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La présente invention a,pour objet un procédé de préparation de com-
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posés du 10.arixnoalcoyl-tert.airel.oxodiben2o u'i -thia- [1] -aza- [4] -cycloheptadîène-[2,6] ayant un noyau de formule: Lez-J
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ainsi que de leurs sels et de leurs composés d'ammoniums quaternaireso
Ces nouveaux composés peuvent être substitués aux noyaux benzéni- ques, par exemple par des atomes d'halogène comme le chlore ou le brome, par des groupes aminogènes ou par des groupes alcoyles ou alcoxy de bas poids moléculaire.
Le reste aminoalcoylique tertiaire dont la chaîne alcoylénique peut être droite ou ramifiée est en particulier un reste aminoalcoylique tertiaire de bas poids moléculaire. Le groupe aminogène tertiaire est, en particulier, un groupe aminogène portant deux restes alcoyliques et/ou cy- cloalcoyliques ou un reste alcoylénique éventuellement interrompu par des hétéro-atomes, par exemple par de l'oxygène.De tels restes aminoalcoyliques sont, par exemple, le diméthylamino-, le diéthylamino-, le pyrrolidino-, le
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pipéridino- ou le morpholino-éthyle,- propyle.-isopropyle, -butyle-, isobu- tyle ou - pentyle.
Les composés d'ammoniums quaternaires sont, en particulier, des
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composés alcoyi-ammoniums de bas poids moléculaire, par exemple des halogé- no-alcoylates de bas poids moléculaire.
Ces nouveaux hétérocycles substitués de façon basique possèdent un effet antihistamique et peuvent être utilisés comme médicaments.
Cn obtient ces nouveaux composés en introduisant en positio 10,
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dans des 11-Oxodibenzo-[b,-thia-[17]-aza-J-cycloheptadiénique-L2,sl qui ne portent pas de substituant en position 10, un reste aminoalcoylique
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tertiaire ou un reste ammonium-alcoyiique quaternaire et, si on le désire, en transformant les bases obtenues en leurs sels ou en leurs composés d'am- noniumsquaternairesa
L'introduction de ce reste peut être effectuée par exemple en fai- sant réagir sur des esters réactifs d'amino-alcanols, les composés non sub- stitués en position 10, par exemple sous la forme de leurs sels métalliques ou en présence d'agents de condensation, en particulier d'agents de condensa- tion pouvant former avec ces composés non substitués en position 10 des sels métalliques,
par exemple de métaux alcalins et alcalino-terreux, tels que le sodium, le lithium, le calcium, ou d'autre part leurs amidures, leurs hy- drures, leurs composés d'hydrocarbures ou leurs alcoolates, par exemple l' amidure de sodium, l'hydrure de sodium, le butyl-lithium, le phényl-potassium le phényl-lithium, le butylate tertiaire de potassium ou l'amylate de ter- tiaire de potassium.
Des esters réactifs des aminoalcanols sont, en parti- culier, ceux d'acides inorganiques ou organiques forts, par exemple des hydra- cides halogénés ou ceux d'acides sulfoniques organiques comme l'acide p-to-
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luènesulfoniqueo L'introduction du reste basique peut aussi avoir lieu par étapes,
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par exemple en effectuant d'abord les réactions indiquées ci-dessus avec un ester réactif d'un alcanol portant un substituant transformable en un groupe aminogène, puis en transformant le substituant en groupe aminogène tertiaire ou en un groupe ammonium quaternaireo C'est ainsi qu'on peut, par exemple, effectuer d'abord la réaction avec un ester sulfonique d'un halogéno-alcanol et transformer ensuite l'atome d'halogène, de manière usuelle,
en un groupe aminogène tertiaire ou en un groupe ammonium quaternaire, par traitement avec des amines secondaires ou tertiaires.
La quaternisation des amines tertiaires libres obtenues a lieu, d'une manière en elle-même connue, par exemple par réaction avec des halogé- nures d'alcoyles, des sulfates de dialcoyles ou des suif ouates d'alcoyles.
Suivant le mode opératoire utilisé, on obtient les nouveaux compo- sés de la présente invention sous la forme de leurs bases, de leurs sels ou de leurs composés d'ammoniums quaternaires. A partir des sels, on peut obtenir, d'une manière en elle-même connue, les bases aminées ou ammoniums libres.
A partir de ces dernières on peut, par réaction avec des acides ap- propriés à la formation de sels tliérapeutiquement utilisables, obtenir des sels, par exemple ceux des hydracides halogénés, des acides sulfurique, azo- tique, phosphorique, thiocyanique, acétique, propionique, oxalique, maloni- que, succinique, malique, méthane-sulfonique, éthane-sulfonique, hyd'oxy- éthane-sulfonique, benzène- ou toluène-sulfonique, ou d'acides thérapeutique- Tient actifs.
Les substances de départ, c'est-à-dire les composés 11-oxo-dibenzo [b,f]-thia[i]-aza-[4]-cycloheptadiéniques-[2,6] non substitués en position 10, sont nouveaux, Ils sont obtenus par condensation intra-moléculaire d'aci- des 2-aminodiphénylsulfure-2'-carboxyliques non substitués sur l'azote ou de leurs dérivés fonctionnels, suivant le procédé décrit à la demande de brevet déposée par la demanderesse le 2 mars 1955 et ayant pour titre: "Procédé de préparation de nouveaux composés cycloheptadiéniques."
La présente invention comprend également les variantes du procédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu ' comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé, puis exécuté les phases manquantes dudit procédé.
Les nouveaux composés de la présente invention peuvent être utili- sés comme médicaments, par exemple sous la forme de préparation pharmaceuti- ques les renfermant, sous forme de bases ou de leurs sels, en mélange avec une matière de support pharmaceutique organique ou inorganique, solide ou liquide, et appropriée pour une application entérale, parentérale ou locale.
Pour cette matière de support, on pourra employer les substances ne réagis- sant pas avec les nouveaux composés, par exemple l'eau, la gélatine, le lac- tose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, l'alcool benzylique, des gommes, les polyalcoylène-glycols, la vaseline, la cholestérine ou autres supports de médicaments connus. Ces préparations pharmaceutiques peuvent, par exemple, se présenter à l'état de tablettes, de dragées, d'onguents, de crèmes ou sous forme liquide, à l'état de solu- tions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles peuvent être stérilisées et/ou renfermer des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmotique ou des tampons.
Ces préparations sont obtenues suivant les méthodes usuelleso
La présente invention concerne également, à titre de produits in- dustriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limi-
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tatifs que suivent. Dans ces exemples, il y a entre chaque partie en poids et chaque partie en volume, le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en dégrés cen- tigrades.
Exemple 1.
Dans 400 parties en volume de xylène, on chauffe à l'ébullition, jusqu'à ce que le dégagement d'ammoniac cesse, 22,7 parties en poids de
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11-oxo-di'âenzo-Cbf-thia-L- aza-°J-ccloheptadiène26et 5 parties en poids d'amidure de sodium. Ensuite, en 2 heures, on introduit une solution de 20 parties en poids de chlorure de j3-diéthylamino-éthyle dans du xylène et chauffe encore pendant deux heures à 120 - 135 . On essore ensuite la masse réactionnelle refroidie à 80 environ et élimine le xylène par distil- lation sous vide. On dissout le résidu de l'évaporation dans de l'acide chlorhydrique, dilué, extrait la solution à l'éther et ajoute un alcali à la solution aqueuse. On dissout dans l'éther la base qui s'est séparée, sèche la solution éthérée sur du carbonate de potassium et l'évapore.
Par distillation, on obtient, avec un très bon rendement, sous la forme d'une huile jaune clair une fraction bouillant à 165 - 170 sous une pression de
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0 18 mm de mercure. C'est le 10-(P-diêthyl-amino-êthyl)-ll-oxo-dibenzo- ,-thia-ilj-aza-14j-cycloheptaàiène- 2,6$àe formule:
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Une solution de la base dans de l'acétate d'éthyle fournit, par ad- dition de la quantité calculée d'une solution alcoolique d'acide chlorhydri- que, le chlorhydrate incolore fondant à 168 - 170 . Il est facilement soluble dans l'eau.
Exemple 2-
Dans 250 parties en volume de dioxanne, on chauffe pendant 90 minu-
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tes, à l'ébullition, 22,7 parties en poids de 11-oxo-dibenzo- 'bf -thia--ClJ -aza-[4]- cyclohop'u-adiène-f2,1 et 5 parties en poids d'amidure de sodium, jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'ammoniac. On ajoute ensuite en une heure, à la température de l'ébullition, une solution de 13 parties en poids de
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chlorure de p-diméthylamino-éthyle dans le dioxanne et continue à faire bouillir pendant deux heures. Lorsque la réaction a eu lieu, on détruit l'amidure de sodium en excès en ajoutant un peu d'alcool. On essore ensuite la masse réactionnelle, évapore le filtrat jusqu'à dessication et recristal- lise le résidu de l'évaporation dans de l'acétate d'éthyle.
On obtient ainsi
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le 10-( .dimét lamino-éthyl)-11-oxo-dibenzo-Cb f -thïa-l -aza-Cq.-cyclo- heptadiène-,2, 6 de formule:
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sous la forme de cristaux incolores fondant à 139 - 140 .
Le chlorhydrate incolore, obtenu de manière usuelle, fond à 232 - 235 ; il est facilement soluble dans l'eau.
Dans la réaction ci-dessus, on peut remplacer le dioxanne par un autre solvant indifférent tel que le benzène, le toluène ou le xylène.
Exemple 3.-
Dans 250 parties en volume de dioxanne, on chauffe pendant 90 minu-
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tes, à l'ébullition, 22,7 parties en poids de 11-oxo-dibenzo-lb,tl-thia-Lï.7 -aza-[4] -cyclobeptadiène-[2eg et 5 parties en poids diamidure de sodium.
On ajoute ensuite à la température d'ébullition, en une heure, une solution de 18,7 parties en poids de chlorure de # -diéthylamino-propyle dans le dioxanne et continue à faire bouillir pendant 2 heures, On détruit ensuite l'amidure de sodium en excès à l'aide d'un peu d'alcool, essore le mélange réactionnel et évapore le filtrat jusqu'à dessication. On dissout le résidu de l'évaporation dans de l'acide chlorhydrique dilué, extrait de cette solu- tion une faible quantité de substances neutres à l'aide d'éther et précipite de la solution acide la base formée, à l'aide d'un alcali. On reprend cette base dans l'éther et élimine l'éther par distillation, après avoir séché la solution sur du carbonate de potassium.
L'huile qui reste est distillée sous
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n vide poussé, le 10- diëth lam.no-propl m 11-oxo-dibenzo-b 9 -thia- 1,-aza-C-crcloheptadiène-2' s de formule: Cb,l
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passant à 182 - 188 , sous une pression de 0,18 mm, sous la forme d'une huile jaunâtre épaisse.
Le chlorhydrate obtenu dans l'acétate d'éthyle à l'aide d'une solu- tion alcoolique d'acide chlorhydrique est une poudre cristalline incolore fondant à 148 - 150 , facilement soluble dans l'eau.
Exemple 4.
Si l'on remplace le chlorure de P-diméthylamino-éthyle de l'exemple 2 par 18,2 parties en poids de chlorure de Y-pyrrolidino-propyle, on obtient alors, après avoir isolé le produit réactionnel de la solution de dioxanne comme on l'a indiqué à l'exemple 2, une base brute qui, recristallisée dans
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une quantité triple d'éther ixopro ligue, fournit le 10-(y-n oliàino- propyl)-11-ogo-di'6enzo-f-thia- -aza-1-ccloheptadiène267 de for-
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mule: -cH-CE, mule: ^H2mCH C'2 T <il 0 X##=- di ré1 s
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icixs la forme de cristaux incolores fondant à 76 - 78
Le chlorhydrate correspondant, cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'alcool, fond à 197 - 198 , Il est bien soluble dans l'eau:.
D'une manière analogue, on peut, en partant de chlorure der- piéri-
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dino-propyle, obtenir le 1.0-c.pïpéridïnovpropyl. -lloxodibenzo b' - thia-/l7 azaq.cycloheptadièneyt2y de formule:
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Exemple 50 On chauffe à l'ébullition 56,7 parties en poids de 11-oxo-dibenzo-
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b9f-,hïas.azaq.J.cvcloheptadïène,6 avec 12,5 parties en poids d' umidure de sodium dans 550 parties en poids de dioxanne, jusqu'à cessation du dégagement d'ammoniac. On ajoute ensuite goutte à goutte, en 90 minutes,
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une solution de 38,0 parties en poids de chlorure de p-dimêthylamino-K-mé- thyl-éthyle dans du dioxanne et chauffe encore deux heures à l'ébullition.
Lorsque la réaction a eu lieu, on ajoute un peu de méthanol et essore la mas- se réactionnelle chaude. On évapore le filtrat à sec et cristallise la rési- du de l'évaporation dans 3 parties en volume d'hexane; on obtient 63 parties en poids d'un produit cristallin fondant à 106 - 110 ; lorsqu on purifie ce produit, le point de fusion monte à 110- 112.Ce produit est probablement
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.le 10Om(-diméthylamino-méthyl-éthyl)ll-oxodibenzo-,-thia-.za - [4J- cycloheptadïéne-C2, 6de formule I.
Du produit réactionnel on rut aussi retirer une autre fraction, d'un 'point de fusion plus bas. qui est probable- ment le 10-(3-diméthyl mino-a-mntt-w:yW-us;':r:.c a,fj - tEi=a.-f?j-iz,a- <4-. cyclo?ieptadiène - 2, isomsre, de formule II
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Le chlorhydrate de la base 1, préparé dans 19isopropanol, fond à 150 - 152 o Il est facilement soluble dans l'eau.
Exemple 6.
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On chauffe à l'ébu fiition 39,3 parties en poids de 8-chloro-l1-oxo- àibenzo-(b,t/-thia<-(1j-aza- 4)-cycloheptadiène-(2,6j, 7,5 parties en poids d'amidure de sodium et 375 parties en volume de dioxanne, jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'ammoniac, On ajoute ensuite, en une heure, 20,2 parties
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en poids de chlorure de fi-diméthylamino-éthyle et chauffe encore pendant 2 heures au réfrigérant à reflux.
Après avoir ajouté un peu de méthanol, on essore et évapore le filtrat jusqu'à dessicationo On dissout le résidu sec dans 4 parties en volume d'éther îsopropylique. Par refroidissement, il se
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sépare, avec un bon endement le 8-chloro-IOméf.yla.no-éthyl-11ogo- dibenzo- b,f7-thia-/l<- aza-j-ayaloheptadiène-(2,f , de formule:
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sous la forme de cristaux incolores fondant à 92 - 94 .
Prépare dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'alcool, le chlorhydrate de ce composé fond à 236 - 238 ; il est facilement soluble dans l'eau.
Exemple 7 -
On obtient le 8-chloro-10- (Y-diméthylamino-propyl)- 11-oxo-dibenzo-
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Cb s -thia-Jaza °mcycloheptadièneC2 6 de formule:
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sous la forme de cristaux incolores, fondant à 111 - 115 , en procédant sui- vant les indications de l'exemple 6 et en utilisant 30,0 parties en poids de
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chlorure de Y-diméthylaminopropyle à la place du chlorure de fi-diméthylamino- éthyle.
A partir de la base, on prépare le chlorhydrate en neutralisant la solution dans l'acétate d'éthyle avec la quantité calculée d'une solution al- coolique d'acide chlorhydrique. Il fond à 172 - 174 et est bien soluble dans 1 ' eau.
Exemple 8.
On prépare suivant les indications de l'exemple 6 le 8-chloro-10-
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(Y diéthylamin.o-propy101Iogo-dzbenzo-'baf-thia1azaQ.cycloheptadzène -[22,63, fondant à 51 - 53 en utilisant, à la place du chlorure de -diméthyla- mino-éthyle, 28,0 parties en poids de chlorure de1(-diéthylamino-propyleo On peut recristalliser la base dans l'hexane. Elle possède la formule suivan- +@@
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Le chlorhydrate correspondant est obtenu en neutralisant la solution de la base dans de l'isopropanol avec la quantité calculée d'une solution alcoo- ligue d'acide chlorhydrique.
11 fond à 186 - 188 .
Exemple 90-
En utilisant, à la place du composé 8-chloré de l'exemple 6, 39,3
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parties e poids de 7-ohloro-ll-oxo-dibenzo-[b,!7-thia-[1]-aza-[41-cyclohep- tadiène- 2,6 , on obtient le 7-chloro-10-(j3"diméthylamino-éthyl)-ll"oxo- dibenzo- ,fJ- thia-rl]-aza-Q.-cycloheptadiéne-2,6 de formule;
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sous la forme de cristaux incolores fondant à 87 - 89 (cristallisation dans l'éther isopropylique). Le chlorhydrate, préparé dans de l'éthanol, fond à 259 - 261 en se décomposant.
Exemple 10.-
On fait réagir suivant le mode opératoire de l'exemple 6, 39,3 par-
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ties en poids de 7-chloro-11-oxo-dibenzob,f-thïa-rlJ-aza-°]-cyclohepta- diène-[2,6], 7,5 parties en poids d'amidure de sodium et 26,4 parties en poids de chlorure de diéthylamino-éthyle dans du dioxanne. On obtient le 7-
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chloro-103-diêthylamino-éthyl-11-oxo-dibenzo-b - thia-C1J-aza-°-cyclo- heptadiène-C2,6J, de formule:
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sous la forme d'une huile épaisse bouillant à 190 - 193 sous un pression de 0,17 mm. Par traitement avec de l'acide chlorhydrique dilué, on obtient le chlorhydrate qui est assez difficilement soluble dans l'eau et fond à 232 - 235 en se décomposant.
Le méthane-sulfonate, préparé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, fond à 95 - 98 . Il est facilement soluble dans l'eau.
Exemple 11.
Suivant le mode opératoire de l'exemple 6, on obtient, à partir
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de 39,3 parties en poids de -chloro-11-oxodibenzo-b-thia-II-azaJ -ejoloheptadiène-[2eg de 7,5 parties èn poids d'amidure de sodium et de 23?8 parties en poids de chlorure de Y-diméthylamino-n-propyle, dans du dioxanne le 7-chloro=IO-(Y-diméthylamino-propyl)-11-oxo-dï'ôenzo- f -thia-lj-aza- jq.-cycloheptadiène- 6 de formule:
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sous la forme de cristaux incolores fondant à 113 - 115 0 Le chlorhydrate correspondant, préparé dans l'acétate d'éthyle par addition de la quantité calculée d'une solution alcoolique d'acide chlorhydrique, est une poudre cristalline incolore fondant à 182 - 184 .
Exemple 12.-
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En utilisant du 6-chloro-11-dxo-dibenzo-bsf- thial,-aza-4- cycloheptadiêne-261 à la place du 8-chloro-11-oxo-dibenzo- bf -thia- I] -aza-.J-cycloheptadiène-2 de l'exemple 6, on obtient le chloro-10- (p-diméthylaminoéthyl )-ll-oxo-dibenzo-J¯b -tliia-!j-aza-47-cycloheptadiëne- [2,6]. de formule:
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sous la forme de cristaux incolores fondant à 98 - 100 (cristallisation
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dans l'éther isopropylique)o Le chlorhydrate, préparé dans un mélange d'al- cool et d'acétate d'éthyle, est une poudre cristalline incolore qui fond à 242 en se décomposant.
-Exemple 130-
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En utilisant, à la place du 8-chloro-llmoxodibenzoCb,fj=thia-1J -aza- 4-cy loheptadiène-2s6 de l'exemple 7, du 6-chloro-ll-oxo-dibenzo- cbf -hia- 1]-aza-4,-crcloheptadiène-2 6 , on obtient le 6-chloro-10-(Y- diméthyîaminopropl-11-oxo>dïbenzo-tb,-thia 1J-aza-C°cyclohegtadiène- (2,6), de formule:
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sous la forme de cristaux incolores fondant à 108 - 110 ( cristallisation dans l'éther isopropylique). Le chlorhydrate, préparé de manière usuelle, fond à 123 - 126 .
Exemple 14.
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Si l'on utilise, à la place d. 8-ch.oro-11-oxo-dibeno b thia- IJ]-aza-[4]- cycloheptadïëne-26,de l'exemple 6, 36,3 parties en poids du 3-amino-aomposé on obtient alors le 8-amino-10-(p-diméthylamino-êthyl)-ll- oxo-dibenzo-fo,fJ -thia-1J--aza-q.-cyl.coheptadiène- 2, 6] , de formule:
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sous la forme de cristaux faiblement colorés en jaune (cristallisation dans l'acétate d'éthyle), d'un,point de fusion de 183 - 186 .Le chlorhydra- te, préparé dans un mélange d'alcool et d'acétate d'éthyle, fournit des cris- taux fondant à 204 . Il est facilement soluble dans l'eau.
Exemple 15..
Si l'on fait réagir, suivant les conditions réactionnelles de l'exem-
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ple 3 29,6 parties en poids de 7,8- dichloroll-oxo-dibenzo,fthïa- 1 maaaq,-cycloheptadiëne-C2,, 5eO parties en poids d'amidure de sodium, 250 parties en volume de dioxanne et 15,7 parties en poids de chlorure de
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Y-diméthylamino-propyle on obtient le , 8-dich.loro-10- (Y-diméthylamino- propy.)..yZloxo-d.benzo b,fjthia-aza-C.-cy;ioheptadiëne2,6, de formuler fl-thia-111-aza-[4]-cybloheptadiènel2,
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sous la forme de cristaux incolores fondant à 93 - 95 ( cristallisation dans l'éther). Le chlorhydrate, préparé dans l'alcool, fond à 234 - 236 .
Exemple 16.-
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En utilisant 39,2 parties en poids de 2-chloro-ll-oxo-dibenzo= Lb f thia jlJ aza CQ.,crcloheptadiène2 è, la place du composé 8-chloré de l'exemple 6, on obtient le 2-chloro-lO-(p-diméth;lamino-éthyl)-11-oxo- di'benzo-/'b# thiatlJazamQ.-cycloheptadiènem2i6 de formule:
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sous la forme d'une huile presque incolore bouillant à 180 - 190 sous une pression de 0,2 mm.
Le chlorhydrate préparé de manière usuelle est une poudre cristal- line incolore fondant à 230 .
Exemple 17.-
Dans 200 parties en volume d'acétate d'éthyle, on chauffe à reflux
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pendant 1 heure, 19,0 parties en poids de 8chloroml0-(Ymdiéthylamino-propl -11-oxo-dibenzo-fib,- thia-rl,-aza-° -creloheptadiène 2 6 et 9,0 parties en poids d'iodure d'éthyle. Des cristaux commencent aussitôt à se séparer.
Lorsque la réaction est terminée,on essore les cristaux. Ils sont constitués
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par l'iodure du -ahloro-10-(Y-triéthylaminonio-propyl)-ll-oxo-clibenzo-[b,g -thia- 1, aza-cycloheptadi ène-2 6 de formule:
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Ce composé fond à 212 - 214 et est soluble dans l'eau.