BE542038A - - Google Patents

Description

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   La présente invention se rapporte à   Se?   tempesitions   anti-   biotiques et plus particulièrement à des compositions contenant les antibiotiques tétracycline et néomycine comme principaux   ingré-   dients actifs. 



   La tétracycline est un antibiotique très actif, efficace contre divers migroorganismes à gram-positif et à gram-négatif. 



  La néomycine a un spectre plus limité, mais est également active contre un nombre considérable de microorganismes pathogènes. 



  On a montré qu'elle était active contre certains microorganismes qui vivent dans le tractus intestinal. Dans certaines conditions, il est extrêmement désirable d'éliminer tous ou pratiquement tous les microorganismes du tractus intestinal. C'est particulièrement 

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 le cas lorsqu'on envisage une intervention chirurgicale d'une partie quelconque de ce tractus. Divers antibiotiques et combi- naisons antibiotiques ont été'proposés à cette fin. Ils ont rencontré un succès plus ou moins grand, mais en général ont comporté un ou plusieurs défauts, par exemple la nécessité de doses importantes, une action lente,   une   action incomplète, et des effets secondaires indésirables. 



   On a trouvé à présent que des compositions de tétracycline et de néomycine sont très efficaces contre une grande variété de microorganismes et particulièrement de microorganismes qui se rencontrent couramment dans le tractus intestinal. Cette activité n'est pas   seulement.additive   ou complémentaire, mais les deux anti- biotiques en combinaison   exercent   une véritable co-action ou synergisme,   c'ést-à-dire   que la combinaison des agents thérapeuti- ques est plus efficace contre les microorganismes qu'on ne pourrait ,s'y attendre d'après l'activité individuelle des produits isolés. 



   -En outre, la combinaison d'antibiotiques entraîne beaucoup moins de dérangements intestinaux'ou d'autres effets secondaires que les autres antibiotiques employés jusqu'à présent dans des applica- tions semblables. 



   Par tétracycline, on entend ici non seulement l'antibio- tique amphotère, mais également son chlorhydrate, son sulfate ou son sel de sodium, et des formes à activité microbiologique du composé, notamment des compositions avec des sels métalliques et .des dérivés comme des esters. Par néomycine, on entend ici non seulement le composé de base, mais également les sels plus facilement utilisables comme le' sulfate ou le chlorhydrate ou en fait n'importe quel sel avec un acide qui ne soit pas appréciable- ment toxique par lui-même. 



   Les compositions de la présente invention peuvent être préparées.sous diverses formes. Par exemple, on peut les placer dans des capsules de gélatine ou les transformer en comprimés, solution, ou suspensions avec divers parfuma La capsule ou le 

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   comp@@é   peu' être dragéifié de façon à ne se dissoudre que dans 
Intestin. En général, il est préférable de conserver ces compo-   sitions   à l'état sec. Divers diluants et charges inertes peuvent être utilisés et notamment des amidons, des silicates., etc.. 



   Lorsque les compositions doivent servir à l'inhibition des micro- organismes dans le tractus intestinal, on peut les administrer par voie buccale. 



   Différentes proportions de néomycine et de té tracycline peuvent être utilisées pour préparer les compositions de l'invention 
En général, elles   varient   de 10% de néomycine environ avec 90% de 'tétracycline à environ 90% de néomycine avec 10% de tétracycline comme ingrédients actifs. Divers organismes sont plus efficacement inhibés par des compositions Contenant des rapports variables des deux, matières actives. D'une manière générale, une composition con- tenant approximativement des proportions égales en poids des deux antibiotiques est très efficace, mais une proportion plus élevée 'de néomycine, c'est-à-dire une proportion d'environ 5 parties en poids pour 1 partie en poids de tétracycline, présente certains avantages dans la préparation des patients pour la chirurgie in- testinale.

   Cette dernière combinaison a été utilisée très efficace- ment à cette fin. En général, un traitement de un à quelques jours, - est très efficace pour inhiber le développement des microorganismes intestinaux. Chez l'adulte, la dose quotidienne totale de la composition peut varier entre 0,5 et 3,0 g environ. Ces doses peu- vent être appréciablement modifiées suivant le cas individuel et 
1'affection à traiter. 



   Les exemples qui suivent ne sont donnés qu'à titre   illus-   tratif et ne limitent pas l'invention. En fait, comme diverses formes d'exécution très différentes sont concevables sans sortir de l'esprit de la présente invention, celle-ci n'est nullement limitée à la description de quelques cas particuliers. 



  EXEMPLE I. - 
On utilise une souche standard du microorganisme   roteu   

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 vulgaris qui se développe   couramment   dans le tractus intestinal pour déterminer la concentration inhibitrice minimum de la néomycine sous la forme de son sulfate et de la tétracycline sous la forme de son chlorhydrate contre.ce microorganisme particulier.

   L'essai est effectué par un   procédé   bactériologique standard dans lequel les "antibiotiques à   différentes concentrations   standard sont mélangés à un milieu nutritif à base d'agar, après quoi le mélange stérile est exposé à l'action du microorganisme Proteus vulgarise On constate que des concentrations de 32,8   mcg/cm3   de néomycine sous la forme de son sulfate et de 100 mcg/cm3 de   tétracyciine   sous la forme de son chlorhydrate, sont. individuellement nécessaires pour inhiber le développement du microorganisme. Le tableau ci-dessous indique   es   concentrations inhibitrices minimum de différentes 'compositions de sulfate de néomycine et de chlorhydrate de tétra- cycline contre le même organisme. 
 EMI4.1 
 
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  . <SEP> Composition <SEP> Concentration <SEP> inhibitrice <SEP> minimum
<tb> 
 
 EMI4.2 
 .Néomycïn Tétraçycli de la composition 
 EMI4.3 
 
<tb> 25% <SEP> 75% <SEP> 16 <SEP> mcg/cm3
<tb> 
<tb> 50% <SEP> 50% <SEP> 25 <SEP> meg/cm3
<tb> 90% <SEP> 10% <SEP> 12 <SEP> mcg/cm3
<tb> 
 
On. voit que les compositions de néomycine et de tétra- cycline.sont beaucoup plus efficaces qu'on ne pourrait s'y attendre d'après l'activité des antibiotiques iridividuels sur les   microorgà-     nismes.   
 EMI4.4 
 



  EXEIP¯LE I I , - 
Exactement de la même manière que dans l'exemple I, on met à l'épreuve l'activité des antibiotiques néomycine et tétra- cycline contre Micrococcus pyogenes var, aureus. On constate qu'une concentration de 1,8 mcg de néomycine est nécessaire par cm3 de milieu nutritif pour inhiber le microorganisme et que la tétracy- cline est efficace à une concentration de 0,3 mcg par em3. Le tableau suivant.reprend les résultats obtenus avec certaines compo-   @@tions   des deux antibiotiques. 

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 EMI5.1 
 
<tb> 



  Composition <SEP> Concentration <SEP> inhibitrice <SEP> minimum
<tb> 
 
 EMI5.2 
 Néoriiycin trac 1-1 i-nA ¯¯¯¯¯¯dejosiioa##### 
 EMI5.3 
 
<tb> 50% <SEP> 50% <SEP> ' <SEP> 0,2 <SEP> mcg/cm3
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 10% <SEP> 90% <SEP> 0,2 <SEP> mcg/cm3
<tb> 
 
Ces compositions de néomycine et de tétracycline sont donc beaucoup plus efficaces contre cet organisme que   l'un ou   l'autre des antibiotiques individuels. 



  EXEMPLE III.- 
On reprend à nouveau le procédé de l'exemple 1 pour déterminer l'activité 'des antibiotiques néomycine et tétracycline, séparément ou en combinaison, contre E. coli. On constate qu'une   - concentration   de 10,2 mcg de néomycine est nécessaire par   cm3   de milieu nutritif pour inhiber ce microorganisme et qu'une   concent@   tion   de 1,16   mcg de tétracycline par cm3 est efficace. Toutefois,      lorsqu'on utilise un mélange par parties égales de néomycine et de tétracycline, la concentration inhibitrice minimum de la compo- sition n'est que   0,8     mcg/cm3.   Ceci montre à nouveau que la combinai- son est sensiblement plus efficace que l'un ou l'autre des anti- biotiques individuels. 



  EXEMPLE IV.- 
On prépare des comprimés contenant une composition de la présente, invention par le procédé suivant. On dissout 35 mg de colorant jaune n  5 de la liste des Foods, Drugs and Cosmetics dans la quantité   min@mum   d'eau. Cette matière est ajoutée à 65 g de trisilicate de magnésium. Le mélange est agité pour disperser grossièrement le colorant dans la masse de silicate. Il est ensuite étalé sur des plateaux en acier inoxydable et séché à   105 C   jusqu'au lendemain. La matière granulée séchée est mélangée   à.   



   50 g de tétracycline sous la forme   de,son   chlorhydrate et 250 g de néomycine sous la forme de son sulfate. Le mélange sec est soigneu- sement mélangé jusqu'à ce qu'il soit parfaitement uniforme. On ajoute ensuite 10 g de stéarate de magnésium et on mélange pendant un temps assez court. Le stéarate de magnésium sert de lubrifiant pour préparer les comprimés, mais/n'est pas agité avec les autres 

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 matières pendant une longue durée pour éviter de   recouv@@r les   particules d'antibiotiques de cette matière.

   Le mélange séché et homogène est ensuite comprimé en carottes- Ces carottes sont broyées en granules et les granules sont introduites dans une machine à granuler pour obtenir 1000 comprimés contenant chacun 50 mg de tétracycline sous ia forme du chlorhydrate et 250 mg de néomycine sous la forme du sulfate. Ces comprimés sont très efficace dans le traitement des affections intestinales et pour la préparation des patients avant une intervention chirurgicale à l'intestin. Plusieurs comprimés sont administrés par heure ou à intervalles de plusieurs heures pendant 2 jours pour obtenir les résultats' désirés. 



   REVENDICATIONS 
 EMI6.1 
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1.- Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle   contient   comme principaux ingrédients actifs de la tétracycline et de la néomycine.

Claims (1)

1. 2. - Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la néomycine est présente à raison de 10 à 90% en poids de la matière active et la tétracycline à raison de 90 à 10% en poids de la matière active.

   3.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la néomycine et la tétracycline sont présentes à raison d'environ 5 parties en poids pour 1 partie en poids respectivement.

   , 4.- Composition suivant les revendications 1, 2 ou 3, caractérisée en ce que les ingrédients actifs sont constitués par du sulfate de néomycine et du chlorhydrate de tétracycline.

   5. - Procédé de préparation d'une nouvelle composition thérapeutique caractérisé en ce qu'on mélange la tétracycline à de la néomycine.

   6.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que la néomycine est mélangée i une concentration d'environ 10 à 90%-de la matière active avec de la tétracycline présente à <Desc/Clms Page number 7> raison d'@nviron 90 à environ 10% de la matière active.

   7. - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on mélange 5 parties en poids de néomy@ine à 1 partie en poids de tétracycline.

   8.- Procédé suivant les revendications 6 ou 7, caracté- risé en ce que les ingrédients actifs sont le sulfate de néomycine et le chlorhydrate de tétracycline.

   9.- Composition thérapeutique en substance comme décrit ci-dessus.

   10.- Procédé de préparation d'une nouvelle composition thérapeutique en substance comme décrit ci-dessus.