CH404647A - Procédé de préparation d'un mélange d'esters de la vitamine A - Google Patents

Description

Procede de preparafion d'un me1ange d'esters de la vitamine A La presente invention se refere ä un procede pour la preparation d'esters de la vitamine A, avec une huile comestible dont les acides gras sont cons- titu6s en majeure partie par des acides alcanoiques ou alcenoiques ayant jusqu'ä 22 atomes de carbone dans la chame, representant des formes particuliere- ment utiles de la vitamine. Les composes ä longues chaines sont, en particulier, solubles dans les grais- ses, extremement stables ä i'emmagasinage et fac lement incorpores dann divers produits pharmaceu- tiques et alimentaires pour hommes ou animaux. Pour cette raison an les prefere ä la vitamine A pour les applications therapeutiques et certains emplois commerciaux.

Dans une m6thode de preparation de vitamme A synthetique an obtient 1'acetate ou, si Fon prUere; un ester d'acide alcanoique comme produit final. Ce genre de composes a ete converti en esters d'acides gras ä longue chaine par saponification et re-est6ri- fication, par exemple avec un chlorure d'acide gras ä longue chaine. Un tel procede a de nombreuses insuffisances. L'emploi de chlorure d'acides gras ä longue chaine est particulierement non satisfaisant, car ils sont des composes fortement corrosifs et ins- tables qui sont facilement hydrolyses en presence d'humidite avec degagement de chlorure d'hydro- gene. Un proc#de empechant entre autres cette diffi- cult6 des procedes connus serait incontestablement de Brande valeur.

La presente invention fournit un procede pour la preparation d'un melange d'esters d'acides d'huile comestible de la vitamine A, caracterise en ce qu'on fait reagir la vitamine A avec une huile comestible en presence d'un catalyseur alcalin. 0n obtient des monoesters complexes d'acides gras, etc. et ceci par un procede bien plus direct et simple que par la methode conventionnelle.

Dans un mode d'execution prefere de la prUente invention, la reaction est effectuee ä une temp6ra- ture legerement elevee pour accelerer 1e procede, sous des conditions pratiquement anhydres, pour reduire au minimum las reactions secondaires -inde- sirables et en presence d'un catalyseur de transeste- rification alcalin, particulierement. dun compose d'un metal alcalin 0u alcalino-terreux.

L'elevation de la temperature du melange gide ä former un systeme complUement liquefie etant homogene et plus facile ä agiter. Quelques esters purs sont solides ä temperature ambiante. RTI ID="0001.0270" WI="15"HE="4" LX="1772" LY="1777"> Une-tem- perature entre environ 200 C et environ 800 C est la plus appropriee pour la reaction en question.

0n a trouve qu'il etait tres important pour obte- nir une transesterification ä une vitesse utile, qu'un catalyseur alcalin se trouve dans 1e melange r6ac- tionnel, et de preference un. compose d'un metal alcalin ou alcalino-terreux, ou 1e metal alcahn lui- meme. Le compose choisi se trouve de preference sous forme d'un alcoolate, d'un Oxyde ou d'un hydroxyde, tel que par exemple 1'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium, 1'hydroxyde de lithium, 1'hydroxyde de baryum, 1'hydroxyde de cal cium, 1'oxyde de calcium, 1'oxyde de bariumle methylate de sodium, 1'ethylate de potassium, 1e methylate de baTyum, 1e merhylate.de calcium, 1'iso- propylate de magnesium, etc. Parmi les metaux alcalins un alliage de sodium et de potassium con- tenant de 50 % ä 15<B>%</B> de sodium et de 50 % ä 85 % de potässium qui est liquide au-dessous de 500 C forme un catalyseur particulierement utile. Un alhage de sodium potassium 50 - 50 est tout particuhere- ment approprie. Le catalyseur West necessaire qu'en petite quantite, par exemple de 0,20 mole par mole de vitamine A en reaction ou moins encore ; g6ne- ralement 0,01 ä 0,1 mole de catalyseur par mole d'ester de vitamine est suffisant. Un bon contact du catalyseur et des reactifs est important, et une agi- tation mecanique efficace Sera en general maintenue ä ce but. Le catalyseur peut etre introduit sous forme de solution ou de Suspension dans un solvant appro- pri6 tel qu'un alcool inferieur, ce qui facilite la dis- tribution du catalyseur dans la masse reactionnelle. Si un solvant est employe pour Faddition du cata- lyseur, il est e1imine pendant la distillation de Fester produit.

Des proportions ä peu pres equimoleculaires d'huile comestible et de vitamine A servant de pro- duits de depart suffisent pour la reaction habituelle.

Pour effectuer 1e procede selon la presente invention, an chauffe 1'huile comestible dans un recipient approprie. 0n melange ensuite la vitamine A avec 1'huile et an introduit 1e compose metallique catalytique. Le me1ange est vigoureusement agite. 11 est preferable de secher les reactifs avant Faddition du catalyseur pour maintenir les conditions anhydres desirables. Une bonne agitation est necessaire pour assurer un contact suffisant entre 1e catalyseur et les reactifs, surtout que certains catalyseurs peuvent etre peu solubles dans les melanges reactionnels. La temperature est elevee graduellement. La transeste- rification peut necessiter dune heure ä plusieurs heures suivant la temperature, 1e catalyseur et 1'equi- pement employes. Generalement il est preferable de chauffer 1e me1ange reactionnel au-dessus d'environ 200, mais pas beaucoup plus haut que 800 C. A 800 C et meine un peu au-dessus peu ou nulle des- truction du compose actif se produit et an obtient encore de hauts rendements en esters de vitamine A et d'acide gras ä longue chaine. Quoiqu'on puisse se servir d'un solvant organique ä point d'ebullition eleve, tel qu'un hydrocarbure aromatique, ce mode d'execution ne represente pas 1e procede prefere, car il West pas essentiel pour 1'obtention de hauts ren- dements et il peut augmenter la difficulte de r6cu- p6ration de Fester.

Quand la reaction est pratiquement terminee, an peut dissoudre 1e produit dans un solvant approprie, c'est-ä-dire un solvant capable de dissoudre Fester de vitamine A d'acide gras ä longue chaine mais ayant un point d'ebullition assez bas pour permettre de Fenlever RTI ID="0002.0277" WI="16" HE="4" LX="463" LY="2220"> facilement par la Suite.

Des solvants utiles sont par exemple 1e benzene, Fether de petrole, 1e chloroforme, 1'ether diethylique, 1e dichlorure de methylene, etc. Le catalyseur peut alors etre enleve par lavage de la solution dans 1e solvant organique avec de Feau ou un acide dilue en quantite suffisante juste ä neutraliser 1e compose alcalin. 0n peut secher la solution organique et eliminer 1e sölvant pour obtenir Fester desire de vitamine A avec 1'acide gras ä. longue cha%ne. Il va de soi que des inateriaux toxiques ne doivent pas rester dans 1e melange reactionnel final ou 1e produit si 1e compose est prevu pour Fusage en alimentation ou en therapie.

Les melanges d'esters d'acides gras d'huiles comestibles de la vitamine A obtenus par 1e procede de la presente invention representent une nouvelle classe de compositions bien plus soluble Jans 1'huile que des melanges prepares artificiellement avec des esters d'acides gras purs individuels. Ces esters mixtes contiennent des acides gras de la meine nature que ceux presents dans 1'huile comestible originale, c'est-ä-dire que des acides satures et non satures (cis et trans) forment des esters. Ainsi la vitamine A est mise en contact avec une huile ou une graisse comestible seche, d'origine animale ou vegetalt, telles que 1'huile de mais (corn oil), 1'huile de coton, 1'huile de navette, 1'huile de sesame, 1'huile de Bre- voortia Tyrannus (menhaden oil) Y, 1e suif ou d'autres graisses animales suivant les conditions d'operation decrites plus haut. Un produit particulierement utile est obtenu en chauffant la vitamine A avec de 1'huile de mais en presence d'un catalyseur de metal alcalin ou alcalino-terreux approprie. L'huile de mais con- tient une Brande quantite d'oleate et linoleate de glycerine, et une partie de la vitamine A est convertie en oleate et linoleate et augmente par 1e fait consi- d6rablement la solubilite de la vitamine dans 1'huile. Apres 1'elimination du catalyseur 1e melange peut etre employe comme source de vitamine A tres commode pour des preparations pharmaceutiques, des supplements dietetiques Y, etc.

En preparant ces esters d'acides gras d'huiles comestibles de la vitamine A il est tres avantageux de refroidir 1e melange reactionnel apres Favoir chauffe pendant une ou deux heures, et d'eliminer 1e catalyseur par lavage ä 1'eau, ou au methanol, contenant un acide alcanoique inferieur tel RTI ID="0002.0552"WI="6" HE="4" LX="1870" LY="1684"> que 1'acide acetique, propionique, etc., pour neutraliser 1e catalyseur basique.

0n peut aussi employer un exces d'huile et les esters mixtes de vitamine A produits n'auront pas besoin d'en etre separes mais pourront etre vendus directement comme solution dans 1'huile ayant une excellente stabilite et une Brande valeur. Si 1'on desire, an peut employer suffisamment d'huile pour obtenir un produit ä efficacite Standard tel que 500000 ou 1000000 unites par gramme de solution.

11 est connu d'employer Falcool methylique et ethylique pour purifier les esters de vitamine A, par- :ticuli6rement Facetate @de vitamine A, .pripares par esterification de la vitamine A avec les chlorures d'acides, cette vitamine A ayant ete obtenue par saponification de sources naturelles telles quedel'huile de poisson. 11 etait surprenant de trouver que les esters obtenus par 1e procede selon Finvention peu- vent etre purifies 1e mieux par extraction avec un alcanol inferieur, particulierement avec l'alcool methylique ou ethylique. Ce fait est en effet surpre- nant parce que la nature des contaminants et pro- duits secondaires souillant 1e produit obtenu par 1e proced6 selon 1'invention different sensiblement de ceux du processus ant6rieur, les contaminants de ce dernier comprenant ceux de la source naturelle de la vitamine tels que .1e chlomesroerol et autres substances naturelles. De pr6ference an emploie 1'alcanol prati- quement sec. Naturellement, 1'alcanol peut contenir de petites quantit6s d'eau sans s6rieusement diminuer l'efficacit6 de la purification du produit. 0n peut aussi employer des alcanols aqueux, mais l'efficacit6 de la purification peut etre considdrablement abais- s6e. L'alcanol extrait la vitamine A n'ayant pas r6agi ainsi que d'autres constituants du m61ange solubles dann I',alcool .tels que de petites quantit6s d'esters m6thyliques de 1'huile v6g6tale et des mono et diglyc6rides produits ä partir de 1'huile par la r6action. Ainsi 1e r6sidu est pratiquement lib6r6 de tels contaminants par ce procdd6 d'extraction, ce qui est particulierement avantageux car la vitamine A peut etre rdcup6rde et rdutilisee. En plus l'efficacit6 du produit rdsultant est essentiellement due ä Fester d'acide gras ä longue chaine üinsi produit et non ä la vitamine A n'ayant pas rdagi. Les variations de l'efficacit6 des prdparations de vitamines sont forte- ment rdduites car ces esters sont plus stables que la vitamine A elle-meme.

Les produits particulierement utiles prepares en utilisant une huile ou graisse comestible Jans la r6ac- tion d6crite ci-haut ont une tres grande stabilit6 en comparaison des esters de vitamine A ordinaires. Les mat6riaux prdpar6s, par exemple, en mettant en contact la vitamine A avec au moins un equivalent mo16culaire environ dune huile comestible en pr6- sence d'un catalyseur alcalin, sont nettement plus stables qu'une solution d'un seul ester de vitamine A pur dans la meme huile. La stabilit6 de ces pro- duits en dispersion aqueuse est particulierement bonne. De telles dispersions aqueuses peuvent etre prdpar6es par addition d'agents tensio-actifs tels que des esters partels polyoxy6thy16s Janhydrides d'hexi- tol et d'acides gras tels que 1'acide laurique, palmi- tique, stdarique et oldique, ä une suspension aqueuse de ces produits. Cependant la stabilit6 relativement Bonne de ces produits de vitamine A peut etre nette- ment am61ior6e par Pincorporation dune petite quan- tit6 de certains agents stabilisants dans ces produits huileux.

Un grand nombre de tels agents stabilisants a 6rti essayd avec peu au pas de succes, mais an a@tro@uv6 que des compos6s ph6noliques alcoy16s ou des com- pos6s phdnohques > polyhydriques alcoy16s sont utiles ä, cet effet. Un degr6 de stabilisation inattendu est obtenu par Faddition dune quantit6 suffisante de ces compos6s, en g6n6ral moins de 3 %, aux nouveaux produits. La quantit6 la plus appropriee d'un certain agent pour une composition specifique peut etre d6terminee avec un minimum d'essais par des m6tho- des d'6valuation bien connues. En gdndral la quantitd la plus favorable se trouve entre environ 0;2 @% et 2,0 % en poids bas6s sur 1e contenu en vitamine A du produit, mais certains matdriaux peuvent n6cessi- ter une quantit6 plus grande ou plus petite.

Le groupement alcoyle du Phenol ou ph6nol polyhydrique alcoy16 possede de prdf6rence au moins trois et pas plus que six atomes de carbone, et 1e groupement butyle tertiaire est particulierement appropri6 ä, cet effet. Si an emploie un d6riv6 de ph6nol polyhydrique tel qu'un compos6 se rappor- tant au catechol ou ä 1'hydroquinone, 0e groupement peut prendre la forme d'un mono-6ther alcoylique infdrieur. Parmi les agents stabilisateurs les plus uti- les pour ces compositions se trouve 1e 3-butyle tertiaire-4-hydroxyanisole, 1e 2-butyle tertiaire-4- hydroxyanisole, 1e 2,6-dibutyle tertiaire-4-m6thyle- ph6nol, 1e 2,2'-mdthylene-bis-(4 m6thy1-6-butyle ter- tiaire-ph6nol), 1e butyle tertiaire-m6ta-cr6sol, 1e 2,5- dibutyletertiaire-hydroquinone ainsi que des compo- s6s de structure parente ou leurs m61anges. Il est naturellement ndcessaire d'employer des stabilisateurs de faible toxicitd pour des pr6parations pharmaceu- tiques. Le stäbilisateur peut etre ajout6 aux esters de vitamine A apres 1'6limination du catalyseur alcalin. Exemple <I>1</I> 200g de concentr6 de vitamine A contenant 1080000 unit6s/g, 100 g de vitamine A cristallisee et 1090g d'huile de mais sont mdlangds ä 100m1 d'hexane et chauff6s ä 55-60()C. 30m11 d'hydToxyde de sodium ä 20 % dans du mdthanol sec sont ensuite ajoutds et 1e mdlange est agitd et chauff6 ä 55-650 C sous vide pouss6 Pendant 2 heures. 0n refroidit alors 1e mdlange ä. 25-300 C et an y ajoute 1500 ml de m6thanol ä 95 % contenant 12 g d'acide ac6tique. Apres 5 minutes d'agitation an laisse les couches se separer et an fait couler goutte ä. goutte la couche inf6rieure dans 1500 ml de m6thanol contenant 5 % en volume de solution aqueuse de NaHC03 ä 10/0. Le m61ange est agitd et sdpar6 et sa couche inf6rieure est pareillement traitee avec 1500 ml de m6thanol (95 0/ö) -NaHC03 aqueux (5 %). 0n s6pare ensuite la couche insoluble et an la lave avec quatre portions de 1500 ml de mdthanol. Apres s6paration 1e produit insoluble dans Falcool est trait6 avec l % d'hydroxyanisole buty16 et d'hydroxytoluene buty16 (m61ange 1 :1) et ensuite concentr6 sous Pression r6duite pour dliminer tout m6thanol pr6sent. L'huile peut alors si an 1e d6sire eire dilu6e avec de 1'h6xane et d6colorde par du char- bon actif. Le produit obtenu pese 855 et contient environ 500000 umt6s par gramme, nD = 1,5l14. Exemple <I>2</I> 0n rdpete 1e proc6d6 de 1'exemple 1 en rempla- c,ant 1'huile de mais par 1'huile de coton. Les r6su1- tats obtenus sont comparables. Exemple <I>3</I> 0n rdpete 1e proced6 de 1'exemple 1 en rempla- gant Phydroxyde de sodium par les catalyseurs basi- ques suivants : mdthylate de sodium, m6thylate de lithium, éthylate de potassium, méthylate de baryum, méthylate de calcium, isopropylate de magnésium, alliage de sodium-potassium métalliques (1 : 1), hy droxyde de baryum et hydroxyde de potassium. Les résultats sont équivalents.

<I>Exemple 4</I> On chauffe 81 g de- vitamine A cristallisée pure et 409 g d'huile de coton à 55-650 C et on y ajoute 15 ml de NaOH à 20 % dans du méthanol. On continue à chauffer le mélange réactionnel pendant 2 heures sous agitation et vide poussé. Après l'avoir refroidi à température ambiante, on ajoute au mélange 5 ml d'acide acétique dans 500 ml de métha nol aqueux à 95'0/0. Le mélange est ensuite :agité pendant 5 minutes et la couche contenant le produit est séparée. Le produit est encore extrait trois fois avec des portions de 500 ml de méthanol. Les extraits méthanoliques- combinés sont ensuite mis de côté pour en récupérer la vitamine A.

Après chauffage à 55-65Q C sous vide poussé le produit pèse 370 g, nD = 1,5030; et contient 621000 unités par gramme. Ce produit est inodore et sans goût et se prête particulièrement à la prépara tion de dispersions aqueuses.

<I>Exemple 5</I> On répète le procédé de l'exemple 4 en rempla çant l'alcool méthylique par l'alcool éthylique. Les résultats obtenus sont comparables.

Claims (8)

1. REVENDICATION Procédé pour la préparation d'un mélange d'esters d'acides gras d'huile comestible de la vita- mine A, caractérisé en ce qu'on fait réagir la vitamine A avec une huile comestible en présence d'un cata lyseur alcalin. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'huile comestible est d'origine végétale.
2. 2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'huile comestible est employée en excès de la proportion molaire.
3. 3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'huile comestible contient des esters ali phatiques à longue chaîne d'acides alcanoïques ou alcénoïques avec jusqu'à 22 atomes de carbone.
4. 4. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'huile comestible est l'huile de maïs (corn oil) ou- l'huile de coton.
5. 5. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que la réaction est effectuée sous conditions pratiquement anhydres et à une température entre 01, et 800 C.
6. 6. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le mélange obtenu est purifié par extrac tion avec un alcanol inférieur.
7. 7. Procédé suivant la sous-revendication 6, caractérisé en ce que l'alcanol employé est prati quement sec.
8. 8. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le mélange d'esters est stabilisé par addi tion d'un composé phénolique alcoylé ou phénolique alcoylé polyhydrique.