acétique (5 cc) et par agitation avec de la poudre de zinc (25 gr). Le mélange est filtré et le filtrat est lavé au bicarbonate aqueux et à l'eau.

   L'évaporation du solvant de la solution d'acétate d'éthyle donne du diacétate de cortisone brut, qui se présente sous forme d'un solide jaune (13,1 gr); P.F. : 185-195 , [[alpha] ]D : + 103 (chloroforme). Absorption de lumière : \ : 237,5 m/u ; E1cm1% : 250. 



  EXEMPLE 3 On dissout de l'iodure de sodium (7,0 gr) dans de l'acétone (30 ce) chauffée au reflux et on ajoute de la bromoacétone (7 cc, préparée à partir de brome (2,7 cc) dans de l'acétone (75 cc)). On continue à chauffer au reflux pendant 15 minutes. On ajoute de l'acétate de 2 :4dibromodihydroallocortisone (1,4 gr) et on continue à chauffer au reflux pendant 3 1/2 heures supplémentaires. On ajoute ensuite de l'acide tartrique (1,75 gr) et on laisse le mélange au reflux pendant encore une heure. 



  Après refroidissement, on ajoute de l'acétate d'éthyle (30 cc) et on filtre le mélange. Le filtrat est lavé à l'eau, à l'aide de bicarbonate de sodium en solution aqueuse et finalement à l'eau. Les liqueurs de lavage sont re-extraites au moyen d'acétate d'éthyle et les solutions combinées d'acétate d'éthyle sont décolorées avec de la poudre de zinc (environ 3,5 gr) et de l'acide acétique (environ 0,3 ce). Le produit est filtré et le filtrat est lavé à l'eau, au bicarbonate de sodium aqueux et finalement à l'eau. Après séchage avec du sulfate de magnésium, la solution est évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite. On obtient ainsi 0,96 gr de produit : \ : 238 m/u, E1cm1% : : 254; ce produit titre @ moins de 1% d'iode. 



  EXEMPLE 4 On répète l'exemple 3, sauf qu'on utilise de l'acide chlorhydrique (1,06 cc) au lieu d'acide tartrique. On obtient 0,99 gr de produit ##max : 238 m/u, E1cm1% : 268. Ce produit titre moins de 3% d'iode. 



  REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de 3-céto- # 4-stéroïdes par ré-   
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 duction de 3"céto-2-iodo-A 4-stéroldes, dans lequel on utilise de l'io- dure d'hydrogène comme agent réducteur. 

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Claims

2. Procédé pour la préparation de 3-céto- # 4¯ stéroïdes par EMI4.3 réaction d'un 3-céto-2:q--dibromoallostéroide avec un excès d'un iodure de métal alcalin de manière à former un 3-céto-2-iodo- # 4-stéroide et par réduction de ce dernier, dans lequel procédé on introduit de l'iodure d'hydrogène dans le milieu réactionnel, lorsque la formation du 3-céto-2- iodo- # 4-stéroide est sensiblement complète. <Desc/Clms Page number 5>

3. Procédé suivant la revendication 2, dans lequel l'iodure d'hydrogène est formé en introduisant un acide non oxydant dans le EMI5.1 milieu réactionnel contenant du 3-Eéto-2-iodo- L1 4-stéroide et un ex- cès d'iodure de métal alcalin, lequel acide libèrera de l'iodure d'hydrogène de l'iodure de métal alcalin dans le milieu réactionnel.

4. Procédé pour la préparation de 3-céto- # °-stéroïdes, dans lequel on fait réagir un 3-céto-2:4-dibromoallostéroide avec un excès d'un iodure de métal alcalin dans un solvant organique polaire inerte, de manière à former un 3-céto-2-iodo-# 4-stéroide et on ajoute un acide non oxydant au mélange réactionnel, le sel de métal alcalin dudit acide étant sensiblement insoluble dans le milieu réactionnel, de manière à former de liodure d'hydrogène dans le mélange.

5. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 3 et 4, dans lequel l'acide précité est de l'acide oxalique, de l'acide tartrique ou de l'acide chlorhydrique.

6. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 2 à 5, dans lequel l'iodure de métal alcalin est de l'iodure de sodium.

7. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel on emploie, comme milieu réactionnel, de l'acétone, de la méthyléthylcétone, du butanol tertiaire, du tétrahydrofurane ou du cyanure de méthyle.

8. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel la réaction du 3-céto-2-iodo- # 4-stéroïde avec de l'iodure d'hydrogène est effectuée à une température comprise entre 10 et 100 C.

9. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 2 à 8 dans lequel les matières stéroïdes sont des 21-esters 17:21-diesters de EMI5.2 17 cL 21-dihydroxy-2:4--dibromo-3:ll:20-tricétoalloprégnane.

10. Procédé pour la préparation de 3-céto-2à °-stéroides, en substance, tel que décrit dans les exemples donnés plus haut. EMI5.3 11. 3-céto- 4-stéroides préparés par un procédé suivant 1' une ou l'autre des revendications précédentes.