<Desc/Clms Page number 1>
"Procédé perfectionné de production de la tyrosine".
La présente invention concerne un procédé de production de la tyrosine. Elle se rapporte plus spécialement à un procédé de production d'un type perfectionné de tyrosine cristallisée de pureté élevée.
La présente invention concerne un procédé de production d'une forme perfectionnée de tyrosine cristallisée , qui consiste: à mélanger avec une solution aqueuse contenant de la tyrosine, une quantité suffisante d'acide minéral non oxydant pour régler le pH de cette solution à un niveau compris entre 1,3. et 2,2. ;
<Desc/Clms Page number 2>
à chauffer la solution résultante à une température comprise entre 50 et 100 C., jusqufà ce que sensiblement la totalité de chaude la tyrosine y soit dissoute;.à laisser refroidir la solution/à une allure moyenne de moins d'environ 0,25 par minute, jusqu'à une température comprise entre la température atmosphérique en- viron et 60 C environ ; enfin, à séparer les cristaux de tyrosi. ne de la solution refroidie après cristallisation.
On a utilisé récemment la tyrosine dans des applica- tions nouvelles et il est par conséquent désirable de pouvoir obtenir, en quantité industrielle, de la tyrosine de pureté éle- véaà partir de matières premières qui en contiennent. Il existe déjà plusieurs procédés bien connus de préparation de la tyrosine.
L'une des sources de tyrosine est le mélange de tyrosine et de leucine que l'on sépare des hydrolysatesprotéinés au cours du traitement des hydrolysats ayant pout but la récupération de l'acide glutamique. Par exemple, on extrait la tyrosine du mélan- ge tyrosine-leucine, puis on la fait cristalliser et on la sépare de la liqueur. A ce moment, on a rencontré des difficultés parce .que la tyrosine cristallisée forme, après filtration ou centri- fugation, une couche mince impénétrable dans les filtres-presses et dans les paniers des centrifugeuses. En outre, le gâteau n'est pas d'un blanc éclatant, mais il a une couleur gris terne et, pour cette raison, la tyrosine ne donne pas satisfaction dans certaines utilisations..
On a trouvé que la cause des difficultés précitées réside principalement dans la forme particulière des cristaux qui se forment au cours des procédés de cristallisation déjà connus de la tyrosine. Les cristaux sont formés par des agglomé- rations typiques de tous petits cristaux courts et prismatiques.
Ces cristaux habituels de tyrosine sont normalement produits quand le pH d'une solution contenant de la tyrosine est réglé au voisinage du point isoélectrique de la tyrosine, par exemple
<Desc/Clms Page number 3>
à un pH compris entre environ 4 et environ 6,5, point auquel la tyrosine cristallise et se sépare de la solution. Ce procédé fournit un produit constitué essentiellement par le type précité de cristal primatique.
La présente invention a pour objet : - un procédé de production de cristaux de tyrosine ayant des propriétés physiques perfectionnées; - la production d'une forme cristallisée de tyrosine de caractère granulaire et s'écoulant librement; - un procédé pour obtenir un type nouveau de tyrosine cristallisée pouvant.servir dans certaines préparations chimi- ques.
D'autres objets de l'invention apparaîtront plus clai- rement au cours de la description qui va suivre.
On a trouvé que l'on obtenait une tyrosine à l'état granulaire et sécoulant librement, que l'on pouvait aisément filtrer ou centrifuger, en faisant cristalliser des cristaux de tyrosine à partir d'une solution ayant un pH compris entre environ 1,3 et environ 2,2, dans certaines conditions. On obtient plus spécialement les cristaux désirables précités si une solu- aqueuse chaude contenant d'environ 5 à environ 15 gr par litre de tyrosine et ayant un pH compris entre environ 1,3 et environ 2,2 est refroidie lentement pour faire cristalliser la tyrosine.
Bien que l'on préfère utiliser de l'acide chlorhydrique concen- tré, on peut aussi se servir de n'importe quel acide minéral non oxydant dans les conditions existantes. L'expression "acide miné- ral non oxydant" utilisée au cours de la présente description se rapporte à un acide minéral non oxydant dans les conditions existantes ; la désignation "tyrosine", utilisée au cours de la présente description,se rapporte à la L-tyrosine, c'est-à-dire la tyrosine possédant le pouvoir rotatoire optique naturel.
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
On obt.ie=1t; conformém.ent au proe d cie . t lr?zTE'.Tltlt)T7.. C .S nouveau cristaux de tyrosine d'un type/en mélangeant d'environ 5 à envi- ron 15 gr de tyrosine ordinaire avec environ un litre d'eau et en réglant le pH de cette solution contenant de la tyrosine à un niveau compris entre environ 1,3 et environ 2,2 , de préf- rence entre environ 1,5 et environ 2. On chauffe la solution ain- si réglée de manière à dissoudre toute la tyrosine et on filtre la solution chaude. On laisse refroidir la solution résultante à une allure moyenne de moins d'environ 0,25 par minute et la tyrosine de type nouveau cristallise dans cette solution refroi- die.
Les cristaux de tyrosine du type perfectionné obtenus conformément au procédé de l'invention forment des aiguilles fines, d'un blanc brillant, qui ont tendance à former des agglo- mérats ou des rosaces. Ces cristaux ont une dimension atteignant x environ 2,5 mm/environ 0,015 mm, leur dimension moyenne étant d'environ 0,2 mm x 0,015 mm. Le.rapport entre la longueur et la largeur varie entre environ 20 :1 environ 5:1. Ces cristaux de tyrosine sont anhydres et s'écoulent librement.
Les cristaux de tyrosine que l'on obtient habituellement constituent des agglomérats d'un gris blanc, semi-amorphes.
La dimension moyenne des cristaux est d'environ 7,5 microns x environ 2 microns. Le rapport entre la longueur et la largeur est compris entre environ 6 :1 environ 1:1. Bien que les cristaux du type nouveau et perfectionné puissent appartenir au même système de cristallisation que la tyrosine obtenue de façon habituelle, ils ne possèdent pas la même forme cristalline.
Come on l'a déjà indiqué, on utilise, pour la produc- tion des cristaux obtenus conformément au procédé de l'invention, une solution contenant de la tyrosine, à raison d'environ 5 gr par litre 2, environ 15 gr par litre de tyrosine, mais, de prefé- rence, on utilise entre environ 8 gr et environ 15 gr par litre
EMI4.2
de: tyrnsiné. On chauffe la solution contenant le tyrosine 0.3 manière à zi... uur sensiblement toute cette tyrosi:1'?
<Desc/Clms Page number 5>
Généralement, il est nécessaire, suivant la concentration du la solution en tyrosine, de chauffer la solution au-dessus d'envi- ron 50 C afin ae dissoudre toute la tyrosine.
On chauffe de préférence la solution à une température comprise entre environ 70 C et environ 90 C On filtre la solution chaude ou on la cen- trifuge pour séparer tout produit solide. On laisse refroidir lentement le filtrat jusqu'à la température atmosphérique environ ou bien on le laisse refroidir à une température inférieure d'en- viron 25 C ou plus, à la température qu'elle a. Par exemple, quand on filtre la solution à environ 75 C on laisse refroidir la solution résultante. à une température comprise entre la tempé- rature atmosphérique environ et 50 C environ.
Dans un procédé discontinu de production de ces cristaux de tyrosine d'un type perfectionné, on préfère régler la solu- tion aqueuse contenant environ 8 gr par litre et environ 15 gr par litre de tyrosine à un pH compris entre environ 1,5 et envi- ron 2. On ajoute à cette solution du charbon décolorant, si on le désire, et on chauffe la solution résultante à une température comprise entre environ 70 C et environ 90 C Si l'on a ajouté du charbon décolorant à la solution, on maintient celle-ci à la tem- pérature élevée pendant un laps de temps compris entre environ dix et environ vingt minutes, tout en agitant, et on filtre la solution résultante pendant qu'elle est encore chaude.
On laisse refroidir lentement le filtrat et on sépare les cristaux de tyro- , sine à l'aide de n'importe quel procédé approprié, par exemple par filtration ou par centrifugation. Le filtrat résultant présen- te un pH d'environ 2 et on peut le "recycler" pour le faire ser- vir de solvant pour la charge suivante de tyrosine ou bien le "recycler" quand il s'agit d'un procédé continu. La tyrosine que l'on obtient présente une pureté de sensiblement 100%.
L'économie générale de la présente invention sera mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs donnés ci-après
<Desc/Clms Page number 6>
concernant la mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention.
EXEMPLE I.
On mélange environ 250 gr de tyrosine avec environ 32 litres d'eau et environ 120 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux à 37% La solution résultante présente un pH d'environ 1,8. On ajoute environ 12,5 gr de charbon décolorant à la solution, qu'on chauffe ensuite à une tempérautre comprise entre environ 80 C et environ 85 C On agite la solution chaude résultante et on la maintient à la température précitée pendant environ dix minutes, puis on la filtre tandis qu'elle est encore chaude.
On laisse refroidir le filtrat résultant à une allure moyenne d'environ 0,2 par minute, en le laissant reposer, sans l'agiter.
On sépare par filtration les cristaux de tyrosine qui se sont formés, on les lave avec environ 500 cm3 d'eau et on les sèche à environ 105 C. Le rendement en tyrosine est d'environ 60% et cette tyrosine présente une pureté comprise entre environ 99% et environ 100%
EXEMPLE II
On dissout environ 115 gr de tyrosine dans environ 32 litres de filtrat de tyrosine provenant d'une cristallisation précédente. On ajoute de l'acide chlorhydrique aqueux concentré ! la solution, en quantité suffisante pour obtenir un pH d'envi- ron 1,8. On chauffe la solution résultante à une température com- prise entre environ 80 c et environ 85 C. et on ajoute environ 5 gr de charbon décolorant.
On agite la solution chaude à la tem- pérature précitée pendant environ dix minutes et on la filtre penaant qu'elle est encore chaude. On laisse refroidir le filtrat résultant à une allure moyenne d'environ 0,25 par minute, sans agiter. On sépare les aiguilles de tyrosine à l'aide d'une filtra- tien, on les lave avec de l'eau et on les sèche à 150 C. Le ren- dement en tyrosine atteint environ 98% et la tyrosine obtenue présenta une pureté de sensiblement 100%
<Desc/Clms Page number 7>
Il est bien entendu que la présente invention ne con- cerne qu'un procédé de préparation d'un type nouveau de cristaux de tyrosine, les/applications pharmaceutiques éventuellement pos- sibles du produit ainsi obtenu n'entrant aucunement dans le cadre de l'invention.
REVENDICATIONS perfectionnée
1. Procédé de production d'une forme/de tyrosine cris- tallisée, caractérisé, par le fait qu'on mélange avec une solu- tion aqueuse contenant de la tyrosine suffisamment d'acide miné- ral non oxydant pour régler le pH de cette solution à un niveau compris entre environ 1,3 et 2,2;
qu'on chauffe la solution résu.. tante à une température comprise .entre 50 C et 100 C jusqu'à ce que'sensiblement la totalité de la tyrosine soit disàoute; qu'on laisse refroidir la solution chaude à,une allure moyenne de moins d'environ 0,25 par minute, jusqu'à une température comprise en- tre la température atmosphérique environ et 60 C environ, et qu'or sépare les cristaux de tyrosine de la solution)refroidie, après cristallisation.
<Desc / Clms Page number 1>
"Improved Process for Producing Tyrosine".
The present invention relates to a process for producing tyrosine. More specifically, it relates to a process for producing an improved type of crystalline tyrosine of high purity.
The present invention relates to a process for producing an improved form of crystallized tyrosine, which comprises: mixing with an aqueous solution containing tyrosine a sufficient amount of non-oxidizing mineral acid to adjust the pH of that solution to a level between 1.3. and 2.2. ;
<Desc / Clms Page number 2>
heating the resulting solution to a temperature between 50 and 100 ° C., until substantially all of the hot tyrosine is dissolved therein;. cooling the solution / at an average rate of less than about 0.25 per minute, up to a temperature between approximately atmospheric temperature and approximately 60 C; finally, to separate the tyrosi crystals. ne of the cooled solution after crystallization.
Tyrosine has recently been used in new applications and it is therefore desirable to be able to obtain high purity tyrosine in industrial quantities from raw materials which contain it. There are already several well-known methods of preparing tyrosine.
One of the sources of tyrosine is the mixture of tyrosine and leucine which is separated from the protein hydrolysates during the treatment of the hydrolysates for the purpose of recovering glutamic acid. For example, tyrosine is extracted from the tyrosine-leucine mixture, then crystallized and separated from the liquor. Difficulties were encountered at this time because the crystallized tyrosine forms, after filtration or centrifugation, a thin impenetrable layer in filter presses and in the baskets of centrifuges. Also, the cake is not bright white, but it has a dull gray color, and for this reason tyrosine is unsatisfactory in some uses.
It has been found that the cause of the above difficulties lies mainly in the particular shape of the crystals which form during the already known crystallization processes of tyrosine. Crystals are formed by agglomerations typical of very small, short, prismatic crystals.
These usual tyrosine crystals are normally produced when the pH of a solution containing tyrosine is adjusted near the isoelectric point of tyrosine, for example.
<Desc / Clms Page number 3>
at a pH of between about 4 and about 6.5, at which point the tyrosine crystallizes and separates from solution. This process provides a product consisting essentially of the above type of primatic crystal.
The present invention relates to: - a process for producing tyrosine crystals having improved physical properties; - production of a crystallized form of tyrosine of granular character and free flowing; - a process for obtaining a new type of crystalline tyrosine which can be used in certain chemical preparations.
Other subjects of the invention will emerge more clearly during the description which follows.
It has been found that a free-flowing, granular tyrosine is obtained which can easily be filtered or centrifuged by crystallizing tyrosine crystals from a solution having a pH of between about 1. 3 and about 2.2, under certain conditions. The above desirable crystals are more especially obtained if a hot aqueous solution containing from about 5 to about 15 grams per liter of tyrosine and having a pH of between about 1.3 and about 2.2 is slowly cooled to crystallize the tyrosine. .
Although it is preferred to use concentrated hydrochloric acid, any non-oxidizing mineral acid can also be used under existing conditions. The expression "non-oxidizing mineral acid" used in the present description refers to a non-oxidizing mineral acid under existing conditions; the designation “tyrosine”, used during the present description, relates to L-tyrosine, that is to say the tyrosine having the natural optical optical rotation.
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
We obtain = 1t; in accordance with the procedure. t lr? zTE'.Tltlt) T7 .. C .S new crystals of tyrosine of one type / by mixing from about 5 to about 15 g of ordinary tyrosine with about one liter of water and adjusting the pH of this solution containing tyrosine at a level of between about 1.3 and about 2.2, preferably between about 1.5 and about 2. The solution thus adjusted is heated to dissolve all the tyrosine. and filtering the hot solution. The resulting solution is allowed to cool at an average rate of less than about 0.25 per minute and the new type tyrosine crystallizes from this cooled solution.
The improved type tyrosine crystals obtained in accordance with the process of the invention form fine, bright white needles which tend to form clumps or rosettes. These crystals have a size of up to x about 2.5 mm / about 0.015 mm, their average size being about 0.2 mm x 0.015 mm. The ratio of length to width varies from about 20: 1 to about 5: 1. These tyrosine crystals are anhydrous and flow freely.
The tyrosine crystals that are usually obtained are white gray, semi-amorphous agglomerates.
The average crystal size is about 7.5 microns x about 2 microns. The ratio of the length to the width is from about 6: 1 to about 1: 1. Although the crystals of the new and improved type may belong to the same crystallization system as the tyrosine usually obtained, they do not have the same crystalline form.
As already indicated, for the production of the crystals obtained according to the process of the invention, a solution containing tyrosine is used in an amount of about 5 g per liter 2, about 15 g per liter. of tyrosine, but preferably between about 8 g and about 15 g per liter
EMI4.2
from: tyrnsiné. The solution containing the tyrosine 0.3 is heated so as to zi ... uur substantially all of this tyrosi: 1 '?
<Desc / Clms Page number 5>
Generally, it is necessary, depending on the concentration of the tyrosine solution, to heat the solution above about 50 ° C in order to dissolve all of the tyrosine.
The solution is preferably heated to a temperature of between about 70 ° C and about 90 ° C. The hot solution is filtered or centrifuged to separate any solid product. The filtrate is allowed to cool slowly to about atmospheric temperature, or it is allowed to cool to a temperature of about 25 ° C or more lower than it is. For example, when the solution is filtered to about 75 ° C. the resulting solution is allowed to cool. at a temperature between approximately atmospheric temperature and approximately 50 C.
In a batch process for the production of such improved type tyrosine crystals, it is preferred to control the aqueous solution containing about 8 grams per liter and about 15 grams per liter of tyrosine to a pH of between about 1.5 and approx. - ron 2. Decolorizing charcoal is added to this solution, if desired, and the resulting solution is heated to a temperature of between about 70 C and about 90 C. If decolorizing charcoal has been added to the solution, the resulting solution is heated. keep this at the elevated temperature for a period of between about ten and about twenty minutes while stirring, and the resulting solution is filtered while still hot.
The filtrate is allowed to cool slowly and the tyrosine crystals are separated using any suitable method, for example by filtration or by centrifugation. The resulting filtrate has a pH of about 2 and can be "recycled" as a solvent for the next charge of tyrosine or "recycled" when it is a continuous process. The tyrosine which is obtained has a purity of substantially 100%.
The general economy of the present invention will be better understood with the aid of the non-limiting examples given below.
<Desc / Clms Page number 6>
concerning the implementation of the method according to the invention.
EXAMPLE I.
About 250 grams of tyrosine are mixed with about 32 liters of water and about 120 cm3 of 37% aqueous hydrochloric acid. The resulting solution has a pH of about 1.8. About 12.5 g of decolorizing charcoal are added to the solution, which is then heated to a temperature between about 80 C and about 85 C. The resulting hot solution is stirred and kept at the above temperature for about ten minutes, then it is filtered while it is still hot.
The resulting filtrate is allowed to cool at an average rate of about 0.2 per minute, allowing it to stand, without stirring.
The tyrosine crystals which have formed are separated by filtration, washed with about 500 cm3 of water and dried at about 105 ° C. The yield of tyrosine is about 60% and this tyrosine has a purity of between about 99% and about 100%
EXAMPLE II
About 115 g of tyrosine are dissolved in about 32 liters of tyrosine filtrate from a previous crystallization. Concentrated aqueous hydrochloric acid is added! the solution, in an amount sufficient to obtain a pH of about 1.8. The resulting solution is heated to a temperature between about 80 ° C and about 85 ° C. and about 5 grams of decolorizing charcoal is added.
The hot solution is stirred at the above temperature for about ten minutes and filtered so that it is still hot. The resulting filtrate is allowed to cool at an average rate of about 0.25 per minute without stirring. The tyrosine needles were separated with a filter, washed with water and dried at 150 ° C. The tyrosine yield reached about 98% and the tyrosine obtained had a purity. by substantially 100%
<Desc / Clms Page number 7>
It is understood that the present invention relates only to a process for the preparation of a new type of tyrosine crystals, the possibly possible pharmaceutical applications of the product thus obtained not falling in any way within the scope of the invention. invention.
ADVANCED CLAIMS
1. A process for the production of a crystallized form of tyrosine, characterized by mixing with an aqueous solution containing tyrosine sufficient non-oxidizing mineral acid to adjust the pH of this. solution to a level between about 1.3 and 2.2;
heating the resulting solution to a temperature of between 50 ° C. and 100 ° C. until substantially all of the tyrosine is dissolved; the hot solution is allowed to cool at, an average rate of less than about 0.25 per minute, to a temperature between about atmospheric temperature and about 60 ° C., and gold separates the crystals of tyrosine from the cooled solution, after crystallization.