CA1086737A

CA1086737A - Derives de la thiazolo 3,4-b isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Info

Publication number: CA1086737A
Application number: CA271,212A
Authority: CA
Inventors: Daniel Farge; Alain Jossin; Gerard Ponsinet; Daniel Reisdorf
Original assignee: Rhone Poulenc Industries SA
Current assignee: Rhone Poulenc Industries SA
Priority date: 1977-02-07
Filing date: 1977-02-07
Publication date: 1980-09-30

Abstract

Nouveaux dérivés de l'isoquinoléine de formule générale (I) : (I) dans laquelle X1 et X2 représentent un atome d'hydrogène et Y1 et Y2, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et un radical amino ou diacétylamino, leurs formes (R) et (S) et leurs mélanges, leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent. Ces nouveaux composés sont particulièrement actifs comme agents anti-ulcères.

Description

~673~7 . .
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la tétrahydro-1,5,10~10a thiazoloC3~4-b] isoquinoléine de formule géné~ale :

: :' leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
Dans la formule gcnerale (1~, - Xl et X2 représentent un atome d'hydrogène et Yl et Y2, identiques ou dlfférents, sont CllOiSiS parmi un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, et un radical amino ou diacétylamino.
La présente invention concerne les Eormes (R) et (S) des pro-duits de formule générale (I) ainsi que leurs mélanges.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Xl et X2 représentent un atome d'hydrogène et Yl et Y2 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un radical alcoyle contenant l à 4 atomes de carbone,peuvent être obtenus par cyclisation d'une tétrahydro--1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale :
'''~ ` "` ` ' , `

X2 ~ 2 ~ OH (II) X - ~ N - CS - NN ~ ~ y ~' . ` >~ :

:, : .

dans laquclle Xl, X2, Yl et Y2 ~ont définis comme ci-dessus.
La réaction s'eEfectue généralement par chauffage en milieu ;~ acide. Il est particulièrement avantageux d'opérer à une température com-- prise entre 65 et 100 C dans un acide minéral en solution aqueuse, par exemple dans l'acide chlorhydrique.
, ~

. - 1 - f''~' :

~"'''`~ ,`' .

.`' ,~ ~' . :

673~
,~
La tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale ~II) peut ~etre obtenue par action d'un isothiocyanate de formule générale :

S = C = N
~ Y1 (III) `

Y2 `.
dans laquelle Yl et Y2 sont définis comme précédemment, sur une hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoLéine de formule générale : -X2 ~ - CU20U (IV~

dans laquelle xl et X2 sont définis comme ci-dessus.
~- 10 Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel qu'un alcool (par exemple lléthanol) à une température comprise entre 20 et 70C .
L'isothiocyanate de formule générale (III) dans laquelle Yl et Y2 ` représentent des atomes d'hydrogène peut Aetre préparé selon la méthode décrite par A. FAIRFULL et D. PEAK, J. Chem. Soc., 798 (1955). ~;
L'isothiocyanate de formule générale (III) dans laquelle l'un au moins des symboles Y est autre qulun atome d'hydrogène peut etre obtenu par application des m~thodes décrites dans les brevets britannique 1 444 558 et américain 3 900 480-L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale (IV) peut être obtenue par réduction dlune tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale : ' " ~ . .
X2 ~ ~ - COOR (V) Xl - ~ H
dans laquelle Xl et X2 sont définis comme précédemment ou de l'un de ses sels etR représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
,` , . ...
Lorsque R représente un atome d'hydrogène, la réduction s'effectue de préférence par l'hydrure double de lithium et d'aluminium en opérant dans le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 20 et 70C~
Lorsque R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, la réduction s'effectue de préférence au moyen d'un borohydrure alcalin, tel que le borohydrure de sodium, dans un solvant organique ou en milieu hydro- ;
- Jrganique) tel que le mélange éthanol-eau, et l'on opère à une température comprise entre 10C et la température de reflux du mélange réactionnel.
~,.... .

- 2 -.;,~ , ' . ~ '"' .

La tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale (V) pour laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone peut être obtenue par estérification d'une tétrahydro 1,2,394 isoquinoléine de formule générale (V) pour laquelle R représente un atome d'hydrogène, selon les méthodes connues pour transformer un acide en ester sans toucher au reste de la molécule.
La tétrahydro-1,2l3,4 isoquinoléine de formule générale (V) pour laquelle R représente un atome d'hydrogène et Xl e~ X2 sont définis comme précédemment peut être obtenue à partir d'une phénylalanine de formule générale :
X2 ~ ~ COOH

Xl - NH2 dans laquelle Xl et X2 sont définis comme ci-dessus, par application de la méthode de A. PICTET et Th. SPENGLER, Chem. BerO9 44, 2030 (1911).
Lorsque l~on utilise une phénylalanine de formule générale (VI) de forme L, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (S).
Lorsque l'on utilise une phénylalanine de formule générale (VI) de forme D, le prodult de formule générale (I) est obtenu sous forme (R).
Lorsque l'on utilise une phénylalanine de formule générale (VI) de forme D,L, le produit de formule générale (I) est obtenu sous fonme (R,S).
;20 Selon l'invention, les produits ~e formule gené~ale ~I) dans laquelle Xl et X2 sont définis comme précédemment et les symboles Y son~ choisis ~armi una~ome d'hydrogène, un radical alcoyle contcnnn~ 1 ~ 4 n~n~ de carbone et un radical amino, peuvent être obtenus par action d'une aminopyridine de formule genérale : ~ N ~
2 11 + (VII) ,' y>~ ::

dans laquelle Ylet Y2 sont définis comme ci-dessus sur un sel de formule générale :

" ` X2~ S
l _ ~ N ~ - Rl , A (VIII) dans laquelle Xl et X2 sont définis comme précédemment, Rl représente un atome ~ de chlore ou un radlcal alcoylthio dont la partle alcoyle contient 1 à 4 atomes ; de carbone ou benzylthlo et A~3 représente un anion.
ou bien Rl représente un atome de chlore et A ~3représente un ion - chlorure ; ou bien Rl représente un radical alcoylthio (de préférence le radical méthylthio) ou benzylthio et A ~représente un anion tel qu'un ion lodure, sulfatel tétrafluoroborate ou fluorosulfonate.
. .
." ' , . :

- 3 ~
, `
:::

.: :

~6737 ` `' .

Lorsque Rl représente un atome de chlore et A représente un ion chlorure, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que l'aoétonitrile en présence d'un agent alcalin de o~ndensa-tion tel que la triéthylamine, a une température v~isine de 20C. ` :
Lorsque Rl représente un radi.cal alcaylWhio ou benzylthio ;~ et A~ représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluoro-sulfate, la réaction s'effec-tue dans un solvant organique basique tel que la pyridine à une température voisine de 20'-`C.
Le sel de formule générale (VIII) dans laquelle Rl repré~
sente un atome de chlore e-t Ae représente un ion chlorure peut être ; obtenu par action d'un agent de chloruration tel que le phosgene, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle sur une té-trahydro-1,5,10,10a thiazolo~3,4-b] isoquinoléine - thione-3 de formule générale:

X~ \ / N _ I = S

dans laquelle Xl et X2 sont définis c~mme précéc~3mment.
Généralement La réaction s'effectue dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques tel que le mélange toluene-tétrahydro-` 20 furanne à une te~pérature c~mprise entre 0 et 70& .
Le sel cle formule générale (VIII) dans L~quelle Rl représente un radiaal alcoylthio ou benzylthio e-t A~ .représente un ion iodure, sulfate, tétraflu~roborate ou fluorosulfonate peut etre obtenu p~r acti.on d'un ester réactiE de fonmule générale.
R'l ~ A (X) `dans laquelle R'l repr~sente un radical alc~yle c~ntenant 1 a 4 atcmes de carbone ou benzyle et A représente un reste d'ester réactif -tel qu'un atome d'iode ou un radical alc-oxysulfonyloxy, ou par action du tétraflu~roborateJ de triéthyloxonium ou de fluorosulfonate de méthyle . 30 sur un produit de formule générale (IX). : :
Généralemen-t la réaction s'effec-tue en présence ou non d'un - solvant organique tel que le chlorure de néthylene à une température vasine ~ de 20C.
' :

~3673~7 , . :
Le dérive de la thiazoloi.soquinoleine de formule generale (IX) dans laquelle Xl et X2 sont defillis comme precedemment peut être obtenu par action du sulfure de carkone en milieu basiaue sur une tétra~ydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale :

X2 ~ ~ ~ - CH -E
l ~ ,NH (XI) dans laquelle Xl et X2 sont definis comme ci-dessus et E represente un ~ atcme d'halogene ou un radical hydroxysulfonyloxy.
On opere generalement en presence de soude ou de Fotasse a : 10 une tenperature voisine de 20C.
: Les produits de formule generale (XI) peuven-t etre obtenus . par action d'un acide mineral sur un produit de formule generale (rV) dans laquelle X1 et X2 sont definis comme précedemment.
Iorsque l'on veut obtenir le produit de formule génerale (XI) :. dans laquelle E représente un radical hydroxysulfonyloxy, on opère géné-ralement par action de l'acide sulfurique en milieu aqueux à une tempéra-- ture voisine de 100C, Oll dans un solvant organique (tel que le diméthyl-formamide) en presence de dicyclohexylcarbodiimide a une temperature voisine .~ de 20C.
: 20 Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (XI) dans laquelle E represente un atome de brom.~, on opere general~ment par action d'une solution aqueuse d'ac.ide bromhydrique concentre (au moins 40%
et de pr~férence 48% en poids? à la temperature de reEl~K clu.mela:nge reac- ~
tionnel, et l'on isole le produit sous forme de bromhydrate. ~.
Lorsque l'on veut ontenir le produit de formule generale (XI) ,~
clans laquelle E represente un atome de chlore, la réaction s'effectue généralement par action de chlorure de thionyle dans un solvant organique .~. .
tel que du chloroforme sa-ture en gaz chlorhydrique et l'on opere à la tem~
perature de reflux du melange .réactionnel, puis isole le procluit obtenu à
l'etat de chlorhydrate. . -; Les produits de ~ormule générale ~VII) dans laquelle Yl et Y2 sont definis comme precedemment peuvent être ob-tenus selon la methode decrite clans Heterocyclic oompounds, Pyridine and derivatives 14 Suppl.
Part 3 (1974).

7~
Selon l'invention, les produits de Eormule generale (I) ~ans aquelle les symboles Xl et X2 sont définis comme ci-dessus, l'un des sym-boles Yl et Y2 represente un rad1cal diacétyl~mlno et l'autre est choisi parmi un atome d'hydrogène et un radical alcoyle contenant l à 4 atomes de carbone, peuvent être prepares par toute methode connue pour passer d'un radical amino à un radical diacétylamino sans toucher au reste de la mole-cule, à partir ~u produit de formule generale (I) dans laquelle l'un des symboles Yl et Y2 represente le radical amino et les autres symboles ont . I.e~ definitions correspondantes De préférence on fait réagir l'anhydride acétique et le produit aminé
de formule générale (I) à la température d'ébullition du mélange réactionnel.
- Les nouveaux produits selon l'invention peuvent etre éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action du produit sur des acides, dans des solvants appropriés ;
eom~e solvants or~aniques on utilise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est separé par filtration ou décantation.
Les nouveaux produits de formule générale (I~ et/ou leurs sels peuvent etre éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristal- -lisation ou la chromatographie.
Les nouveaux produits selon llinvention et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques remarquables. Ce sont des agents anti-ulcère parti-culièrement intéressants.
Ces produits exercent chez le rat~par voie orale, une action anta-goniste vis-à-vis de la sécr~tion gastrique acide stimulée par l'hist Dine, à
des doses comprises entre 10 et 50 ~g/kg p.o.
De plus certains d'entre eux se sont montrés actifs à des doses com-prises entre 20 et 100 mg/kg par voie orale sur les ulcères gastriques induits expérimentalement, chez le rat, selon la technique de RDSSI et coll., C-R. Soc-;~ ~0 Biol-~ 150 2, 124 (1956).
Leur toxicité chez la souris est supérieure ou égale à loo mg/kg par voie orale et la plupart d'entre eux ne présente aucun signe de toxicité chez la souris à la dose de 900 mg/kg par voie orale.
Pour l'emploi n~édicinal il est fait usage des nouveaux composé soit à
llétat de base, soit a llétat de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.
D'un intérêt tout particulier sont les produits de formule générale (I~
dan6 laquelle Yl et Y2 sont choisis dans le groupe qui comprend les atomes d'hydro~ène et les radicaux méthyle et diacétylamino, en pal-ticulier ceux dans lesquels les symboles Xl e~ X2 et l'un des symboles Yl et Y2 représentent des atomes d'hydrogène. Sont spécialement intéressantes la (pyridyl-2 imino)-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo~3~4-b] isoquinoléine -(S), la C(méthyl-6 pyridyl-2) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazoloC3,4-b] isoquinoléine -(S) et la [(diacétylamino-6 pyridyl-2) imino~-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo C3,4-b] isoquinoléine -(S).

E~; .

673~7 E:XEMPLE 1-On chauE~e à 100C pendant une heure une solution de 29,5 g d'hydroxyméthyl-3 N-(pyridyl-2) tétrahydro-1,2,3,4 iso-quinoléinecarbothioamide-2-(S) dans 350 cm3 d'acide chlorhydrique 6N. Après refroidissement, on concentre la solution sous pression réduite (25 mm de mercure) au 1/5 de son volume, alcalinise par addition de 230 cm3 d'une solution de soude 10N, puis extrait trois fois avec 150 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis puis séchés sur sulfate de magnésium.
Après filtration et concentration à sec du filtrat sous pression réduite ~25 mm de mercure), on obtient 22 g d'un solide de couleur crème. Ce solide est dissous dans 200 cm3 d'isopropanol bouillant; on ajoute 2 g de noir décolorant et on filtre. Après refroidissement les cristaux blancs apparus sont séparés par fil-tration puis lavés avec trois fois 10 cm3 d'isopropanol Eroid.
On obtient, après séchage à 60C sous pression réduite (1 mm de mercure), 11l9 g de (pyridyl-2 imino)-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo ~,4-b~ isoquinoléine -(S) fondant à 125C.

~ ~ .
~ 20 = -245 ~ 3 (c = 2, chloroforme), L'hydroxyméthyl-3 N-(pyridyl-2) tétrahydra-1,2,3,4 iso-quinoléinecarbothioamide -2 -~S) peut être préparée de la fa~on suivante:
. .
A une solution de 16,3 g d'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine -(S) dans 300 cm3 d'éthanol, on ajoute 13,6 g d'isothiocyanate de pyridyle-2 et chauffe le mélange au reflux pendant une heure; la suspension passe progressivement .
en solution, tandis que la coloration de la solution évolue de l'orange au jauner On laisse ensuite pendant 15 heures à une température voisine de 20C puis concentre la solution à sec sous pression réduite (25 mm de mercure). On obtient 29,5 g '`..
.
; ::

7~7 .'.
:,:
d'hydroxyméthyl-3 N-(pyridyl-2) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine carbothioamide-2 -(S) sous forme d'un solide jaune clair.
L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine S) peut etre préparée selon la méthode de S. YAMADA et T.
KUNIEDA, Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967).
Llisothiocyanate depyridyle-2, qui existe sous forme d'un dimère, peut être préparé selon la méthode de A. FAIRFULL
` et D. PEAK, J. Chem. Soc. 798, 1955.

- 10 A une suspension de 2,6 g de ch]orure de chloro-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo~3,4-b~ isoquinoléinium -(S) dans 25 cm3 d'acétonitrile, on ajoute lentement et sous agitation, une suspension de 1,0 g d'amino-2 pyridine dans 15 cm3 d'acéto-nitrile, puis goutte à goutte 2,9 cm3 de triéthylamine dans 5 cm3 d'acétonitrile. On observe un léger échauffement du mélange réactionnel, la dissolution partielle de la suspension, puis la formation d'un precipité. On agite 2 heures à une température ;
voisine de 20C, puis on évapore le mélange réactionnel sous ;
; pression réduite (25 mm de mercure). Le résidu est dissous dans le mélange constitué par 50 cm3 d'eau et 100 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique décantée est extraite avec deux fois 50 cm3 d'acide chlorhydrique N. Les extraits aqueux sont réunis puis alcalinisés par addition d'une solution de soucle 10N et extraits avec deux fois 50 cm3 de chlorure de méthylène.
La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de maynésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (25 mm de mercure), on obtient 1,0 g de (pyridyl-2 imino)-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolof3,4-b~ isoquinoléine -(S) fon-dant à 120C. Après recristallisation dans le mélange toluène-oxyde d'isopropyle (1-3 en volumes), on obtient un produit dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit de l'exemple 1.
'` ;

. `~ ~ . . .

73~7 Le chlorure de chloro-3 tétrahydro-1,5,10,10a ~`
thiazolo~3,4-b~ isoquinoléinium -(S) peut etre préparé de la fa~on suivante:
~ une solution de 2,2 g de tétrahydro-1,5,10,10a .. :
thiazolo~3,~-b~ isoquinoléinethione-3 -(S) dans 25 cm3 de tétra-.
hydrofuranne, on ajoute goutte à goutte, à l'abri de l'humidité, `~ sous agitation et à une température voisine de 20C, 20 cm3 d'une solution toluénique de phosgène à 2 moles par litre. Le mélange devient trouble après 15 minutes; on agite pendant 5 heures puis on chauffe à 50C pendant 1 heure. Les solvants sont éva-porés sous pression réduite (25 mm de mercure)O On obtient ainsi `2,6 g de chlorure de chloro-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo~ ,4- `
'~ b~ isoquinoléinium -(S) sous forme d'une poudre cristalline blanche très hygroscopique. ;
La tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo~3,4-b~ isoquinoléine-thione-3 -~S) peut être préparée de la faAcon suivante:
A une solution de 100 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine -(S) dans 4000 cm3 de soude 0,25N, on ajoute goutte à goutte et sous forte agitation 40 g de sulfure de carbone. La réaction est exothermique. Un solide précipite. On poursuit l'agitation pendant 3 heures.
On neutralise le mélange réactionnel pax addition d'acide chlo-rhydrique ~N. Les cristaux formés sont séparés par Eiltration, lavés abondamment à l'eau puis recristallisés dans 3000 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 77 g de tétrahydro-1,5,10,10a thia-zolo~ ,4-b~ isoquinoléinethione-3 -~S) sous forme de fines `
aiguilles blanches fondant à 150C.

20 = _3j7 + 4 (c = l; chloroforme).
L'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 iso-quinoléine -(S) peut être préparée de la fa~on suivante:
; Une solution de 41 g d'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine -(S) dans un mélange de 13 cm3 d'acide 38~7~

sulfurique (d = 1,83) et de 70 cm3 d'eau est chauffée à 110C, On distille environ 50 cm3 d'eau, puis on concentre à 100C
sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu huileux-brun est repris par un mélange de 13 cm3 d'acide sulfurique ~d = 1,83) et 70 cm3 d'eau; on distille a nouveau 50 cm3 d'eau puis concentre le mélange comme décrit précédemment puis termihe la concentration à 100C sous pression réduite (1 mm de mercure).
Le résidu, qui cristallise par refroidissement~ est recristallisé
dans un mélange de 140 cm3 d'éthanol et 60 cm3 d'eau. Après 15 heures de re~roidissement à 5C environ les cristaux apparus sont séparés par ~iltration et lavés avec 20 cm3 d'un mélange éthanol-eau (3-1, en volumes), puis avec deux fois 25 cm3 d'éthanol~ Après séchage à 60C sous pression réduite ~1 mm de mercure), on obtient 48 9 d'hydroxysulEonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine -(S) sous forme de cristaux blancs.
~20 = _55O ~ 1 (c = 1 ; diméthylsulfoxyde).

A une solution de 10,8 g d'amino-2 méthyl-6 pyridine dans 300 cm3 de pyridine, on ajoute 18,2 g d'iodure de méthyl-thio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiaæolo ~3,4-b~ isoquinoléinium-(S)~
Après 18 heures à une température voisine de 20C, la dissolution est totale et on laisse la réaction se poursuivre pendant 2 heures. On concentre la solution à sec sous pression réduite ~25 mm de mercure). Le résidu est dissous dans un mélange cons-titué par 300 cm3 d'eau et 300 cm3 de chlorure de méthylène.
La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On ajoute au résidu obtenu 350 cm3 de propanol; on porte à ébullition et filtre à chaud. Après refroidissement à
5C, les cristaux apparus sont séparés par filtration et lavés trois fois avec 20 cm3 de propanol. Après séchage à 60C sous .
-9a-36,73~
`.:
:
pression réduite (1 mm de mercure), on obtient 12,0 g de ~(méthyl~6 pyridyl-2) imino~-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo ~3,4-b~ isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux blancs fondant à 167C.
20 = -254 ~ 2 (c = 2, chloroforme) A une solution de 60 g de diamino-2,6 pyri~ine dans 400 cm3 de pyridine, on ajoute par petites portions 20 g d'iodure ;
; de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo/3,4-b~ isoquinolé-10 inium -(S). La suspension passe rapidement en solution. Après ;
15 heures à une température voisine de 20C, lasolution est con-centrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure). Le rési- ;
du est repris par 500 cm3 de chlorure de méthylène; l'insoluble (47 g) est constitué de diamino-2,6 pyridine. La solution de chlorure de méthylène est lavée trois fois avec 100 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec ; sous pression réduite (20 mm de mercure). On ajoute au résidu obtenu 250 cm3 d'un mélange eau-éthanol (4-1 en volumes); on porte à ébullition. Après refroidissement à 5C les cristaux apparus sont séparés par ~iltration et lavés par 50 cm3 d'éthanol.
On obtient ainsi 11 g d'~ amino-6 pyridyl-2) imino~-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo~3,4-b~ isoquinoleine -(S) sous forme de cristaux blancs fondant à 128C.
0 = -270 ~ 3 (c = l; chloroEorme).

On porte à reflux pendant 30 minutes une solution de 1,0 g d'~(amino-6 pyridyl-2) imino~-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiaæolo ~3,4-b~ isoquinoléine-(~) dans 15 cm3 d'anhydride acé- ;
tique~ On concentre à sec sous pres~

': ':

i .
, - . ., . .

108G73~

sion réduite (25 mm de mercure). Le résidu est dissous dans un mélange cons-titué de 20 cm3 de cblorure de méthylène et 15 cm3 d~eau. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puf S concentrée à sec~
Le résidu huileux est dissous dans lS cm3 d'éthanol bouillant. Après refroi-dissement, les cristaux apparus sont séparés par iltration, la~és avec 5 cm~
d~éthanol et céchés. On obtient ainsi 0,8 g de [(diacétylamino 6 pyridyl-2) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux blancs, fondant à 167C.
~]D = -lsao + 7 ( c = I; chloro~orntl).

. .
. .
.

:, - . .

.. ~ .

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquel-les un droit exclusif de propriété ou de privilège est re-vendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4,-b] isoquinoléine répondant à la formule générale (I) :
(I) dans laquelle:
- X1 et X2 représentent un atome d'hydrogène, - Y1 et Y2, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et un radical amino ou diacétylamino, sous ses formes (R) et (S) et leurs mélanges et éventuellement ses sels d'addition avec les acides, caractérisé en ce que, lorsque X1 et X2 ont la définition donnée précédemment et Y1 et Y2 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, on cyclise en milieu acide une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale:
dans laquelle X1, X2, Y1 et Y2 ont les définitions correspon-dantes ou, - lorsque X1 et X2 ont la définition donnée précédemment et Y1 et Y2 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et un radical amino, on fait agir une amino-2 pyridine de formule générale:
sur un sel de formule générale :
, A?
dans lesquelles X1, X2, Y1 et Y2 ont les définitions corres-pondantes, R1 représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical benzylthio et A° représente un anion ou - lorsque Y1 ou Y2 représente le radical diacétylamino, L'au-tre étant choisi parmi un atome d'hydrogène et un radical al-coyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, X1 et X2 représen-tant un atome d'hydrogène, on diacétyle le produit correspondant de formule générale (I) dans laquelle l'un des radicaux Y1 et Y2 représente le radical amino, puis on transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide.

2. Un nouveau dérivé de la tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine tel que défini à la revendi-cation 1, lorsque préparé par un procédé selon la reven-dication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.