BE531261A - - Google Patents

Description

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   Le brevet belge r a 5190 389 du 22 avril 1953 a pour objet un procédé d'obtention de pénicillinesstables, convena particulièrement à 
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 la thérapie orale et répondant à la formule généraleC,81 NS-NHGO.- (R x) dans laquelle R représente un radical aliphati lszé bivalent, éventu-   ellement   substitué,   X de   l'oxygène, du soufre ou un groupe NH, n un nombre   entier de 1 à 5 et R un radical aliphatique, araliphatique ou aromatique pouvant éventuellement être substitue.

   Le procédé conforme à ce brevet con-   siste essentiellement en ce que, en partant des solutions brutes obtenues 
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 par fermentation dans des concilions submergées au moyen de Penieilliumnotatum ou Penicillium chrysogenum ou de leurs espèces mutantes, avec l'emploi de "précurseurs" qui correspondent aux formules générales HOH CCR1X).n ou H00a(RX) fi où R 1 représente un radical aliphatique bivalent, évent- ellement substitueX de l'oxygène, du soufre ou un groupe NH, n un nombre entier compris entre 1 et 5   et ùn   radical aliphatique, araliphatique ou aromatique pouvant   éventuellement   être substitué, ou en partant des solutions aqueuses résultant du traitement ultérieur des solutions brutes, qui contiennent des pénicillines de la formule ci-dessus indiquée,

   on sépare ces pénicillines sous forme d'acides à l'état libreo Dans le cadre des propositions faites antérieurement s'emploient de préférence, comme "précur- 
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 seurs", dufi-phénoxyéthano1 ou p-oxphénoxyéthano1, respectivement les acides correspondants, à savoir l'acide phénoxyacêti cze ou l'acide p- ou moxy-phénoxyacéti quoo   Conformément   au divers modes de réalisation indiquas   @     titre   d'exemple dans les brevets antérieurs, les acides libres cristallisés de cespénicillines qui se distinguent par une excellente stabilité aux acides, s'obtiennent en précipitant les pénicillines difficilement solubles dans l'eau, sous forme desacides, par   acidulation   par exemple avec des acides minéraux,

   à partir des solutionsaqueuses de pénicilline (solution brute ou échelons d'extraction aqueux), ou en les faisant passer de ces solutions en présence d'acides dansdes solvants organiques, et en les isolant par évaporation du solvanto 
Poursuivant ses travaux dans ce domaine, la société demanderesse a trouvé qu'on peut obtenir les pénicillines de la formule ci-dessus citée, d'une façon simple et pratiquement sans perte, sous forme d'acides libres, en   rédursant   la solubilité des acidesde pénicilline transférésdans un solvant organique à tel point que les acides   pénioilliniques   libres sont précipités de ce solvanto Suivant une forme de réalisation préférée du procédé conforme à l'invention, lesacides de pénicilline libressont précipités d' un solvant organique,

   dans le'quel ils ne sont de préférence que peu solubles, par refroidissement en particulier à des températures inférieures à 0 C. A cet effet, on prépare, de préférence à la température ambiante, des solutions approximativement saturées des acides de pénicilline dans le solvant   organî-   que et on lessoumet au refroidissement. 



   Comme solvants convenant pour la mise en oeuvre du présent procédé se sont révélés particulièrement indiqués, par exemple, des éthers de la formule générale   R-O-R'   où R et R' désignent des radicaux aliphatiques, éventuellement substitués, R pouvant aussi se substituer à R'. C'est ainsi 
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 que par exemple la phénoxyméthy1pénicllline cristallise sous forme d'acide libre de sa solution dans l'éther isopropylique, tandis que les impuretés qui accompagnent la pénicilline,notamment les acides précurseurs et leurs produits de décomposition, demeurent en solutiono En revanche, la pénicilline G, qui n'est pas stable aux acides, cristallise de sa solution dans 1' 
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 éther d.isopro,pylique, non pas sous forme d'acide libre mais sous forme d' un composé d'addition dans le rapport moléculaire   1  : 1.

   Les acides de pénicilline stables, séparés par refroidissement suivant le procédé conforme à l'invention et répondant à la formule citée ci-dessus, possèdent en règle générale un degré de pureté qui permet de se dispenser d'une recris- 
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 tallisàtiono Par exemple, dans le cas de la phénoxymothylpénîcilline on ré- ussit à obtenir l'acide   pénirillinique   cristallisé d'un blanc pur,avec une activité pénicilline de 1685 unités par mg (valeur théorique 1696 uni- 
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 tés par mg - essai iodométrique)o 

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 Conformément à une autre forme de réalisation du procédé suivant   l'invention.,

     qui entre notamment en considération lorsqu'on fait usage   d'un   solvant organique qui possède un pouvoir dissolvant relativement élevé à 1' égard des acides pénicilliniques de la formule indiquée ci-dessus, de sorte que lors du refroidissement de la solution les acides de pénicilline ne pré- 
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 cipiteraient qu'en quantités insuffisantes, on peut réduire la solubilité des acides de pénicilline dans le solvant organique par l'addition de solvants apolaires qui n'ont pas de pouvoir dissolvants l'égard des acides de pénicillines, coma par exemple l'éther de pétrole, le benzène, le toluène cu produits analogues.

   Ce mode opératoire s'est avéré particulièrement intéressant lorsque, au cours de leur préparation sous forme   d'acides,   les pénicillines sont transférées dans une phase de solvant, par exemple une phase de acétate de butyle , de laquelle elles peuvent être séparéesà l' état solide suivant le mode opératoire précitéeLes acides de pénicilline qui en résultent peuvent être souillés par exemple par destracés d'acide précurseur;, mais ils sont faciles à purifier, par exemple par lavage du pré- 
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 cipité avec de 10 eauo 
Exemple 1:

   5 g du sel de potassium brut de la   phénoxyméthylpénicilline   avec 
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 une activité pénicilline de 1030 unités par mg (essai io dOm9 tri que) , sont dissous dans 100 cc   d'eau.   La solution est additionnée de 100 ce d'éther diisoprcpylique et la pénicilline est transférée sous forme d'acide libre dans le solvant organique (éther diisopropylique), avec acidulation de la solu- 
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 tion aqueuse au il l 80 Après élimination de la phase aqueuse et séchage de la solution d'éther diisopropylique, on refroidit celle-ci à -1000.

   Après plusieurs heures de repos, la phénoxydthylpénicilline se sépare. sous la formie d'addeo Rendement 2 ,13 g diacide de phénoxyméthylpéni cilline , ayant une activité pénicilline de 1685 unités par mg (essai iodométrique) = ( 
Le reste d'acide   pénicillinique   qui demeure dans la phase d'éther   diisopropylique   est de nouveau transféré dans 100 cc de solution tampon au pH de 7 ,2 et précipité de cette solution par addition de HG1 2/n.

   Le précipité est bien lavé à l'eau et séché.Rendement : 0,78 g d'acide de phénoxyméthylpénicilline avec une activité pénicilline de 1680 unités par mg = 
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 25 g4 $o Il en résulte un rendement total de 95 ,l ' de phénoxythylpénicil- line sous forme   d'acideo  
Exemple 2 
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 300 ce d'une solution aqueuse de phénylmercaptomsthylpénicilli- ne avec   200000   unités pénicilline par   ce(essai     iodométrique),  sont au pH de 1,8 donc sous la forme de l'acide libre,extraits par 100 cc d'éther isoamylique.

   La phase étherée est éliminée et séchée et la solution est refroidie à -20 Copération au cours de laquelle un précipité de   phénylmercapto-     méthylpénicilline   pure (sous la forme d'acide) ne tarde pas à se séparero Après 12 heures de repos, le précipité est isolé par filtrage avec aspira- 
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 tion et séché. Rendement 3 ,la g de phénylmercapto#thylpénicilline sous forme d'acide avec une activité pénicilline de 1600 unités par mg (valeur théorique 1621 unités par mg) = 82,7 %. 



   Exemple 3 :
50 ce d'une phase d'acétate de butyle prélevée sur un échelon d'extraction obtenu à l'échelle industrielleavec   910200   unités par cc de 
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 phénoxyméthylpénioilline9 sont additionnés de 250 cc d'éther de pétrole, opération au cours de laquelle se sépare très rapidement un précipité constitué d'acide de phénoxym3thylpénicilline et d'acides accompagnant la pé-   nicilline.   Après 3 heures de repos, le précipité est isolé, séché et puis mis en suspension dans 50 cc d'eau en vue d'en éliminer les acides accompagnant la pénicillineo Ces acides d'accompagnement passenten solutiono Après 2 heures de repos, l'acide de pénicilline resté à l'état non-dissous est isolé par filtration et séchéo Rendement - 2,41 g d'acide de phénoxy-   méthylpénicilline.,

     ayant une activité pénicilline de   1660   unités par mg = 87,7%.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS. la Procédé d'obtention de pénicillines stables, convenant par- ticulièrement à la thérapie orale et répondant à la formule générale C8H10 O3NS-NHCO-(R1X)n-R2, dans laquelle Rlsignifie un radical aliphatique biva- lent, éventuellement substitué, X de l'oxygène, du soufre ou un groupe NH, n un nombre entier de 1 à 5 et R2 un radical aliphatique, ar-aliphatique ou aromatique pouvant éventuellement être substitué, sous la forme d'acides libres, procédé dans lequel les acides de pénicilline sont transférés dans des solvants organiques et précipités dans le solvant, et qui est caracté- risé par le fait que la solubilité des acides de pénicilline dans le sol- vant organique est réduite à tel point que les acides de pénicilline à 1' état libre sont précipités dans le solvant organique.

   2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un solvant organique qui ne possède qu'un faible pouvoir dissolvant à l'égard des acides de pénicilline, qu'on prépare dans ce solvant une solu- tion approximativement saturée par les acides de pénicilline et qu'on soumet cette solution à un refroidissement, de préférence à de basses températures en vue d'en séparer les- acidesde pénicilline à l'état solide.

   3. Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on utilise, comma solvant, des éthers de la formule générale R-O-R', dans laquelle R et R' représentent des radicaux aliphatiques, éventuelle- ment substitués, R pouvant aussi se substituer à R'.

   4. Procédé suivant les revendications 1 à 3, caractérisé en ce que , pour obtenir l'acide de phénoxyméthylpénicilline, on utilise l'éther daisopropylique comme solvant, 5. Procédé suivant les revendications 1 à 3, caractérisé en ce que , pour obtenir l'acide de phénylmercaptométhyl-pénicilline, on utilise l'éther isoamylique comme solvanto 60 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, si l'on fait usage d'un solvant organique qui, comme par exemple l' acétate de butyle, possède un haut pouvoir dissolvant à l'égard des acides de pé- nicilline, on réduit la solubilité des acides de pénicilline par addition de solvants apolairesqui n' ont pas de pouvoir dissolvant à l'égard des acides de pénicilline, tels par exemple que l'éther de pétrole, le benzène ou le toluène,

   on précipite de cette façon lesacides de pénicilline de leur solution, et on purifie le cas échéant les acides de pénicilline pré- cipités, par exemple par lavage avec de l'eauo