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Nouvelle? ;anizn;s crsqu6S et pOCéG5pOUr les y,r;r
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1':±1. ;:" 0SCr.-':.-:: ::.!\'1entiQn concerne de nouvelles ÚÓ:1yl- ':,pC".,^eB Zî..tl0ri râ û^."r w cxrzi substituai un radical â,,.ri0:''^ aU'yIajaino "lé:'1eur. ilia se rapporte en particulier à de nouvelles 2-a:Lka:r.:r..ino-2-phny.cyc.orixanones qui, à l'état de base libre, répondent à la formule:
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ainsi çu' leurs sols d'addition d'acide et aux procédés permet- tant Dr6paration.
Dans formule ?i-dessu8, ± représente un -aezîia-1 allyléne inférieur séparant par au moins atomes da Barbonc les radicaux auxquels il est uni,, R reprente un, r ad : cal . étant entendu que fi et R ccptent ensan" 1'3 ,iiins de 6 atomes de carbone= Le radical -A-OR 1;ep=411ni-' +oi;c un radical aloxya7.l? de moins de 6 .Ë-o:es :'.3 cs,,bù=ns; <'or0r o un radical nQthoayGt,v..3 étào*<à &g<1;à, Nét.hcx''-' ropyr'o. c:oxÂrpropylQ ou propoxyéthylc.
''"""t 1 invention on p c v =; j>i'sp ara r cE-y, j; >; .;;,j ;.. µ e..
I.h-±' ifi">'"? -"c r ,,."7.ry,inJ.ll de formule:
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r. " y .:'541;1on G; C:...',.a3 (.c.r;ri1't:,):1.Jl...:.t;. for'J)1".. .d \,'' vt3v les sign.if:'..Cil:'::.:t5 -.,u:1.lcv,l' ont. w t i.;.ru1Ú:;s ;?-1'< . ..., ":.' procédé est un l'cia::'l':.L:-;01!l.;mt t.:1.cr;I!":'.(\.lI':, jn peut: r.;4<1.+<:#, 9l'océdé si on le désire on l'a.bse.'1.c de suivante
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Bals ie , ;!srer..Q en présence d.'un solvant.Des oxectples de sol-' vants appropriés sont de.! Ilydrocarbures à haut point d1ébul11- tion comme l'Àoxacosane et le biphényle, des éthers à haut
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point d'ébullition comme l'éther diphénylique et l'éther pentyl- phénylique, des fractions neutres de distillation du pétrole à point d'ébullition élevé, des huiles minérales, et des mélanges de ces solvants.
On solvant préféré est le mélange eutectique de 73,5% d'éther diphénylique et de 26,5% de biphényle. On exécute le procédé par chauffage à une température d'environ 175-275 C ou éventuellement quelque peu supérieure pendant 1 a 15 minutes.
Les conditions de réaction préférées sont d'une température d'environ 200-2500C et une durée d'environ 5 à 10 minutes, les températures supérieures se prêtant au réarrange- ment des bases libres et les températures inférieures à celui des sels d' addition diacides. En général, on préfère recou- rir à un sel d'addition d'acide comme composé de départ. On isole le produit à l'état de base libre ou à l'état de sel d'addition d'acide par ajustement du pH, suivant les nécessités.
On peut préparer les cétimines de départ pour le procédé de l'invention de diverses façons. On peut, par exemple monobromer 'de la cyclopentylphénylcétone et mettre à réagir la 1-bromo- cyclopentylphénylcétone résultante avec de la méthylamine pour obtenir de la 1-hydroxycyclopentylphényl-N-méthylcétimine. On peut hydrolyser ce dernier composé par chauffage avec un acide minéral dilué pour obtenir la 1-hydroxycyclopentylphénylcétone.
On peut également préparer le même composé en faisant réagir du phényllithium ou du bromure de phénylmagnésium avec de'l'éther tétrahydro-2-pyrannylique de , cyclopentanone cyanohydrine dans de l'éther anhydre, puis en hydrolysant le produit avec un acide minéral dilué chaud. On peut alors faire ,réagir la 1-hydroxy' cyclopentylphénylcétone avec une alkoxyalkylamine inférieure pour obtenir une 1-hydroxycyclopentylphényl-N-(alkoxy alkyl)cétimine convenant comme composé de départ pour le procédé de l'invention.
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Ces opérations sont davantage @ @trées ci-dessous.
On peut aussi obtenir les composés qui font l'objet de l'invention en faisant réagir de la 2-amino-2-phényl- cyclohexanone, dont la base libre répond à la formule:
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avec un composé de formule: RO-A-X dans laquelle A et R ont les significations qui leur ont été données' ci-dessus,et X représente un atome d'halogène qui est de préférence
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un atome de brome. On exécute habituellement'là réaction en présence d'une base, comme un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin, un carbonate, un oxyde ou un hydroxyde d'un mé- tal alcalino-terreux ou une amine organique tertiaire. On utilise au moins environ un équivalent et de préférence un léger excès
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d'halogénure dealkoxyalkyle.
Des solvants se prbtant à la réaction sont notamment des cétones aliphatiques inférieures comme l'acétone, la méthyléthylcétone et la diéthylcétone, des alcanols inférieurs comme le méthanol, l'éthanol et l'isopropa- nol, ainsi que d'autres solvants relativement inertes comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétonitrile et le dimétbyl- formamide. L'acétone et l'acétonitrile sont des exemples de solvants préférés.
Le temps et la température de réaction varient quelque peu suivant la nature de l'halogénure d'alkoxy- alkyle et du solvant utilisés, mais la réaction est en général
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sensiblement achevée après 1 à 72 heures à une température de 15 à @
125 C les durées de réaction étant les plus 'longues aux températuresles moins élevées.On préfère exécuter la réaction à 55-85 C pendant
12 à 24 heures. On peut isoler le produit de réaction directe- . ment à l'état de base libre ou,après acidification, à l'état de sel d'addition d'acide' .
Les bases libres suivant l'invention forment des sels d'addition d'acides avec divers acides organiques et inorganiques.
On peut obtenir des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables en faisant réagir ces bases libres avec des acides comme l'acide chlorhydrique, bromhydrique,, sulfurique, phosphori- que, acétique, succinique, citrique, maléique et pamolque. On peut transformer les sels d'addition d'acides en bases libres @ par réaction avec un alcali comme l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium ou le bicarbonate de potassium. La solu- bilité des bases libres et de leurs sels d'addition d'acides est différente ,mais ces composés sont, par ailleurs, équivalents aux fins de l'invention.
Les composés de l'invention son utiles comme agents phar-
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macologiques et intermédiaires chimiques.Du point de vue pharmacolo. gique, ils exercent un effet dépresseur sur le système nerveux central. Ce sont des anesthésiques capables de provoquer une anesthésie génrale,de même que des anticonvulsivants, On peut
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mesurer leur activité comme enticonvulsivants en déterminant' leur aptitude à diminuer la fréquence des convulsions consécutivesà l'électrochoc, Le composé anticonvulsivant préféré de l'inven-
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tion est la 2-(3-méthoxypropyl)amino-2-phényleyclohexanone.
Les composés de l'invention'sont des anesthésiques de puis- sance modérée, dont la durée d'action est faible à moyenne, . Les composés de l'invention ont un rapport puissance : durée d'action
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plus élevé que celui des anesthésiques de formule assez @ v o 1 s 1 n.Ces composés sont efficaces en administration tant par voie orale que par voie parentérale.
L'invention est illustrée par les exemples suivants.
EXEMPLE 1.-..
On fait passer un excès de chlorure d'hydrogène anhydre dans une solution de 25 g de 1-hydroxycyclopentylphényl-N-(2-étho- xyéthyl)cétimine dans 300 ml d'un mélange de 73,5% d'éther diphé- nylique et de 26,5% do biphényle. On chauffe rapidement à 200 C le mélange résultant contenant le chlorhydrate de cétimine., on le maintient à cette température pendant 10 minutes, on le refroidit à la température ambiante et on le dilue au moyen ,d'éther. On recueille par filtration le produit insoluble qui est du chlorhydrate de 2-(2-éthoxyéthyl)amino-2-phénylcyclo-' hexanone; P. F. 208--201.) 0 après recristallisation dans un mélange alcool isopropylique-éther.
On prépare la base libre en dissol- vant le chlorhydrate dans l'eau, on ajoutant du carbonate de potassium à la solution et en soumettant cette dernière à , l'extraction à l'éther. On obtient le bromhydrate et le sulfate' en traitant la base libre au moyen de bromure d'hydrogène anhydre et d'acide sulfurique respectivement. On prépare le sel avec l'acide citrique en mélangeant une solution de la base libre dans le méthanol avec une solution d'acide citrique dans le méthanol et en concentrant le mélange.
En répétant le procédé ci-dessus,mais en remplaçant
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la l-hydrorcyclopentylphényl-N-(2-éthoxyéthyl)cétimine par un poids égal de l-hydroxycyclopcntylphényl-N-(3-méthoxypropyl)- , cétimine, on obtient du chlorhydrate de 2-(3-n6thoxypropyl) amino-2-phénylcyclohexanone, P. F. 176-177 C.
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EXEMPLE 2. -
On agite et on chauffe au reflux pendant 20 heures un mélange de 18,9 g de 2-amino-2-phénylcyclohexanone, de 23,5 g de bromure de 2-méthoxyéthyle, dé 42 g de carbonate de potassium, de 0,5 g d'iodure de potassium et de 300 ml d'acétonitrile. On refroidit le mélange, on le dilue avec un grand volume d'éther et on en sépare les sels inorganiques par filtration. On lave le filtrat à l'eau et on l'extrait avec un léger excès d'acide chlor- hydrique dilué. On traite l'extrait acide au moyen de charbon actif et on le filtre. On rend le filtrat basique au moyen d'hydroxyde de sodium et on le soumet à l'extraction à l'éther.
On sèche l'extrait éthéré qu'on traite avec un léger excès de chlorure d'hydrogène anhydre. On recueille par filtration le précipité insoluble qui est du chlorhydrate de 2-(2-méthoxyéthyl)- amino-2-phénylcyclohexanone. Après recristallisation dans un mélange alcool isopropylique-éther, ce composé fond @ 176-1770C, On prépare la base libre en dissolvant le chlorhydrate dans l'eau, en ajoutant du carbonate de potassium à la solution et en soumettant cette dernière à une extraction à l'éther.
On peut obtenir le sel avec l'acide tartrique en faisant réagir dans du méthanol la base libre avec l'acide tartrique. composés de départ
Sous agitation continue, on ajoute par petites fractions, 160 g de brome à une solution agitée de 174 g de cyclopentyl- phénylcétone dans 600 ml de tétrachlorure de carbone, en laissant la coloration du' brome disparaître après.chaque addition.
On évapore la solution obtenue sous pression réduite pour obte- nir un résidu de 1-bromocyclopentylphénylcétone, P.F. 60-61 C.
Sous agitation, on ajoute par petites fractions, 235 g de 1-bromocyclpentylphényclétone à 150 ml de méthyamine liquide à
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une température de -60 à -50 C.On ':se la solution se réchauffer
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jusqu'à la température amb1ante,pu1s ':'. a dilue avec un volume égal d'éther qu'on évapore. On répète à trois reprises la dilution ; à l'éther et l'évaporation, On dilue alors à nouveau le résidu à l'éther et on en sépare par filtration le bromhydrate de méthyl- ' 'amine insoluble.On évapore le filtrat à siccité pour obtenir de @
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la 1-hydroxycyclopentylphényl.-N-métkilcétlai.ne à l'état de résidu, P.F. 66-68 C après recristallisation dans l'éther de pétrole.
On chauffe pendant 1 heure à 90-100 C, une solution de
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102 g de 1-%droxyoyclopentylphényl-X-méthylcétimine dans 1000 ml d'acide chlorhydrique 1N, puis on refroidit la solution qu'on soumet à l'extraction à l'éther. On lave à l'eau l'extrait éthéré, on le sèche et on l'évapore pour obtenir un résidu qu'on distille sous pression réduite. On obtient ainsi une fraction
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de 1-hydrocyelopent',lphénylcétone; P. Eb. 92-94 C/0,15 mm.
On chauffe au reflux, tout en éliminant l'eau de réaction de manière continue une solution de l8e2 g de 1-hydroxycyclo-'
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pentylphényle6tone et de 15 g de 2-éthoxyéthylamine dans 250 ml 1 de toluène jusqu'à ce qu'on ait recueilli la quantité théorique d'eau. On évapore la solution toluénique sous pression réduite pour obtenir un résidu de l-hydroxycyclopentylphényl-N-(2-éthoxy'-
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éthyl)cétlmine. Ce composé présente un maximum d'absorption dans l'infrarouge à 3650 cm-1 et peut être utilisé sans être purifié davantage.
En répétant le procédé ci-dessus,mais en remplaçant la 2-éthoxy-
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éthylamine par un poids égal de 3-néthoxypropjrlamine, on obtient de la 1-hydroxcyclopent;lphényl-N-(3-mé%hoxpropyl)cé%uune; maximum d'absorption dans l'infrarouge à 1650 cm-1.
On prépare uno solution de phényllithium au moyen de 470 g de bromobenzène et de 48 g de lithium dans 3 litres d'éther.
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On y ajoute, sous agitation, 400 g de l'éther tétrahydro-2-pyrànny
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lique de OYOlopentanone ayanohydrina et on agite le mélange pen- dant 4 heures à la température ambiante. En poursuivant l'agita- tion, on dilue ce mélange au moyen de 600 ml d'eau et on sépare les phases. On lave à l'eau la phase 4thérée qu'on sèche et qu'on évapore.
On chauffe le résidu au bain de vapeur pendant 30 minu- tes avec 2 litres d'acide chlorhydrique 2N et on refroidit le mélange qu'on extrait à l'éther. On lave à l'eau l'extrait éthéré qu'on sèche et qu'on évapore pour obtenir un résidu
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qu'on distille sous pression réduite, La 1-hydroxycyclopentyl- phénylcétone obtenue est3a fraction bouillant à 92-94 Q/0,15 mm,