BE539693A

BE539693A - Procédé d'obtention de methylpiperazines substutees

Info

Publication number: BE539693A
Application number: BE539693A
Authority: BE
Original assignee: P A J Janssen
Priority date: 1955-07-08
Filing date: 1955-07-08
Publication date: 1955-07-30

Description


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  Procédé de l'obtention de   méthylpipérazines   substituées La présente invention se rapporte à la préparation des N-méthyl- 
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 pipérazines substituées en position NI de la formule, suivante (i) 
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 dans laquelle R représente un groupe quelconque, non attaqué par l'hy- 
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 drure double de lithium et d' alum.i11i:tum (Li Al HA) dans les conditions expérimentales décrites. 



   D'une façon générale, pareils composés ont été préparés par l'action d'un composé halogénê sur la N-méthyl-pipérazine, ou par l'action 
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 de la xéthyl-di-2-chloraéthy.sa,mine sur une amine primaire (R -1m2)' Ces deux méthodes présentent dea i.natnvénirnta, La première implique la syn- thèse de la N-mét4yl-pip6razipee qui se prépare de préférence par hydro- lyse de la N-mthyl-N'carbéhoxy-pipérazine préparée elle-même par méthylation de la NTcarbéthoxy-pipérazinp une des rares pipérazines mono-N-subatituées accessibles en u e seule étape à partir de la pipéra- zine (Albro Ix.F, et ool1. J. ürg. Çhem., 14, ?71 (1949}} Ide W.S. et coll,i J.

   Amer. àhem. sac., ,, 3f 42 (t9'5-5)* , 
La seconde méthode implique la synthèse, souvent laborieuse, des amines primaires (R-NH2), Les rendements obtenus dans cette réaction sont satisfaisants pour les anilines ou autres amines primaires aroma- 
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 tiques, mais b>oeop faibles pour les amines p imaires aliphatiques.

   J'ai trouvé qu'on peut préparer les  L"thyl-pipéràzines substituées en position N' de la formule (I) par réduction des N-oarbéthoxy-pipérazines substituées en position N' de la,formule générale (II), 
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 et que l'hydrure double de lithium et d'aluminium (Li A1 H4) est un réducteur de choix dans cette réaction générale.-   @   
Les N-carbéthoxy-pipérazines substituées (il) sont préparés par l'ac- 
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 tion d'un composé halogéné (R - Hal) sur la N-carbéthoxy-pipérazine. ¯ ¯ 
Les différentes réactions de synthèse, mentionnées plus haut, sont - représentées dans le schéma suivant :

   
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   @   
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 ¯La nouvelle.méthode de préparation pour¯les-N-méthyl-pîpérazines substituées (I) qui fait l'objet de cette   découverte,'s'applique   à de nombreuses substances utilisables en thérapeutique, et plus spécialement 
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 aux N-méthyl-NI-benzhydry-pporazines substituées, qui sont des substan- ces antihistaminiqués,¯connues (p.éx. -la cyclizine et la chloroyolizine). 
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   'Un   chauffe à reflux pendant 24 heures une solution de 250 cm3 d'éther anhydre contenant 3,9 grs d'hydrure double de'lithium et d'aluminium (Li Al H4) (0.1 molécule-grammes) et 16.5 grs de   N-oarbéthoxy-N'-   
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 C-Para-chloro-benzhydryl)-pipérazine (0.5 Moles) (C20H26N221; point de fusion : 78  C.; poids moléculaire calculé: 358,9; déterminé par titration:

   360), cette dernière substance étant obtenue par l'action de la 

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 .N-carbéthoxypipérazine sur para-chloro-diphényl-chlorométhane (rendement 96 %). Après décomposition de l'excès de l'hydrure double de lithium et d'aluminium, filtration et évaporation de l'éther, on obtient, par dis- tillation sous pression réduite (160  0 à 0.5 mm Hg), la N-méthyl-N'- (p-chloro-benzhydryl)-pipérazine (rendement 96   %;   C18H21ClN2) qui est une huile incolore (n298= 1.578) et dont le monochlorhydrate (C18H21C1N2. 



  HCl) fond vers 225  C, le dichlorhydrate (C18H21C1N2.2HCl) à   214-216    C. 
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   A   partir de la N-carbéthoxy-N'-benzhydryl-pipérazine (1 Mole) et l'hydrure double de lithium et'd'aluminium, Li Al H4 (2 Moles) on obtient, en pro- cédent comme décrit dans le premier exemple, la N-méthyl-N'-benzhydryl-   pipérazine   (C18H22N2; point de fusion: 106-108  C) avec un rendement   de   95   %.   
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  De façon analogue on obtient la   N-méthyl-N'-benzyl-pipérazine   à partir de la N-carbéthoxy-N'-benzyl-pipérazine (rendement 98 %), 
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 4  exemple C - CH2 - CH2 - N 'N - C Ü . -C2H O C - 1 CH - OH2 - m CH De fagon analogae on obtient N-méthyl-N'-µ,µÎhény1-propyl)-pipéra- zine à partir de la N-cabëthoxy-N'-[3,3-diphényl-propyl]-pipérazine avec un rendement de 92 %.

Claims

Résumé - Revendications Procédé de préparation des N-méthyl-pipérazines substituées en posi- tion N', caractérisé en ce que l'onfait réagir un agent réducteur, de préférence l'hydrure double de lithium et d'aluminium (Li Al H4) sur une N-méthyl-pipérazine, substituée en .position N' par un groupe qui n'est pas attaqué-par la substance réductrice dans les conditions expérimenta-- les décrites.

--Ce procédé de.préparation présente des avantages d'ordre économique et de simplicité sur les procédéà de synthèse connus-, et en particulier sur les procédés d'obtention des N-méthyl-N'-benzhydryl-pipérazines sub- stituées du type Cyclizine ou Chlorocyclizien, qui sont des antihistamini- ques de synthèse, utilisés en thérapeutique. @ Le procédé décrit est d'application générale et ne se limite pas à la synthèse des substances citées dans le& exemples.