BE538438A

BE538438A -

Info

Publication number: BE538438A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 lzER3'ùCTIONIIBFÉNSIS AUX COMPOSES INJE4 CTABLES ET A LEUR PREPARATION ".- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
La présente invention est relative aux   imictazo-   lines et   tétrahydropyrimidines   substituées et concerne, plus particulièrement, les composés de formule : 
 EMI2.1 
 dans laquelle n est un nombre entier égal à 2 ou 3 et R désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle infé- rieur, ainsi que les sels d'addition avec des acides des ma- tières en question. 



   Lors de la formulation pharmaceutique de solutions d'anesthésiques locaux convenant pour être injectés par voie parentérale, on a éprouvé de nombreuses difficultés. Les solutions des types esters dtaminoalcoyle tendent à perdre leur activité, lorsqu'elles sont rendues alcalines. Un préci- pité contenant l'anesthésique basique se sépare et la prépa-      ration résultante est exempte   d'activité     anesthétique .   Cet- te précipitation et cette perte d'activité varient selon la concentration de l'anesthésique.

   Ainsi : 
 EMI2.2 
 
<tb> pH <SEP> auquel <SEP> la <SEP> précipitation
<tb> 
<tb> se <SEP> produit
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Concentration <SEP> de <SEP> la <SEP> solution <SEP> 1 <SEP> :100
<tb> 
 
 EMI2.3 
 Améthocalne pH 6,1 pH 9,1 
 EMI2.4 
 
<tb> 1:1000Procaine' <SEP> 8,4
<tb> 
<tb> Nupercaine <SEP> 6,5
<tb> 
 
Si, d'un autre côté, les solutions parentérales d'anesthésiques constitués par des esters d'aminoalcoyle sont rendues légèrement acides, afin de les maintenir en solution,   ,   leur activité physiologique devient, par hydrolyse, plus faï-   @   

 <Desc/Clms Page number 3> 

 ble au repos, à tel point qu'en une période relativement courte l'activité anesthésique est perdue.

   Certains investi-   gateurs   cliniques, qui ont été incapables de produire une anesthésie intraspinale chez certains patients, ont noté que l'alcalinité du fluide   cérébrospinal   était très   élevéédans   ces cas. La perte du pouvoir anesthésique était vraisembla- blement due à la précipitation de l'anesthésique local dans un tel milieu alcalin. 



   La présente invention a pour objet particulier la production d'anesthésiques locaux agissant tant topiquement que subconjonctivement et solubles dans une large gamme de pH. 



  L'invention a encore pour objet la production d'anesthésiques locaux, qui ne perdent pas leur pouvoir anesthésique en mi- lieu alcalin ou en milieu acide L'invention a également pour objet la production d'anesthésiques locaux ayant la structure   2-(%-amino-   et 4-alcoylamino-phényl)-imidazolini- que ou   tétrahydropyrimidinique,   ainsi que d'hydrates et de sels d'addition avec des acides desdits anesthésiques. D'au- tres objets de l'invention ressortiront de la description suivante. 



   On a constaté, de manière inattendue, que les com- posés suivant la présente invention, tout en gardant un grou- pe para-amino avec un noyau benzénique,sont actifs comme a- nesthésiques locaux, dans une large gamme de pH, tant alca- lins qu'acides. Cette activité s'exerce tant topiquement que subconjonctivement et est surprenante en raison de l'inactivi- té des anesthésiques locaux que constituent les esters usu- els de l'acide para-aminobenzoïque, qui sont inactifs à un pH alcalin et à un pH acide. 



   Les composés suivant la présente invention peuvent être préparés aisément par la réaction   d'un   ester arylique 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 ou   alcoylique   inférieur d'un acide para-aminobenzoïque appro- prié avec de l'éthylène ou de la triméthylène diamine. Comme esters appropriés, on peut citer, par exemple, les para-ami- no benzoates de méthyle, éthyle, propyle, butyle, hexyle,,, pen- tyle, etc..., les para-aminobenzoates de phényle, tolyle, xylyle, crésyle, etc..., ainsi que les alcoyle (inférieur) - aminobenzoates, tels que les paraméthylamino-, paraéthylami- no-, parapropylamino-, parabutylamino-,   parapentylamino-,   parahexylamino-, etc... aminobenzoates, etc...

   Cette réaction est normalement exécutée en chauffant l'éthylène diamine sen- siblement jusqu'à sa température de reflux et en ajoutant l'ester en question au liquide bouillant, puis en chauffant le mélange au reflux pendant une durée appropriée. Il est évident que d'autres températures peuvent être utilisées, la durée de réaction étant accrue ou réduite selon la tempéra- ture particulière appliquée . Des quantités équimoléculaires de réactifs sont satisfaisantes, bien qu'il soit préférable d'utiliser un excès de la diamine. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel peut être refroidi et le composé aminé désiré est séparé d'une manière convention- nelle. 



   Un autre procédé préféré pour préparé les composés suivant la présente invention consiste à condenser du para- aminobenzonitrile ou ses analogues   alcoyl(inférieur)-aminés,   tels que les para méthylamino-, paraéthylamino-, parapro- pylamino-, parabutylamino-, para-pentylamino-, etc... , benzo- nitriles avec le mono-para-toluène sulfonate d'éthylènmediamine ou de   triméthylènediamine.   La condensation est exécutée ai- sément en chauffant un mélange des matières de départ à 175-   200 C   pendant une période appropriée, généralement d'environ 2 heures. Le rapport des réactifs employé de préférence est dE 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 2   moles   de diamine pour 1 mole de nitrile.

   Cependant, d'au- tres rapports donnent   oralement   De   résultats.   Après chauffa- ge et refroidissement du   mélange   réactionnel, l'amine résul- tante peut être séparée et purifiée de manière conventionnel- le. 



   Des sels d'addition avec des acides, tel que le   tartratc,   nitrate, sulfate, chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, acétate, phosphate, etc... peuvent être préparés en mettant une solution éthérée de la   matière   formant le sel désiré en contact avec une solution   àth61?6e de   l'aminé libre et en séparant le sel résultant. Jetant donné que certaines imidazolines suivant la présente invention s'hydratent aisé- ment, des conditions anhydres doivent être maintenues, si on désire obtenir la matière déshydratée. 



   Les exemples   suivants   illustrent le procédé de préparation des composés suivant la présente invention,mais ne doivent pas être considérés comme en limitant   le.   portée.      



  Préparation du 4-(n-butylamino)-benzonitrile.- 
Un mélange de   23,6   gr (0,2 mole) de 4-aminoben- zonitrile, 27,4 gr (0,2 mole) de bromure de n-butyle et 26,5gr   (0,25     mole)   de carbonate de sodium anhydre a été chauffé   progressivement   à 90-160 C pendant   4   1/2 heures sous reflux. Le   mélange   a été refroidi, dilué à l'eau et l'huile foncée insoluble a été extraite à   l'éther.   Les extraits éthé- rés ont été   combinés   et   sèches   sur du sulfate de magnésium anhydre. Le mélange a été distillé dans une colonne Vigreux de six pouces.

   On a ainsi obtenu 14,6 gr (42% du rendement théorique) de 4-(n-butylamino)-benzonitrile sous forme d'une huile jaune pâle, bouillant à 167-170 C sous une pression absolue de 2 mm de mercure et fondant à 48-49 C. 



   Par le mode   opératoire   décrit ci-avant, d'autres 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 alcoylarciino-benzonitriles peuvent être préparés en rempla- çant le bromure de n-butyle précité par l'halogénure d'alcoy- le approprié. Ainsi, on peut préparer, par exemple, du 4-mé- 
 EMI6.2 
 thylaniinoj4-éthy1atliino-, 4-propylamino-, 4-pentylamino-, 4-hexylamino-benzonitrile. 



  EXEMPLE   1. -   Para-toluène sulfonate de 2-(4-aminophényl)-imidazoline.- 
Un mélange de 17,7 gr   (0,05   mole) de para-amino- benzonitrile et 37,0 gr   (0,016   mole) de mono-para-toluène sul- 
 EMI6.3 
 fonate d 1 éthylènediamine a été chauffé à 200-210  C pendant envi- ron deux heures, jusqu'à fin de dégagement d''ammoniac. Le mélange de réaction liquide, qui a cristallisé par refroidis- sement, a été dissous dans 175 cc d'eau bouillante et décolo ré à l'aide du charbon de bois. La solution refroidie a dé- posé de grands cristaux incolores de para-toluène sulfonate dont la quantité 
 EMI6.4 
 de 2-(l-amino-phé:yl)imidazoline, après zso er.nent et sé-   chage,s'est     élévée   à 42 gr (83% du rendement théorique), P. F.

   (corrigé):   212-213 C.   
 EMI6.5 
 



  Analyse : Calculé pour C16H,QNI 03S : N = 12,60% 
Trouvé : N =   12,54%   EXEMPLE 2.- 
 EMI6.6 
 Konohydrate de 2-(4-aminophéllyl)imidazoline.- 
42 gr de para-toluène sulfonate de 2-(4-aminophé- nyl)-imidazol ont été dissous dans 75 cc d'eau bouillante, a- près quoi on a ajouté 10 cc d'une solution à 50%   d'hydroxy-   de de sodium. Il s'est séparé un solide cristallin (base li- bre) sous forme de monohydrate, qui après cristallisations répétées dans de l'eau a donné des' cristaux lamellaires ton clair, fondant à environ 94-96 C. 
 EMI6.7 
 



  Analyse : Calculé pour C,H1N3.H20 : N = 23,45% Trouvé : N = 23,71% 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 EXEMPLE   3, -   
 EMI7.1 
 2- (4-mninoph0Ilyl) inddasolinc. - La matiùro monohydrateo do l'exemple 2 a t(' :ou-.   mise   à une distillation à court trajet sous une pression abso- lue de 1-2 mm on   chauffant lE:   bain à   200-220 C.   Lo distillat 
 EMI7.2 
 ¯C 2-(l-aminophényl)3.rnicazolinstest solidifié sous forme d'une matière   hygroscopiquo,   fondant à 146-148 C et pouvant être aisément convertie on mono hydrate par recristallisation dans l'eau. 



    Analyse :   Calcul6 pour C9H11N3: N =   26,06%   
Trouvé : N = 25,887% EXEMPLE   4.-   
 EMI7.3 
 Chlorhydrate de 2-L-4-(n-butylamino)phénygimidazoline.- 
Un mélange de 5,2 gr (0,03 mole) de 4-(n-butyl)a- minobenzonitrile et de 7,0 gr (0,03 mole) de para-toluène sulfonate   d'éhhylènediamine   a été chauffé à   190-210'CI   pen- dant 2 heures. La masse de réaction refroidie a été dissoute dans de l'acide   chlorhydrique.   La solution a été traitée au charbon de bois et rendue alcaline au moyen d'hydroxyde de sodium.

   La matière solide molle, qui s'est séparée, a été isolée et recristallisée dans un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole, après quoi elle a été dissoute dans un excès de chlorure   d'hydrogène.éthanolique.   La solution a été diluée à l'aide d'éther et refroidie, en sorte qu'on a obte- nu 2,1 gr (28% du rendement théorique) d'aiguilles tan pâle 
 EMI7.4 
 de chlorhydrate de 2-C4- (n-butylami1o) -phényg' -imidazoline, fondant à 229-231 C. 



  Analyse : Calculé pour Gl2H20 GIN 3 : N = 16,56%É Trouvé : N =   16,32%   

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 Par le mode op"i?;ii,;>1.i< déccit :¯-:T,rvrt, tt'uui'u. 



  -- 4-alcoylaminimidazoliue,s 3GL.VElit 6ir<.; j>t>,Ji>arèz 0.1. 1'(;1:',- plaçant le butylaminobcnsouitrile par un autre alcoyl (in1',:- rieur) umitxo-betmsonü:.ti:l¯e. 



  L:.r'fl.tJ Pm'û-toluÙnL sulfonate de ?i- ± li- ( n-bui;. lamino ) i'>hGnyÇ-3 , @ , 5 , 6- i =5 t raliyd i o py.iii ,iid i ne . - Un mFlrm;;e de: ,7 gr (0,05 mole) de 4-(n-butylafni- no ) -1>. ii i; onï t i> 1 le , de 1;,G gr (ut03 mole) de bis-para-toluène sulfonate de   1,3-diaminopropane   et 2,2 gr (0,03 mole) de 1,3- 
 EMI8.2 
 diaminopropane set été! chauffé à 190-210 C pendant 2 heures. 



  Environ 300 cc d'acide chlorhydrique dilué ont été ajoutés au mélange de réaction refroidi et la matière insoluble a été séparée par filtration. Par alcalinisation à l'aide   d'hydroxy-   de de sodium, on a obtenu une huile, qui s'est solidifiée et a été recristallisée dans un mélange de 10 parties d'acétone et   d'une   partie de méthanol.

   On a ainsi obtenu 3 ,1 gr de para- 
 EMI8.3 
 toluène sulfonate de 2-L.?-t.-(n-butylamino)phëtzy-3,4,5,-tétr.- hydropyrimidine, fondant à 161-162 C (corrigé). 
 EMI8.4 
 Analyse : Calculé pour G H N0 S : N = 10,42% 
Trouvé : N = 10,38% EXEMPLE   6. -   
 EMI8.5 
 Dichlorhydrate de 2-l-(n-butylamino)plzény-3,.,5,b-tétra- lmdropyrimidine. - Une solution alcoolique de para-toluène sulfonate de w'-i.-(m-butylamino)phényl-3,.,5,b-tétrahydropyrimidine a été traitée avec un excès de chlorure d'hydrogène   éthanoli-   que et la solution résultante a été diluée avec de l'éther. 



  La mstière solide, constituée par du   dichlorhydrate   de 2-[4- 
 EMI8.6 
 (xx-b'.tyl:i.ao)haxyJ-3,t,5,ô-tétrahydropyrirtidine, qui s'est   séparée   fondait à   202-204 C   (corrigé) en se décomposant 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 Analyse : Calcule pour C 1. II 25 :1 2 Td 3 ; I = 13, L, 
Trouvé   : N     = 13,4%     EXEMPLE 7.-    
 EMI9.2 
 Bitartrate dillydraté de 2- ( bara-aru:ino hézz 1 ) imidazolixm. - 
Ce compose a été préparé en traitant   l'aminé   li- bre à l'aide d'une solution alcoolique d'acide tartrique. 



  Aprés recristallisation dans Lui méllnge   d'éthanol   et d'eau, ce composé se présentait sous forme   d'aiguilles   blanches, fondant à 207 C en se décomposant (point de fusion corrigé). 



  Il est soluble à raison de   2% dans   l'eau à 20 C. Sa solution aqueuse à 1% a un pH de 3,7. Le pH d'une solution à 2% peut être élevé jusqu'à 11 sans que la base précipite. 
 EMI9.3 
 



  Analyse : Calculé pour : C 13H 2N 0 N = 12,10% 
Trouvé   : N   =   12,04%   EXEMPLE 8.- 
 EMI9.4 
 Le phosphate de 2-(para-aminophényl)imidazoline, recristallisé dans l'eau, fqnd à 277-284 C (point de fusion corrigé): Analyse Calculé pour C9H14O4N3P N =   16,25%   
Trouvé : N= 16,02% 
De la manière décrite dans les exemples précé- dents, d'autres sels d'addition des amines libres suivant la présente invention peuvent être préparés, notamment les sulfate, nitrate, bromhydrate; iodhydrate, lactate, etc... 



   Diverses modifications peuvent être apportées aux détails donnés ci-dessus , sans s'écarter de l'esprit et de la portée de l'invention, tels qu'ils sont définis dans les revendications suivantes. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

REVENDICATIONS. - 1.- Procédé pour préparer un composé de formule : <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 dans laquelle n est un nombre égal à 2 ou 3 et R désigné de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, dans lequel pro- cédé on fait réagir un ester arylique ou alcoylique inférieur EMI10.2 d'un acide para-aminobenzoïque ou d'un para-maino-bcl1zoni- trile avec de l'éthylène diamine ou de la triméthylène dia- mine ou des sels de ces deux derniers composés, et on trans- forme, si on le désire, le produit on sels d'addition avec des acides ou en hydrates correspondants.

2.- Procédé suivant la revendication 1, dans lequel le sel de diamine est un mono-para-toluène sulfonate.

3. - Procédé suivant la revendication 1, dans le- quel on utilise un excès de la diamine ou de son sel.

4.- Procédés pour préparer des composés imidazo- liniques et pyrimidiniques, en substance, tels quel décrits dans les exemples. EMI10.3

5.- Composés üni(-T.'.F',.20.'Ll:2ïC,ileS et pyriisidiniques, lorsqu'ils sont préparés par les procédés décrits plus haut.

6. Composés de formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides et leurs hydrates. EMI10.4

7.- yiridaûOt.Z.7.te de formule l, dans laouelle R désigne un groupe alcoyle inférieur et n est égal à 2.

- - ( 3 , ', 5 , -t étr, ah.ydropyr:i.izidime ) de formule I, dans laquelle R désigne un groupe alcoyle inférieur et n est égal à 3. EMI10.5

9.- Para-toluène sulfonate de 2-(4-aminophényl)i- midazoline.

10.- 2-(4-aminophényl)imidazoline. <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1

11.- Chlorhydrate de 2-± 4-(n-butylaniino)phé- nyl] imidazoline. EMI11.2

12.- Para-toluène suif ouate de 2- 4-(n-butylami- no) pliény7.3,4,5,6-tétraliydropyrimidirie.

13.- Dichlorhydrate de 2-±4--(n-butylainiiio)phényl-/- 3 , ., 5 , -t étrahydropyritrtidine.

14.- Bitartrate de 2-(para-aminophényl)imidazo- line.

15.- Phosphate de 2-(para-aminophényl)imidazoli- ne.