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L'invention est relative à un procédé pour préparer des esters de la vitamine A et à certains produits ainsi obtenus,
Les esters de la vitamine A, c'est-à-dire des esters de l'alcool de vitamine A et diacides alcaloiques ou alcénoiques ayant jusqu'à environ 22 atomes de carbone dans la chaîne, sont des formes particulièrement utiles de cette vitamine. Plus spécialement leurs composés à longue chaîne
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sont très olub2e ,dans le ¯gaises ,ils ,sont Pàrtieuliêre'1Ílént '< ,,,;'> ' stables au cours de leur conservation et ils peuvent être aisément incorporés dans divers produits pharmaceutiques, des produits d'alimentation ou de la nourriture pour des animaux.
Pour ces raisons, on les préfère aux alcools de vitamine A pour servir à des usages thérapeutiques et à d'autres usages commerciaux ou industriels.
Par un procédé de préparation de vitamine A synthétique on obtient l'acétate ou, si on le préfère, un autre ester d'acide alcaloique inférieur comme produit final. Ce genre de composé a été converti en des esters voulus, diacides gras à longue chaîne, par saponification et ré-estérification, par exemple à l'aide d'un chlorure d'acide gras à longue chai- ne. Ce procédé présente, toutefois, de nombreux inconvénients. Les opérations supplémentaires, pour la saponification et l'isolement de l'alcool
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de vitamine A sont co't1teu.B<8S-fi ,provoquent une décomposition et des pertes dues à l'oxydation de la vitamine.
L'usage de chlorures d'acides gras à longue chaîne ne donne pas satisfaction car il s'agit de composés très cor- rosifs et instables qui s'hydrolysent aisément en présence d'humidité avec dégagement de chlorure d'hydrogène (HCl). Un procédé qui écarterait ces difficultés et d'autres des procédés connus aurait évidemment une valeur considérable.
Le procédé, qui fait l'objet de l'invention, satisfait à ces desiderata D'une manière générale, le procédé consiste à transestérifier des esters relativement simples de la vitamine A avec des esters aliphatiques et à plus longue chaîne de substances autres que des vitamines. La trans-estérification est obtenue en mettant en contact un ester d'un aci- de alcanoique à chaîne plus longue d'un acide alcanoiqùe ou alcénoique, en présence d'un catalyseur alcalin, de préférence dans des conditions pour ainsi dire anhydres. Des mono-esters plus complexes d'acides gras et analogues sont ainsi obtenus par un procédé qui est beaucoup plus direct et plus simple que la méthode usuelle.
Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, on fait réagir un ester de vitamine A d'un acide alcanotque inférieur, c'est- à-dire un ester dans lequel la chaîne de l'acide contient par exemple entre deux et six atomes de carbone, avec un ester d'acide gras à chaîne plus longue avec lequel on désire former un ester de vitamine A. Ces esters à chaîne plus longue sont généralement formés à partir d'alcools aliphatiques inférieurs (un à quatre ou cinq atomes de carbone), mono- ou poly-hydriques et d'acides alcanotques ou alcenoiques monobasiques dont la chaîne principale comporte depuis environ dix à vingt deux atomes de carbone.
La réaction a lieu à une température modérément élevée pour accélérer le procédé, dans des conditions sensiblement anhydres pour rédui- re au minimum les réactions auxiliaires indésirables, en présence d'un catalyseur alcalin de trans-estérification, plus particulièrement un composé d'un métal alcalin ou alcalino-terreux.
L'ester de vitamine A-acide gras est obtenu comme produit désiré et l'ester correspondant de l'alcool aliphatique inférieur-acide alcanoique inférieur est obtenu comme sous-produit principal.
Par un chauffage à une température appropriée et/ou par un abaissement de la pression, le constituant qui a le plus bas point d'ébullution de la masse de réaction, c'est-à-dire l'ester formant le sous-produit de l'alcool inférieur, peut, si on le désire, être séparé par distil-
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lation d'avec le mélange, ce qui contribue également à faciliter l'achève- ment de la réaction voulue jusqu'à son point final. En particulier, l'élé- vation de la température du mélange aide à former un système complètement liquéfié qui est homogène et peut être agité plus aisément. Certains des esters purs sont solides à la température ambiante. Une zone de températu- re comprise entre environ 20 et environ 80 convient le mieux à la réac- tion.
L'enlèvement de l'ester, formant le sous-produit, présente un avantage important en ce sens qu'il permet d'obtenir la formation d'es- ters de vitamine A ayant une pureté très grande. En réalité, ces matières ont souvent une pureté tellement grande qu'elles cristallisent'aisément.
Elles ont généralement d'autres avantages résultant de leur pureté élevée, par exemple un goût peu prononcé et l'absence de produits de dégradation délétères et dessous-produits. On constate que ce procédé est extrêmement utile pour la préparation, sur une grande échelle, d'esters de vitamine A ayant une pureté très grande, c'est-à-dire supérieure à 95 % avec un mini- mum de pertes dues à une décomposition. Le produit ainsi obtenu est exempt d'impuretés comme celles formées au cours de la saponification et de l'es- térification directe selon les méthodes antérieures. Par ailleurs, le ris- que de la présence d'agents d'estérification corrosifs est complètement éliminé par le procédé faisant l'objet de l'invention.
On a découvert qu'il est très important, afin que la trans- estérification puisse se faire à des vitesses pratiques, que le mélange de réaction contienne un catalyseur alcalin, de préférence un composé d'un métal alcalin ou àlcalino-terreux. Le composé choisi peut avantageusement avoir la forme d'on alcoxyde, plus particulièrement un alcoolate aliphati- que inférieur, par exemple le méthoxyde de sodium, de lithium, de baryum ou de calcium, l'éthoxyde de potassium, l'isopropoxyde de magnésium, etc..
Toutefois, on peut utiliser également un hydroxyde d'un métal alcalin, ou un oxyde, ou un hydroxyde d'un métal alcalino-terreux. Le composé cataly- tique ne doit être utilisé qu'en faible proportion, par exemple 0,20 mole par mole du réactif vitamine A ou moins; et une proportion comprise, en substance, entre 0,01 et 0,1 mole par mole de l'ester de vitamine A est gé- néralement suff isante. Il est important qu'un bon contact existe entre le catalyseur et les réactifs, et on fait normalement intervenir une agita- tion mécanique efficace à cet effet. Le catalyseur peut être ajouté sous la forme d'une solution ou d'une suspension dans un solvant approprié tel qu'un alcool inférieur. Ceci facilite la répartition du catalyseur dans la masse de réaction.
Si un solvant est utilisé pour l'addition du cataly- seur, ce solvant est également enlevé pendant qu'on procède à la séparation, par distillation, de l'ester formant le sous-produit.
Des proportions, approximativement équimoléculaires, de l'ester d'acide gras à longue chaine et de l'ester de vitamine à chaîne plus courte, utilisés comme matièresinitiales, sont suffisantes pour obtenir la réaction usuelle. Un excès de l'un ou l'autre des constituants peut être présent sans qu'il en résulte un préjudice mais les effets supplémentaires obtenus n'ont que peu de valeur. L'un et/ou l'autre des réactifs peuvent être utilisés à l'état brut ou purifié suivant le produit que l'on désire obtenir. Un ester simple et très avantageux de la vitamine A est l'acé- tate de vitamine A que l'on trouve aisément dans le commerce.
Toutefois, le propionate, le butyrate de vitamine A, etc., peuvent également être trans-estéririés par le nouveau procédé. Comme réac- tifs avantageux on peut citer, parmi les esters d'acides gras à plus lon- gue chaîne, les palmitates, les laurat-es, les myristates, les stéarates, les esters d'acides gras non saturés ayant la configuration cis- ou trans- tels que les oléates, les linoléates, les élaidates, les érucates, les bras- sidates et analogues, qui sont estérifiés avec des alcools aliphatiques mo-
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nohydriques (méthanol, éthanol, propanol, butanol, etc.) et des alcools po- lyhydriques inférieurs tels que le glycol propylénique, le glycérol, le glycol butylénique, etc..
Pour la mise en oeuvre de l'invention, l'ester à longue chai- ne est généralement chauffé dans un récipient approprié et, dans le cas où les esters sont solides, on les fait d'abord fondre. L'ester d'acide alca- nofque inférieur de la vitamine A, par exemple l'acétate, qui peut égale= ment être solide à l'état purifié, est mélangé avec l'autre réactif et le composé métallique et catalytique est ajouté à l'ensemble. Le mélange est bien agité. Il est préférable de sécher les réactifs avant l'addition du catalyseur afin que les conditions anhydres avantageuses subsistent.
Une bonne agitation est nécessaire afin qu'un contact suffisant soit assuré en- tre le catalyseur et les réactifs, plus particulièrement pour la raison que certains des catalyseurs peuvent avoir une faible solubilité dans les mélan- ges de réaction. La température est augmentée graduellement. On peut sou- mettre le mélange chaud à un effet de vide afin que l'ester formé à partir de l'alcocl aliphatique inférieur et de l'acide alcanotque inférieur se sé- pare par distillation et que Inachèvement de la réaction soit accéléré.
Le sous-produit peut, être recueilli et quand on a obtenu une proportion équimoléculaire de ce sous-produit, la réaction est considérée comme étant terminée., La trans-estérification peut durer une ou plusieurs heures,ce qui dépend un peu de la température, du catalyseur et de l'appareil utili- sé. En gé@@ral, il est préférable de chauffer le mélange de réaction au- dessus denviron 20 mais sans dépasser environ 80 . Une destruction ré- duite ou nulle du composé actif a lieu à 80 et un peu au delà, mais on ob- tient au moins des rendements élevés en esters d'acides gras à longue chai- ne de la vitamine A.
Bien quon puisse utiliser un solvant organique,à point d'ébullition élevé;, tel qu'un hydrocarbure aromatique (qui doit, évi- demment, avoir un puint d'ébullition plus élevé que celui de l'ester formant le sous-produit qui doit ensuite être séparé, par distillation, du mélange de réaction), on préfère ne pas procéder ainsi car un tel traitement n'est pas essentiel pour obtenir des rendements élevés et il peut augmenter les difficultés rencontrées pour recueillir le composé.
Après que la réaction est, en substance, terminée, le produit peut étre dissous dans un solvant approprié, c'est-à-dire dans un solvant propre à dissoudre lester diacide gras à longue chaîne de la vitamine A tout en ayant un point d'ébullition suffisamment faible pour qu'il puisse, ensui- te, être séparé facilement. Des exemples de solvants utiles sont le ben- zène, l'éther de pétrole, le chloroforme, l'éther diéthylique, le bichloru- re de méthylène, etc. Le catalyseur peut ensuite être enlevé en lavant la solution dans le saluant organique avec de l'eau ou avec un acide dilué en quantité juste suffisante pour neutraliser le composé alcalin.
La solution organique peut alors être séchée et le solvant peut être enlevé afin qu'on obtienne l'ester désiré de 1 acide gras à longue chaîne de la vitamine A.
Il est évident que des matières toxiques ne peuvent pas subsister dans le mélange ou produit final obtenu par la réaction si le composé doit être uti- lisé pour l'alimentation cu la thérapeutique.
Un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'in- vention consiste à former de nouveaux mélanges d'esters d'acides gras de la vitamine A dans une huile comestible. Ces mélanges forment une nouvelle classe de composés qui sont beaucoup plus solubles dans l'huile que les mé- langes, préparés artificiellement, d'esters d'acides gras qui sont purs in- dividuellement. Ces composés sont formés directement en chauffant un ester d'acide alcanotque inférieur de la vitamine A avec au moins une proportion approximativement moléculaire d'une huile comestible et en présence d'un ca- talyseur alcalin. Les produits formés par les esters mélangés contiennent des acides gras de même nature que ceux qui se trouvent dans l'huile comestible initiale et qui sont formes par les acides saturés et non saturés (cis- et trans-) formant les esters.
Dans ce cas un ester d'acide alcanoïque in-
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ré rieur de la vitamine A est mis en contact avec une huile ou graisse co-
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mestible et anhydre d'or4.gine animale ou. végétale, telle que l'huile de mais, d'arachides s 4e coton, de graines de citrouille, de colza, de sésame ou.de menhaden, du suif on ;.. aatres graisses animales, conformément aux conditions de traitement indiquées plus haut.
Un produit particulièrement utile est obtenu quand l'acétate de la vitamine A est chauffé avec de l'huile de mais en présence d'un catalyseur approprié constitué par un composé de métal alcalin ou alcaline-terreux. L'huile de mais contient une proportion élevée d'oléate et de linoléate de glycéryle et ure partie de l'ester simple de vitamine A est convertie en oléate et linoléate, ce. qui augmente
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considérablement la solubilité dans l'huile de la vitamine. Après avoir enlevé le catalyseurs le mélange peut être utilisé comme une source très avantageuse de vitamine A @ans des préparations pharmaceutiques, des suppléments de régimes aliment-aires 3 etc.
Comme dit plus haat, il vaut mieux faire agir la chaleur
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pendant la trans-etéx,...4atiano La réaction atteint alors rapidement un équilibre dans lequel e rll1fe un mélange des divers nouveaux esters obtenus. Dans'le cas où 1.cn utilise un ester d"'un acide gras et d.9un alcool polyhydrique, une partie ?e -tlemerrt de cet ester peut être utilisée pour former la vitamine A correspondante. Ainsi, quand l'acétate de vitamine A est mis en contact avec du tripalmitate de glycéryle, ce dernier peut être
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converti en dipalmitate momacétate, en monopalmitate diacétate et/ou en triacétate de glycérol pendant la réactiono Ceci dépend des conditions opératoires,des proportions de réactifs, etc.
Pour prÉparer ces esters d'acides gras d'huile combustible de la vitamine A,il est préférable que le mélange de réaction, après avoir été chauffé pendant une heure ou deux, soit refroidi et que la matière catalytique soit enlevée par un lavage avec de 1'eau, En général, le chauffage avec agitations à environ 45 à 70 pendant au moins une heure, sert
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à trans-estérifier une p? pa i .n appréciable des réactifs. Le produit ob-' tenu a une solubilité très fortement accrue dans les huiles et les graisses,
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même si la trans-estérification n'est que partielle.
On peut utiliser un excès d'huile et les esters mélangés de la vitamine A. ainsi obtenus, ne doivent pas être séparé= de cet excès mais peuvent être mis directement sur le marché sous la forme d'une solution dans l'huile qui a une stabilité et une valeur excellentes. Si on le désire, on peut utiliser une quantité ' suffisante d'huile pour obtenir un produit ayant une activité normalisée, par exemple de 500.000 ou de 1.000.000 d'unités par gramme de solution.
Les produits particulièrement avantageux, formés quand on utilise une graisse ou une huile comestible pour la réaction indiquée plus haut, présentent un degré de stabilité élevé comparativement aux esters ordinaires de la vitamine A. Les matières, préparées par exemple en mettant en contact de l'acétate de vitamine A et tout au moins environ une quantité équimoléculaire d'une huile comestible en présence d'un catalyseur basique, sont nettement plus stables qu'une solution d'un seul ester pur de vitamine A dans la même huile.
Toutefcis, la stabilité relativement bonne de ces produits à base de vitamine A peut être nettement accrue en incorporant dans ces produits huileux une proportion minime de certains agents stabilisateurso
Un nombre considérable de ces agents stabilisateurs a ét essayé avec peu ou. pas de succèsmais on a découvert que des composés phé-
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noliques alcoylés ou des composés phénoliques alcoylés po3:ayétriqzaes sont d'une manière surprenante, très avantageux à cet effet. Un degré élevé et inattendu de stabilisation est obtenu par l'addition d'une quantité suffisante de ces matières,généralement inférieure à environ 3 %, aux produits obtenus selon l'invention.
La proportion d'un agent donné, qui convient le mieux à un produit spécifique, peut être déterminée par un minimum d'es-
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sais en se servant de méthodes d'évaluation bien connues. En général, la proportion la plus favorable est comprise entre environ 0,2 et 2,0 % en poids basés sur la teneur du produit en alcool de vitamine A. Toutefois certaines substances peuvent nécessiter une quantité plus ou moins grande.
Le groupement alcoyle du phénol alcoylé ou du phénol poly- hydrique alcoylé choisi comprend, de préférence, au moins trois àtomes de carbone environ, le nombre de ces atomes ne dépassant pas environ dix, et le groupement butyle tertiaire est particulièrement utile à ce sujet. Quand un dérivé de phénol polyhydrique, tel qu'un composé apparenté à du catéchol ou de l'hydroquinone, est utilisé, il peut avoir la forme d'un monoéther alcoyle inférieur.
Parmi les agents de stabilisation les plus utiles pour les produits obtenus selon l'invention, on peut citer le 3-butyl tertiaire- 4-hydroxyanisole:. le 2-butyl tertiaire-4-hydroxyanisole, le 2,6-di-butyl tertiaire-4-méthyl phénol, le 2,2'-méthylène bis-(4-méthyl-6-butyl tertiaire phénol), le butyl tertiaire méta-crésol, le 2,5-butyl ditertiaire hydroqui- none, les compcsés ayant une structure apparentée aux précédentes ainsi que les mélanges de ces divers composés. Il est, évidemment, nécessaire de se servir de stabilisateurs ayant une toxicité faible pour des préparations pharmaceutiques. Le stabilisateur peut être ajouté aux nouvelles composi- tions huile-vitamine A après l'enlèvement du catalyseur alcalin.
Il est à noter que l'on peut utiliser non seulement un seul ester d'un acide aliphatique à longue chaîne et d'un alcool aliphatique à courte chaîne, comme une des matines initiales pour le procédé en question, mais également des mélanges de ces esters tels que des mélanges de palmita- te de méthyle et d'oléate d'éthyle. Ces mélanges présentent certains avan- tages en ce sens que les mélanges d'esters d'acides aliphatiques à longue chaîne de la vitamine A sont genéralement liquides à la température ambian- te alors que les esters d'un seul acide, comme ils ont une pureté élevée, ont souvent une tendance à se cristalliser à la température ambiante.
Il est évident qu'il existe certains avantages à se servir de mélanges d'esters liquides de la vitamine A, ayant une pureté élevée, puisque des liquides peuvent être ajoutés plus facilement à des produits mélangés et peuvent être mesurés plus aisément en volume.
Les exemples, donnés ci-dessous, illustrent l'objet de l'in- vention sans qu'ils aient un caractère restrictif ni limitatif.
EXEMPLES
On mélange un tiers d'un mole (109,5 g) d'acétate de vitamine A, cristallisé et pur" avec un tiers d'une mole (90,2 g) de palmitate de mé- thyle. Le mélange est placé dans un flacon de 500 ml avec fond bombé et mu- ni d'un tube capillaire pour l'introduction d'un faible courant d'azote ga- zeux. Le flacon comporte également une buse de sortie établie au-dessus du niveau libre du liquide et reliée par un collecteur, refroidi à la glace sè- che, à une pompe à vide élevé. Le mélange est chauffé dans ce flacon à une température de 45 à 55 pour fondre la matière solide. La masse fondue est soumise à un vide élevé pendant une heure pour en séparer les traces d'étha- nol et d'eau après quoi on ajoute 4,0 g de méthylate de sodium sec.
On fait à nouveau le vide dans le flacon et le mélange est chauffé à 55 - 60 pen- dant environ deux heures. Pendant cette période, plus de 90% de la quanti- té théorique du sous-produit, formé par l'acétate de méthyle, est recueilli dans le collecteur refroidi à la glace sèche. La réaction se poursuit pen- dant une heure supplémentaire et on détermine alors le poids du résidu con- tenu dans le flacon. On constate ainsi qu'il s'est produit une diminution de poids, correspondant à 98 - 100% de la valeur théorique, à cause de la séparation par distillation de l'acétate de méthyle. Le produit résiduel est formé par du palmitate de vitamine A qui est pratiquement pur et qui contient l'alcoxyde métallique et catalytique.
Ce palmitate est débarras-
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sé du méthylate de sodium en le dissolvant dans 2 à 4 volumes de chlorure de méthylène et en.lavant la solution dans le solvant avec de l'eau. Quand on constate que les eaux de lavage sont devenues neutresle solvant est enlevé par évaporation dans le vide à 40 - 50 , Le palmitate de vitami- ne A, obtenu en finale, pèse 169 g et sa pureté est de 98 - 100 % comme on le constate par un essai par la-méthode spectrophotomêtrique U.S.P. XIV.
Son indiee de réfraction est nD = 1,550 - 1,556 et on trouve que l'équi- valent de saponification est égal à 520-530.
EXEMPLE II.
On mélange un tiers d'une mole (109,5 g) d'acétate de vita- mine A, pur et cristallisée avec un tiers d'une mole (90,2 g) de palmita- te de méthyle pur dans l'appareil décrit dans l'exemple précédent. Le mé- lange est chauffé sous vide, comme'expliqué plus haut, pour enlever les traces d'éthanol et d'eauo On dissout ensuite 0,35 g de méthoxyde de li- thium dans 10 ml d'éthancl. L'acétate de méthyle est séparé par distilla- tion du mélange de réaction à 55 - 60 pendant une période de 90 minutes.
Il se produit une diminution de poids de 24,5 g ce qui correspond à une réaction à 100 %. Le résidu est dissous dans trois volumes de chlorure de méthylène, il est traité avec de l'eau saturée avec du bioxyde de carbone et il est ensuite lavé trois fois avec de l'eau. Après séchage de la so- lution dans le solvant organique sur du sulfate de sodium anhydre, le sol- vant est séparé sous vide. On obtient 170 g de palmitate de vitamine A qui, à l'essai, a une pureté de 99 %.
EXEMPLE III.
On fait réagir de l'acétate de vitamine A et du palmitate de méthyle comme expliqué dans les exemples I et II avec cette différence que l'on utilise de l'ethoxyde de magnésium pour catalyser la transestéri- fication. Le palmitate de vitamine A possède à peu près la même pureté et est obtenu avec un rendement tout aussi élevé.
EXEMPLE IV.
On mélange un tiers d'une mole d'acétate de vitamine A pur avec un tiers d'une mole (94,8 g ) de palmitate d'éthyle pur. La réaction a lieu comme expliqué plus haut en se servant d'un catalyseur constitué par 0,2 g de sodium métallique dissous dans 10 ml d'éthanol anhydre. Envi- ron deux heures sont nécessaires pour achever l'enlèvement du sous-produit formé par l'acétate d'éthyle. Après avoir traité le résidu comme dans les exemples précédents, on obtient un rendement de 170 g de palmitate de vi- tamine A qui, à l'essai, à une pureté de 99 - 100 %.
EXEMPLE V.
On fait fondre 35 g d'acétate de vitamine A pur et cristal- lisé avec 65 g d'une huile de mais de bonne qualité, que l'on trouve dans le commerce. Le mélange fondu est soumis à une température de 55-60 sous un vide élevé pour enlever les traces d'eau et d'éthanolo Au mélange on ajoute 1,0 g de méthylate de sodium sec et pendant la réaction on chauffe pendant trois heures sous un vide élevé. Comme dans les exemples précédents, le produit est dissous dans un solvant approprié et est lavé avec de l'eau contenant du bioxyde de carbone et avec de l'eau pure. La matière lavée est filtrée et le solvant est séparé sous vide. Le produit obtenu de cette manière est une huile jaune contenant, à l'essai, 1.060.000 unités.USP de vitamine A par gramme.
Le composé de vitamine A ne cristallise pas hors de l'huile même après un repos d'au moins deux mois à -5 . Quand une quantité
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comparable d'acétate de vitamine A cristallisé est dissous simplement dans l'huile de mais de même qualité par chauffage sans catalyseur, - les cristaux d'acétate de vitamine A se séparent de la solution après un repos de quelques heures seulement à la même température basse.
-Le produit, obtenu par la méthode décrite dans cet exemple, convient tout particulièrement pour être incorporé dans divers produits pharmaceutiques et aliments. Il ressemble très fortement à des préparations naturelles de vitamine A sans qu'il ait l'odeur ni le goût désagréables et usuels de poisson et sans la présence d'une néo-vitamine A quelconque, ayant une activité réduite.
EXEMPLE VI.
On fait fondre 455 g d'acétate de vitamine A concentré, contenant à l'essai 2.200.000 unités USP par gramme, à 45 - 50 , avec 545 g d'une huile de coton comestible., Le mélange est place dans un flacon de deux litres et avec fond bombé, muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une entrée capillaire pour un courant d'azoteo Le flacon est également muni d'une sortie établie au-dessus du niveau libre du liquide et reliée à une pompe à vide élevé par l'intermédiaire d'un collecteur refroidi à la glace sèche. Pendant qu'on agite le mélange, on ajoute 10,0 g de méthylate de sodium sec, Le mélange de réaction est maintenu à 55 sous vide pendant 3 heures pendant lesquelles on soumet le mélange à une agitation rapide. Le produit de réaction est ensuite dissous dans 3 à 4 volumes de chlorure de méthylène.
La solution est ,lavée une fois avec de l'eau contenant du bioxyde de carbone et deux fois avec de l'eau seulement' Le solvant est ensuite enlevé sous vide et on obtient 970 g d'un mélange d'esters d'acide gras d'une huile comestible de la vitamine A qui contient, à l'essai, le 0200 000 unités USP de la vitamine par gramme. Ce produit est très utile pour enrichir divers aliments et produits pharmaceutiques avec de la vitamine A. Après un repos prolongé à -5 , les' esters de la vitamine A ne se séparent pas par cristallisation et on constate que le- produit huileux légèrement coloré et limpide a une stabilité élevée.
EXEMPLE VII.
Des proportions équimoléculaires d'acétate de vitamine A et de palmitate de méthyle sont mélangées et le mélange est chauffé, à 45 - 50 , dans une chambre de réaction munie d'un agitateur, d'un thermomètre et-d'un raccord relié à une pompe à vide par l'intermédiaire d'un collecteur refroidi à la glace sèche. La chambre comporte également un compte-gouttes pour l'introduction du catalyseur. Le mélange fondu est soumis, pendant 2 heures, à un vide élevé pour enlever les matières volatiles, telles que l'eau. Une solution de méthylate de sodium dans du méthanol, ayant une concentration de 25 g par 100 ml, est utilisée comme catalyseur.
L'évolution de la transestérification est suivie en observant la vitesse de la séparation;, par distillation, de l'acétate de méthyle et la perte en poids des produits de la réaction.
Le tableau ci-dessous donne les résultats obtenus.
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<tb> Durée <SEP> Poids <SEP> du <SEP> mé- <SEP> Températu- <SEP> Poids <SEP> de <SEP> l'a- <SEP> % <SEP> de <SEP> la <SEP> perte <SEP> de <SEP> poids
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<tb> 20 <SEP> 50
<tb> 45 <SEP> 55 <SEP> 347,5 <SEP> g <SEP> 94
<tb> 50 <SEP> 11,3 <SEP> 55
<tb> 75 <SEP> 55 <SEP> 355,5 <SEP> g <SEP> 96
<tb> 135 <SEP> 55 <SEP> 98
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On constate que le mélange de réaction a perdu 98 % de'son poids,
basés sur la perte qui se produit lors d'une séparation totale, par distillation, du sous-produit formé par l'acétate de méthyle. La réaction se fait donc à.un degré correspondant à 98 % de la valeur complète théorique. Le produit résiduel est dissous dans 3 volumes d'hexane, il est lavé une fois avec de l'eau contenant du bioxyde de carbone et trois fois avec de l'eau pure. La solution dans l'hexane est ensuite concentrée sous vide et on obtient le palmitate de vitamine A. Le poids de ce produit montre que le rendement est de 96 %. L'essai montre qu'il correspond à 100 % au palmitate de vitamine A par la méthode d'essai USP XIV.
EXEMPLE VIII.
On fait fondre ensemble une mole (328 g) d'acétate de vitamine A pur et cristallisé et une mole (270 g) de palmitate de méthyle dans une chambre analogue à celle décrite dans l'exemple VII. A ce mélange on ajoute une solution de 4,5 g de magnésium métallique dans 100 ml d'éthanol chaud. Le mélange de réaction est chaufféà 55 et le catalyseur en question est ajouté en agitant le mélange. On fait le vide dans la chambre de réaction et on plonge le mélange de méthanol et d'acétate de méthyle dans un bain de glace sèche.
La réaction est interrompue après 2 heures et on constate que le mélange de réaction a perdu un poids de 71 g (corrigé pour le poids du catalyseur utilisé)' . On trouve que le mélange acétate de méthyle-mélange de méthanol, recueilli dans le collecteur, contient 71,5 g d'acétate de méthyle. La réaction se fait donc jusque 95 à 96 % de la valeur théorique. Le produit est dissous dans 3 volumes d'hexane et, après lavage avec de l'eau contenant du bioxyde de carbone, est lavé deux fois avec de l'eau pure. L'hexane est ensuite enlevé sous vide. Le résidu, formé par le palmitate de vitamine A de couleur claire, pèse 520 g et le rendement est de 98 %.
EXEMPLE IX.
On mélange un tiers d'une mole d'acétate de vitamine A pur et cristallisé avec un tiers d'une mole de laurate de méthyle. Après enlèvement des matières volatiles, telles que l'eau, par un chauffage modéré sous vide, on ajoute une solution de méthylate de sodium dans du méthanol (3 moles %). Le mélange est agité et chauffé comme décrit dans l'exemple VIII.
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Quand la réaction est terminée, le produit est séparé et purifié comme ex- pliqué plus haut. Il correspond à 100 % au laurate de vitamine A et il a un indice de réfraction nD20 = 1,5693.
EXEMPLE X.
Un mélange de 0,75 mole d'acétate de vitamine A et de 0,75 mole de pyristate d'éthyle est traité avec une quantité réduite (environ
0,05 mole) de méthylate de sodium. Le mélange est agité et est chauffé à une température de 45 - 55 . Le sous-produit, formé par l'acétate d'éthy- le, est séparé par distillation sous vide, comme dans les exemples précé- dents. On trouve, à l'essai, que le pyristate de vitamine A a une pureté de 99,5 %. Il a un indice de réfraction nD20 = 1,5632 et il cristallise fa- cilement en étant au repos dans un réfrigérateur,
EXEMPLE XI.
Un composé vitamine A-huile de mais, préparé comme dans l'exemple V, est traité avec 1,0 % en poids d'un produit qu'on trouve dans le commerce sous le nom d'hydroxy anisole butylé. Le stabilisateur se dissout aisément et on trouve que le produit obtenu a une stabilité extraordinaire comparativement aux autres composés liquides de la vitamine A.
EXEMPLE XII.
On traite une solution, dans le chlorure de méthylène, d'un produit trans-estérifié vitamine A-huile de coton, préparée comme dans l'exemple VI, avec 0,5 % de butyle tertiaire-méta crésol, Le stabilisateur se dissout dans le mélange et le solvant est complètement enlevé sous vide.
On constate que le produit est une source exceptionnellement stable de vitamine A et qui convient, d'une manière excellente, a être incorporé dans divers produits thérapeutiques tels que des émulsions aqueuses contenant plusieurs vitamines, etc.
EXEMPLE XIII.
On mélange des proportions équimoléculaires de butyrate de vit-amine A et de laurate de propyle et on ajoute environ 0,1 mole d'hydroxyde de lithium dissous dans un petit volume de méthanol. Le mélange est chauffé à 50 sous vide pendant plusieurs heures. Le butyrate de propyle qui se sépare, par distillation, du mélange, est recueilli dans un collecteur refroidi à la glace sèche. Quand une proportion approximativement équimoléculaire a été recueillie, le mélange est refroidi, il est dissous dans un solvant et il est lavé avec de l'eau contenant du bioxyde de carbone pour enlever le catalyseur alcalin. On obtient un rendement presque quantitatif en laurate de vitamine A. Le produit est mélangé avec 0,5 % d'hydroxy anisole butylé commercial et il est ensuite séché sous vide en utilisant un courant d'azote sec.
REVENDICATIONS.
1. Procédé pour préparer des esters de vitamine A, dans lequel on met en contact un ester d'acide alcanoïque inférieur avec un ester d'un acide aliphatique supérieur en présence d'un catalyseur alcalin.