BE536889A - - Google Patents
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
La présente invention se rapporte à des N-diphénylacétyl-N-ai7l- NOYN'-dialcoyl-alooylènedîamines, plus particulièrement à celles dont le groupement N-arylique est un groupement hydroxyphénylique ou un groupe-
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ment e,lco.ypiénylzque renfermant un radical alcoxy inférieur, et à des halogènehydrates et d'autres sels des dites diamines.
Les composés suivant la présente invention, sous leur forme d'amide basique libre, possèdent
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la formule de constitution suivantes H5) 2 OIT' ,i F-.--d-.--( ( CH2) n N R2 -- -... -...-..
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aans jLaquejne n represenme ae s nyarogene ou un raaa.cas aluaylique snle- rieur, R1 et R2 représentent des radicaux alcoyliques inférieurs et n re- présente un nombre entier de 2 à 30
Les nouveaux composés suivant la présente invention présentent une activité antispasmodique analogue à celle de la papavérine et peuvent, par conséquent, être utilisés comme vasodilatateurs.
Les nouveaux composés représentés par la formule générale indi- quée ci-dessus ainsi que leurs halogènehydrates et d'autres sels d'addi- tion avec des acides forts et leurs sels quaternaires sont préparés, selon la présente invention, par un procédé qui consiste à faire réagir une N-
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hydlxoxyphsrr,ylN , N -dialooyl-alcoylènediamine dont le groupement hydroxy peut être éthérifié, avec un halogénure de diphénylaoétyle et, éventuelle- ment, à transformer le produit résultant en 1 amide basique libre corres- pondant ou en un halogène hydrate, ou en un autre sel, par exemple un sel quaternaire.
Conformément à un mode préféré de mise en oeuvre du procédé sui- vant l'invention, on peut obtenir les nouvelles amides basiques en alco lant une aniline substituée, avec un halogénure dialooyl (inférieur) amino-
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alooylique et en faisant réagir la N-aryl-ND, N -dialcoyl-alcoylènediami- ne ainsi obtenue avec un halogénure de diphénylacétyleo Les réactions peu- vent être réalisées au sein d'un solvant organique tel que la pyridine, le benzène, le toluène, 1 acétone, l'acétonitrile, etc.
Les amides basiques obtenues forment des sels d'addition avec des acides inorganiques et or- ganiques forts tels que les acides chlorhydrique , bromhydrique, sulfu- rique, phosphorique, toluène-sulfonique, oampho-sulfonique, citrique, tar- trique, oxalique, etc. Les amides forment aussi des sels quaternaires avec
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des halogénures alcoyliqttes quaterr4soe)t,--, tels que le bromure méthylique, le bromure éthylique, etc.
Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration, mais nullement de limitation, de la présente invention,
E x e m p 1 e 1
EMI1.8
A une solution de 3,88 g (0,02 mole) de N (p-méthoxypheçy-1)-1 , N'-diméthyl-éthylenediamine dans 75 om de pyridine anhydre, on ajoute une solution de 5,06 g (0,022 mole) de chlorure de diphénylacétyle dans 25 Cm3 de benzène anhydre. Après chauffage sous reflux pendant 3 heures, on maintient la solution jaune à 4 C pendant 15 heures. Les cristaux qui se sont formés, sont séparés par filtration, lavés au benzène et sèches.
EMI1.9
Le chlorhydrate brut de la N-diphenylacétyl-N-(p-méthyzy-phényl)-N',Nl- dimëthyl-éGhy3énediamine fond à 242-245 C (avec décomposition). Après re-
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cristallisation dans un mélange de méthanol, d'acétone et d'éther, le point de fusion du chlorhydrate se trouve à 245-246 C (avec décomposition).
E x e m p 1 e 2 On dissout 3,5 g (8,2 millimoles) du chlorhydrate de N-diphény-
EMI2.1
lacêtyl-B#(p-mêthoxyphényl)-N'' .N'-dimêthyl-êthylènediamine, obtenu suivant les indications de l'exemple 1, dans de l'eau. La solution obtenue est ensuite rendue alcaline à l'aide de carbonate de sodium et épuisée par de l'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau et séché sur sulfate de sodium.
Par évaporation de l'éther on obtient la base libre, savoir la N-diphé-
EMI2.2
nylacétyl-N-(p-métho.,Mhényl)-N',N9-diméthyl-éthylènediamine, sous forme d'une huile incolore.
A une solution de la base libre obtenue, dans 25 cm3 d'acétone, on ajoute 50 cm3 d'une solution à 25 % en poids de bromure méthylique dans de 1'acétone. Après 5 minutes des cristaux commencent à se former . On laisse reposer le mélange pendant la nuit, les cristaux étant ensuite sé- parés par filtration, lavés à l'acétone et séchéso Recristallisés dans un mélange de méthanol, d'acétone et d'éther, les cristaux du méthobromu-
EMI2.3
re de N-diphênylaoétyl-N- ( p-mé thoxyphényï) #N', N' -dimêthyl#éthylenediami- ne fondent à 192-193 C.
Exemple 3
On chauffe sous reflux, pendant 7 heures, 19,4 g (0,1 mole) de N-
EMI2.4
(p-méthoxyphényl)#N'yN'-diméthyl-éthylënediamine avec 200 cm3 d'acide bromhy- drique à 48 %. On évapore à siccité la solution et on recristallise le résidu gommeux par triturationavec du méthanol. Le composé cristallin ainsi
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obtenu, savoir le dibromhydrate de N-(p-hydroxyphênyl)-N' .N'-dimêthyl#éthy- lènediamine présente un point de fusion de 195-197 C, après recristalli- sation dans un mélange de méthanol et d'éthero
On dissout 3,4 g (0,01 mole) du dibromhydrate de N-(p-hydroxyphé-
EMI2.6
nyl)-N',N-diméthyl#éthylènediamine dans de l'eau, on ajoute à la solution une solution saturée de bicarbonate de sodium et on extrait la base libre par de l'éther.
L'extrait éthéré est lavé à l'eau et séché sur sulfates de sodium. Par évaporation de l'éther, on obtient la base libre sous for- me d'une huile.
EMI2.7
A la N-(p-hydroxyphényl)-NI.Nl-diméthyl-éthylènedîamine obtenue, dissoute dans 100 cm3 de pyridine, on ajoute une solution de 2,3 g (0,01 mole) de chlorure de diphénylacétyle dans 10 cm3 de benzène anhydre. Après chauffage sous reflux pendant 3 heures, la solution brun-clair est éva- porée à siccité et le résidu gommeux est réparti entre une solution aqueu- se de bicarbonate de sodium et de l'éther. La couche éthérée est séparée, lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. On distille une partie de la solution éthérée séchée pour éliminer l'éther et obtenir un résidu com-
EMI2.8
posé essentiellement de N-diphénylacétyl-N-(p-hydroxyphényl)-N',Nl-dimé- thyl-éthylènediamine.
On fait arboter de l'acide bromhydrique gazeux dans la solution éthérée séchée, obtenue comme décrit ci-dessus, pour obtenir un précipi- té gommeux. On élimine l'éther par distillation et on recristallise le résidu gommeux par trituration avec de l'acétone. Recristallisé dans un mélange d'eau, d'acétone et d'éther, le bromhydrate de N-diphénylacétyl-
EMI2.9
N (p-hydroxyphényl)-N ,N diméthylêthrléned 1 amine fond à 250-252 0 (avec décomposition).
Exemple 4
<Desc/Clms Page number 3>
Un mélange de 100 g (0,73 mole) de p-phénétidine, 52,6 g (0,365
EMI3.1
mole) de chlorhydrate du chlorure fi-diméthylaminoéthylique et 102 g (0,73 mole) de carbonate de potassium anhydre dans 400 cm3 de toluène anhydre est agité et chauffé sous reflux pendant 22 heures. Le mélange de réaction est ensuite refroidi, additionné d'eau et épuisé par de l'éther. La so- lution éthérée est lavée à l'eau, séchée sur carbonate de potassium et con- centrée. Par distillation fractionnée, on obtient la N-(p-éthoxyphényl)
EMI3.2
-Ng,Nl-diméthyl-éthylènediamine qui présente un point d'ébullition de 1100 C/0,1 mm.
A une solution de 10 g (0,048 mole) de la N-(p-éthoxyphényl)- N', N'-diméthyl-éthylènediamine ainsi obtenue, dans 50 cm 3 de benzène an- hydre, on ajoute une solution de 11,5 g (0,05 mole) de chlorure de diphé- nylacétyle dans 50 em 3 de benzène anhydre. Cette solution est chauffée sous reflux pendant 3 heures et ensuite laissée au repos à la température ambiante pendant une nuit. Les cristaux qui se sont formés, sont séparés par filtra- tion, lavés au benzène et ensuite à l'éther. Le chlorhydrate de N-diphé-
EMI3.3
nylaoétyl-N-(p-éthaxyphényl)-N',N -diméthyl-éthylènediamine ainsi obtenu est recristallisé dans un mélange d'éthanol, d'acétone et d'éther et pré- sente alors un point de fusion de 202-203 C.
E x e m p 1 e 5
EMI3.4
On obtient la N-(m-éthoxyphényl)-N',N -diméthyl-éthylènediamine, point d'ébullition 117 C/0,3 mm, en faisant réagir un mélange de 100 g (0,73 mole) de m-phénétidine, 52,6 g (0,365 mole) de chlorhydrate du chlo- rure P-diméthylaminoéthylique et 102 g (0,73 mole) de carbonate de potas- sium anhydre dans 400 cm3 de toluène anhydre, suivant le procédé décrit dans l'exemple 4.
EMI3.5
A une solution de 10 g (0 048 mole) de N-(m-éthoxyphényl)-N',N'- diméthyl-éthylènediamine dans 50 cm3 de benzène anhydre, on ajoute une so- lution de 11,5 g (0,05 mole) de chlorure de diphénylacétyle dans 50 cm 3 de benzène anhydre. Après chauffage sous reflux pendant 10 minutes, des cristaux se forment. Le mélange est agité et chauffé sous reflux pendant 3 heures, ,et ensuite on le laisse reposer à la température ambiante pen- dant une nuito Les cristaux sont séparés par filtration, lavés au benzène et ensuite à l'éther et finalement séchés.
Après recristallisation dans un mélange de méthanol, de benzène et d'éther, le chlorhydrate de N-diphényl-
EMI3.6
acêtyl-N-(m-éthoxyphényl)-N',Nl-dîméthyl-éthylènediamine* fond à 204-2050 C (avec décomposition).
E x e m p 1 e 6
On obtient la N-(o-éthoxyphényl)-N',N'-diméthyl-éthylènediamine, point d'ébullition 99 0/0,1 mm, en faisait réagir, suivant le procédé dé- crit dans l'exemple 4, un mélange de 100 g (0,73 mole) d'o-phénétidine,
EMI3.7
52,6 g (0,365 mole) de chlorhydrate du chlorure -d.mêthylaminoéth ylique et 102 g (0,73 mole) de carbonate de potassium anhydre dans 400 cm3 de toluène anhydre.
EMI3.8
A une solution de 10 g (0 048 mole) de N-(0-étboxyphény1)-N ,Ni- diméthyl-éthylènedj-amine dans 50 omi de benzène anhydre, on ajoute une so- lution de 11,5 g (0,05 mole) de chlorure de diphénylacétyle dans 50 om 3 de benzène anhydre. On chauffe la solution sous reflux pendant 3 heures et ensuite on la laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit.
Les cristaux qui se sont formés sont séparés par filtration, lavés au ben- zène et à l'éther et ensuite séchéo Après recristallisation dans un mé- lange de méthanol, de benzène et d'éther, le chlorhydrate de N-diphényl-
EMI3.9
aoétyl-N-(0-éthoxyphényl)-N,Nv-diméthyl-éthy1ènediamine fond à 187-188 0.
<Desc/Clms Page number 4>
Exemple 7
On mélange intimement 16,5 g (0,1 mole) de p-butoxyaniline et 17,2 g (0,1 mole) de chlorhydrate du chlorure P-diéthylaminoéthylique et on maintient le mélange à 1000 C pendant 8 heures, tout en le remuant de temps en temps. La masse fondue noire est refroidie et dissoute dans de l'eau. La solution est rendue alcaline à 1 aide de carbonate de sodium et épuisée-par de l'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau, séché sur sul- fate de sodium et distillé pour éliminer l'éther. Le résidu huileux est ensuite soumis à une distillation fractionnée pour obtenir la N-(p-butoxy-
EMI4.1
phényl)-N',Nl-diéthyl-éthylènediamine, point d'ébullition 185-187 C/2,5 mm.
A une solution de 5,28 g (0,02 mole) de la N-(p-butoxyphényl)- N',N'-diéthyl-éthylènediamine ainsi obtenue, dans 75 cm de pyridine, on ajoute une solution de 4,6 g (0,02 mole) de chlorure de diphénylacétyle dans 25 cm 3 de benzène anhydre. La solution est chauffée sous reflux pen- dant 3 heures et ensuite concentrée à siccité. Le résidu gommeux est épui- sé par de l'éther à un PH de 8,5. L'extrait éthéré est lavé à l'eau et séché sur sulfate de sodium.
On distille une partie de l'extrait éthéré séché pour en éliminer l'éther et obtenir un résidu composé essentielle-
EMI4.2
ment de N-diphénylaoétyl-N-(p-butoxyphényl)-N',N'-diéthy1-éthylènediamineo On fait barboter de l'acide bromhydrique gazeux dans la solution éthérée de N-diph.énylacétyl-N-(p-butoxyphényl )-N9,Nv-diéthyl-éthylènedia- mine jusqu'à ce que la solution présente une réaction acide envers le rouge Congoo La masse gommeuse précipitée est cristallisée par trituration
EMI4.3
avec de 1 isopropanolopar recristallisation dans un mélange d'acétone (con- tenant des traces d'eau) et d'éther, on obtient des cristaux acidulés du bromhydrate de N-diphény1aoétyl-N-(p-butoxyphényl)-NG,N'-diéthyl-éthy1ène- diamine, point de fusion 123-125 C.
Exemple 8 A une solution de 10 g (0 045 mole) de N-(p-méthoxyphényl)-N',N'diéthyl-éthylènediamine dans 100 cm3 de benzène anhydre, on ajoute une so- lution de 10,6 g (0,046 mole) de chlorure de diphénylacétyle dans 50 cm3 de benzène anhydre. La solution est chauffée sous reflux pendant 3 heures, le solvant étant ensuite éliminé par distillation et le sirop résiduel étant cristallisé dans un mélange d'acétone et d'éthero Après recristal- lisation dans un mélange de benzène et d'éther, le chlorhydrate de N-diphé-
EMI4.4
nylacétyl-N-(p-métboxyphényl)-N ,N'-diéthyl-éthylènediamine fond à 172-174 C.
Exemple 9
On chauffe 30 g (0,2 mole) de chlorure 3-diéthylaminopropylique, 24,7 g (0,2 mole) de p-anisidine et 75 cm 3 de benzène dans un tube scellé à 130 C pendant 12 heures. Après élimination des matières volatiles par distillation, on rend alcalin le résidu à l'aide de carbonate de sodium et on l'épuise par de l'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium et ensuite distillé pour en éliminer l'éther. L'hui- le résiduelle est soumise à une distillation fractionnée pour obtenir la
EMI4.5
N-(p-méthoxyphényl)-N',N -diéthyl-1,3-propanediamine à 125 C/0,07 mm.
On fait réagir , suivant le procédé décrit dans l'exemple 8,8 g (0,034 mole) de N-(p-méthoxyphényl)-N ,N'-diéthyl-1,3-propanediamine avec 7,9 g (0,034 mole) de chlorure de diphénylacétyle. Après reoristallisa- tion dans un mélange d'acétonitrile et d'éther, le chlorhydrate de N-diphé-
EMI4.6
nylaoétyl-N-(p-méthoxyphényl)-N',N'-diéthyl-1,3-piopaàediamine ainsi obte- nu présente un point de fusion de 177-179 Co
E x e m p 1 e 10
On dissout 7 g (0,015 mole) du chlorhydrate obtenu selon l'exemple
<Desc/Clms Page number 5>
9, dans de l'eau.
La solution est rendue alcaline à l'aide de carbonate de sodium et ensuite épuisée par de l'éther. L'extrait éthéré est lavé à 1 eau, séché sur sulfate de sodium et distillé pour éliminer l'éther. On obtient ainsi une huile résiduelle composée essentiellement de N-diphénylacétyl-N-
EMI5.1
(p-méthoxyphényl)-N ,N -diéthyl-1,3-propanediamineo
On dissout cette huile résiduelle dans 25 om3 d'acétone et on ajoute à la solution 50 cm3 d'une solution à 45 % en poids de bromure mé- thylique dans de 1 acétoneo On laisse reposer le mélange à la températu- re ambiante pendant 48 heures et ensuite on élimine les matières volati- les par distillation.
On recristallise le sirop résiduel dans un mélange d éthanol à 95 %, d'acétate d'éthyle et d'éther pour obtenir le dihydrate
EMI5.2
du méthobromure de N-diphénylacétyl-N-(p-méthoxyphényl)-N',NQ-diéthyl-1,3- propanediamine.
Claims (1)
- RESUME.L'invention a pour objet : A) Un procédé pour la préparation d'amides basiques de formule générale EMI5.3 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical alcoylique inférieur, R1 et R2 représentent chacun un radical alcoylique inférieur et n représen- te un nombre entier de 2 à 3, et de sels des dites amides, caractérisé par les points suivants, séparément ou en combinaison EMI5.4 1 - On fait réagir une N-hydroxy-phényl-NO,Nl-dîalocyl-alcoylène- diamine dont le groupement hydroxy peut être éthérifié, avec un halogénu- re de diphénylacétyle, le produit obtenu étant, éventuellement, tranformé en l'amide basique libre correspondante ou en un halogène-hydrate, ou en un autre sel. EMI5.52 - On fait réagir la N-(p-méthoxyphényl)-N',Nl-diméthyl-éthylè- nediamine avec le chlorure de diphénylacétyle en présence d un solvant organique; EMI5.6 3 - On fait réagir la N-(p-mét.ox,phé3)-N , N -âiéthy2-1, 3-pro- panediamine avec le chlorure de diphénylaoétyle en présence d'un solvant organique et on transforme le produit résultant, par réaction avec du bro- mure méthylique, e méthobromure de N-diphénylacétyl-N-(p-méthoxyphényl) EMI5.7 Ni,N -diéthyl-1,3-propanediamine;4 - On fait réagir la N (p-éthoyp.én3rl-N ,N d.méthJrl-ëthlê- nediamine avec le chlorure de diphénylacétyle en présence d'un solvant or- ganique; EMI5.8 5 - On fait réagir la N-(m-éthoxyphényl)-N2,Nl-dîméthyl-éthylè- nediamine avec le chlorure de diphénylacétyl en présence d'un solvant or- ganique; <Desc/Clms Page number 6> B) A titre de produits industriels nouveaux: 1 - Les amides basiques de formule générale EMI6.1 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical alcoylique infé- rieur, R1 et R2 représentent chacun un radical alcoylique inférieur et n représente un nombre entier de 2 à 3, et des sels des dites amides; 2 - Des sels dtaddition des composés définis sous A) 1; 3 - Des sels quaternaires des composés définis sous A) 1 ;EMI6.2 4 - La N-diphénylaoétyl-N-(p-méthoxyphé1)-N9,Nf-diméthyl-éthy- lènediamine et ses sels d'addition avec des acides; 5 - Le chlorhydrate de la N-àiphénylacétyl-N-(p-méthoxyphényl) -N',NZ-diméthyl-éthylènediamine; 6 - Le chlorhydrate de la N dïphénrlacétI N (p-éthoxyphén,yl)- N ,19'-di méthrl-éthylénediamine; 5 - Le chlorhydrate de la N'diphénylacétyl-N-(m-éthoxyphényl) -N ,N -dzméthyl-éthrlénediamine; 8 - Le méthobromure de la N-àîphénylaaétyl-N-(p-méthoxyphényl) -N ,N-diéthl-1,3propanediamineo
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0
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