Procédé de préparation de sulfate de chlortétracycline pratiquement pur
La présente invention concerne un procédé de préparation de sulfate de chlortétracycline pratiquement pur à partir d'une matière impure contenant de la chlortétracycline sous forme libre ou sous forme d'un de ses sels autre que le sulfate.
Ce procédé est caractérisé en ce que, d'une part, on fait réagir la chlortétracycline ou le sel de celle-ci contenu dans la matière impure, avec de l'acide sulfurique, dans un solvant polaire et, d'autre part, on élimine les impuretés insolubles dans le solvant polaire.
La matière de départ utilisée pour la mise en oeuvre du procédé suivant l'invention peut renfermer la chlortétracycline soit sous forme libre soit sous forme d'un sel d'une base ou d'un acide autre que l'acide sulfurique. Lorsqu'on utilise, comme matière de départ, un sel d'acide impur, il convient de préparer d'abord une solution dans le solvant polaire présentant un pH de 5 à 10 en utilisant une base azotée présentant une constante de dissociation d'au moins 10-7 ou une base de métal alcalin. Après élimination des impuretés insolubles, on ajoute alors de. l'acide sulfurique.
La quantité de composé basique requise pour obtenir cette solution dont le pH a une valeur de 5 à 10 peut être déterminée, soit à
partir de la pureté et de la quantité de la ma
tière contenant de la chlortétracycline utilisée,
soit par une mesure du pH existant. Pour la
détermination du pH des solutions non aqueu
ses, on a procédé comme suit: on dilue la so
lution organique avec un volume égal d'eau,
puis on mesure le pH de la couche aqueuse,
si elle n'est pas miscible, ou du mélange avec
une électrode de verre.
Comme composés basiques, les amines sont
plus favorables que les bases métalliques. n est
indiqué d'utiliser une amine non toxique et
de préférence à bas poids moléculaire et à
bas prix, de façon à réduire au minimum la
dépense et la quantité d'amine nécessaire et à
éviter la nécessité d'une élimination complète
de l'amine. L'ammoniaque, qui peut être con
sidérée comme le premier terme de la famille
des amines convient très bien, car elle est rela
tivement non toxique et s'il en reste un peu sous
forme de sulfate d'ammonium dans le produit 'obtenu, cela ne gêne pas.
La triéthylamine est particulièrement utile,
car elle provoque une solubilisation rapide et
on la manipule facilement. D'autres amines,
telles que la diéthylamine, la tri-n-butylamine,
la cyclohexylamine, la morpholine, la di-n propylamine, la-phényl-éthylamine, l'éthanolamine, l'isoamylamine, l'éthylmorpholine, la diméthylbenzylamine, la 2-amino-pyridine, l'isobutylamine, la dicyclohexylamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine, le 3-diéthylamino- éthanol et la triméthylamine, et des mélanges de ces amines donnent des résultats satisfaisants, bien que les frais de récupération ou leur rareté les rendent moins intéressantes du point de vue commercial.
En général, on préfère les amines présentant une constante de dissociation de 10-7 au moins et avantageusement de 10-6 ou même davantage, car elles opèrent plus rapidement et assurent une solubilité supérieure.
Parmi les solvants polaires convenables on peut citer l'alcool méthylique, i'alcool éthylique, les alcools supérieurs, le 2-méthoxy-éthanol (méthyl-cellosolve), le 2-éthoxy-éthanol (cellosolve), l'éthylène-chlorhydrine, le dioxane, l'éther monoéthylique du diéthylène-glycol (carbitol) l'éthylène-glycol, l'alcool benzylique, le nitrométhane, l'acétonitrile, la propylènechlorhydrine, l'alcool diacétonique, l'acétophénone, l'acétate de méthylcellosolve et l'eau, et des mélanges de deux ou plusieurs de ces solvants. On préfère généralement les cellosolves inférieures et les alcools inférieurs, car la chlortétracycline présente de meilleures caractéristiques de solubilité dans ces solvants, étant relativement plus soluble du côté basique et moins soluble du côté acide.
Parmi ces derniers, l'alcool méthylique, la cellosolve et la méthyl-cellosolve sont particulièrement indiqués, car ils sont relativement peu coûteux. L'alcool éthylique et le méthyl-carbitol (éther monométhylique du diéthylène-glycol) sont également très efficaces, bien qu'un peu plus coûteux. La présence d'un peu d'eau dans ces solvants, dans les limites de miscibilité, est en général plutôt favorable, notamment avec l'éthanol ou le dioxane. On obtient généralement un produit plus pur avec. moins de perte en utilisant des solvants organiques qu'avec l'eau seule comme solvant. Le danger de décomposition de la chlortétracycline est généralement moins grand, s'il y a moins d'eau, en particulier aux températures plus élevées ou dans les domaines les plus alcalins.
Dans certains cas, il est avantageux de traiter la solution de la matière contenant la chlortétracycline par un agent décolorant, avant d'ajouter l'acide sulfurique.
Après la séparation de la chlortétracycline sous forme de son sulfate, il est indiqué de laver le produit pour éliminer le solvant et toutes les impuretés, comme dans les procédés de cristallisation ordinaires. Il est avantageux, mais non nécessaire, que le solvant de lavage soit le même que celui dans lequel on a dissous initialement la matière de départ, car cela simplifie les problèmes de récupération du solvant. On peut ensuite laver le produit avec une petite quantité d'eau, puis avec de l'alcool. L'eau tend à éliminer tous les sels pouvant être présents, tels que ceux d'ammoniaque ou des amines qui ont pu se former simultanément avec le sel de chlortétracycline désiré. On sèche ensuite le produit lavé.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple I
10 grammes de chlortétracycline (connue sous la marque déposée Auréomycine ) libre, impure, (teneur en chlortétracycline 92,8 3/o) sont dissous dans 100 cm3 de dioxane. On filtre la solution pour éliminer les impuretés insolubles et on y ajoute, goutte à goutte, 1,14 cm3 d'acide sulfurique concentré. On obtient ainsi un précipité gommeux qui se redissout lors d'une agitation prolongée. En ajoutant 9,0 cm3 d'éthanol et en refroidissant à la température ambiante, on obtient 8,7 grammes de sulfate de chlortétracycline sous forme cristallisée. La teneur du produit en sulfate de chlortétracycline est de 98 o/o.
Exemple 2
10,0 grammes de chlortétracycline libre impure sont mis en suspension dans 130 cm3 de butanol et traités avec 1,20 cm3 d'acide sulfurique à 98 oxo dissous dans 20 cm3 de butanol. La suspension est chauffée pour provoquer la dissolution, puis la solution est filtrée pour la débarrasser des impuretés restées insolubles. Après refroidissement du filtrat à 500 C on ajoute 20 cm3 d'acétone et on inocule la solution avec du sulfate de chlortétracycline.
Après agitation et refroidissement à 00 C on recueille le sulfate cristallin avec un rendement de 11,4 grammes.